|
| ||||||
|
Genetic Center |
версия для печати "Детская хирургия", 1998, № 4, с.4-9 В. Г. Солониченко, Т. В. Красовская КЛИНИЧЕСКАЯ ДИСМОРФОЛОГИЯ ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ У ДЕТЕЙ Кафедра детской хирургии и ортопедии РГМУ, Москва (зав. — акад. РАМН Ю. Ф. Исаков) На основе современных представлений об этиологии и патогенезе врожденных дефектов развития показаны возможности дисморфологии в клинике детской хирургии. Особое внимание уделено множественным врожденным порокам развития и той части медицины, которая получила название синдромологии. Детально рассмотрены особенности диагностики и частоты встречаемости различных синдромальных форм хирургических заболеваний с использованием современной литературы и собственного материала последних 3 лет работы в клинике. Показано и проиллюстрировано клиническими наблюдениями практическое значение синдромального подхода в работе детского хирурга. Он дает возможность точно диагностировать сопутствующие заболевания у ребенка с множественными врожденными дефектами, позволяет прогнозировать характерные для каждого синдрома осложнения при проведении оперативных вмешательств, более точно оценить возможности хирургического или консервативного лечения (сроки и объем хирургического вмешательства, отдаленные результаты лечения), дать точный медико генетический прогноз в семье. Высказано предположение о возможности применения синдромального подхода и у больных с изолированными врожденными заболеваниями. Ключевые слова: врожденные дефекты, синдромология, хирургические болезни, детская хирургия, генетика. Based on the present day views of the etiology and pathogenesis of congenital developmental malformations, the paper shows the potentialities of dysmorphology in pediatric surgical care. Great emphasis is placed on multiple congenital developmental defects and the part of medicine named syndromology. The specific features of diagnosis and the incidence of various syndromic forms of surgical diseases are fully considered by using the data available in the literature of today and the authors' own data obtained during their work in the clinic in the past 3 years. Clinical cases show and illustrate the practical value of a syndromic approach applied in a pediatric surgeon's work. The approach allows one to make an accurate and precise diagnosis of contaminant diseases in a child having multiple congenital malformations, to predict each syndrome related complications that might occur at surgery, to provide a more accurate evaluation of the potentialities of surgical or medical treatment (the time and scope of a surgical intervention, late outcomes of treatment), and to give an accurate medicogenetical prognosis in the family. It is suggested that the syndromic approach may be also applied in patients with isolated congenital diseases. Key words: congenital defects, syndromology, surgical diseases, pediatric surgery, genetics. Значительную часть патологии детского возраста составляют врожденные дефекты, т. е. заболевания, обусловленные нарушением развития эмбриона или плода. При этом всегда нарушается морфология, т. е. структура или форма клеток, тканей или органов, что и является основанием для обозначения этой области медицины дисмор фологией. Изменение может возникать только в одной ткани или в одном органе — эти случаи трактуются как изолированные врожденные дефекты. Они возникают наиболее часто и причиной их является в большинстве случаев взаимодействие генетических и внешнесредовых факторов, что позволило обозначать их как многофакторные заболевания. В тех случаях, когда нарушение морфогенеза возникает в двух и более тканях или органах, т. е. наблюдаются множественные поражения, речь идет об особой и наиболее сложной области дисморфологии — множественных врожденных дефектах развития. Эти поражения часто имеют более определенную этиологию и обусловлены моногенными и хромосомными мутациями или тератогенными воздействиями.
Рис. 1. Врожденные нарушения морфогенеза [15]. Согласно международной классификации [15] все врожденные дефекты развития подразделяются на 4 группы: врожденные пороки развития, дизрупции, деформации и дисплазии (рис. 1). Врожденный порок развития — морфологический или анатомический дефект органа, части органа или области тела в результате генетически детерминированного нарушения эмбриональной дифференцировки. Дизрупция — морфологический или анатомический дефект органа, части органа или области тела в результате внешнесредового воздействия на эмбриональное развитие. Деформация — анатомическое нарушение формы или положения органа или части тела в результате механических воздействий на плод без нарушений эмбриональной дифференцировки. Дисплазия — морфологический дефект клеток или тканевых структур в результате генетически детерминированного нарушения дифференцировки клеток или тканей. Изолированные врожденные дефекты развития, как правило, не вызывают особых трудностей в их диагностике или хирургическом лечении, так как современная детская хирургия обладает колоссальным опытом лечения многих патологических состояний подобного типа [1—4]. Что касается множественных врожденных дефектов развития, то к ним опыт и знания о диагностике и лечении с изолированных врожденных дефектов применимы лишь в ограниченной мере или неприменимы вообще. Приблизительно с середины 50 х годов потребности клинической практики способствовали расширению научно исследовательской работы с целью изучения этиологии и патогенеза множественных врожденных дефектов развития. Именно в 50 е годы в клинической медицине начал формироваться обширный раздел, позднее названный синдромологней. По видимому, формально началом его возникновения можно считать появление знаменитой энциклопедии Лайбера и Ольбрих "Dictionary of Clinical Syndromes" (Urban and Schwarzenberg, Munich, 1957), в которой описывались сотни синдромов и их синонимов, а в последующих современных изданиях этой энциклопедии анализировались этиология, патогенез и современная номенклатура этих состояний [12]. С развитием методов современной медицины и генетики стали описываться уже сотни новых синдромальных форм патологии человека. Хорошо известный каталог Мак Кьюсика в электронном варианте в сети Internet насчитывает уже более 5000 нормальных и патологических признаков человека, наследующихся согласно законам Менделя, и число этих признаков увеличивается ежемесячно [13]. Известная Лондонская база данных по синдромологии в настоящее время насчитывает более 2 500 синдромов, и каждый год в периодической печати описывается 10—20 "новых" нозологических форм синдромальной патологии человека, и, по видимому, этот процесс описания "новых" синдромов нескончаем [17]. К началу 80 х годов объем информации в этой области стал так велик и разнообразен, что потребовалась унификация современной терминологии, касающейся определения синдромов и сходных форм множественного поражения человеческого организма [15]. В 1982 г. появляется первая монография М. Cohen, в которой разрабатываются методологические основы синдромологии как практической и научной области медицины [5]. Отличие синдромологии от так называемой классической медицины, т. е. дисциплины, предполагающей диагностику и изучение изолированной патологии человека (поражение одного органа или системы), наглядно иллюстрирует тот факт, что в классической медицине в течение XX столетия описано всего несколько новых заболеваний (лучевая болезнь, болезнь легионеров, СПИД, болезнь Лайма), тогда как в синдромологии число нозологических форм превысило 2500 и каждый год описывается еще 10—20 новых. Для некоторых форм синдромальной патологии современная молекулярная генетика позволила локализовать детерминирующие их гены и исследовать продукты генной транскрипции, которые чаще представлены мембранными рецепторами или тканевыми факторами роста. Так, при болезни Гиршпрунга установлены две мутации различных генов: RET онкогена и рецептора эндотелина В, что позволило выделить два генетических типа этой врожденной патологии [7]. Синдромология чрезвычайно обширная область, охватывающая практически все специальности медицины. Приблизительно 1% всех новорожденных имеет множественные врожденные аномалии или синдромы. Из них в 40% случаев уже сегодня можно диагностировать определенный синдром, а оставшиеся 60% могут быть выделены в качестве "новых" синдромов. Хотя многие синдромы достаточно редки, суммарно синдро мальные формы патологии составляют существенную в количественном отношении часть медицины [6]. Термин "синдром" греческого происхождения и означает "бегущие рядом". В области патологии человека этот термин обозначает симптомоком плекс, т. е. одновременное наличие у больного двух симптомов и более. Если эти симптомы объединены патогенетическим родством, но могут иметь разную причину, то это патогенетические синдромы. Хорошим примером подобного синдрома может служить гепатоспленомегалия, причиной которой могут быть врожденный порок развития, опухоль или метаболический дефект. Если же эти симптомы или симптомокомплекс обусловлены одной причиной (монокаузальная этиология), то в этом случае термин "синдром" обозначает нозологическую форму заболевания (нозологический синдром) и в этом смысле является синонимом термина "болезнь". Только на практике, следуя рекомендациям международных экспертов, термин "болезнь" лучше применять в случаях с прогрессирующим течением заболевания [15]. Таким образом, синдром — это этиологически определенное заболевание с плейотропным (множественным) эффектом. Хорошим примером подобного синдрома является синдром Марфана. Заболевание впервые описано парижским профессором педиатром Марфаном в 1896 г. у 5,5 летней девочки с необычным телосложением (которое Марфан определил как долихостеномелию), арахнодактилией и фиброзными контрактурами пальцев кисти. Позже стало известно, что при этом заболевании часто отмечается специфическая патология органа зрения (подвывих хрусталика, миопия), аорты (расслаивающая аневризма) и скелета (сколиоз, деформации грудной клетки). В 1986 г. волейбольная звезда и член национальной олимпийской сборной команды США Flo Hyman умер от разрыва аневризмы аорты, связанной с синдромом Марфана у этого спортсмена. Этот трагический случай вновь привлек внимание мировой медицинской общественности к данному заболеванию [8]. Таблица 1. Малые аномалии развития [6]
Уже в 60—70 е годы было описано большинство хромосомных и тератогенных синдромов и огромное количество генных синдромов. К началу 80 х годов опыт позволил не только выработать единую международную терминологию, но и предложить некоторые методологические подходы для выделения "новых" синдромом и изучения патогенеза множественных дефектов развития [5, 14, 16]. На практике к синдромальным формам патологии относятся и случаи, когда у ребенка кроме какого либо единственного врожденного дефекта отмечается необычный фенотип, т. е. наличие трех и более малых аномалий развития. Информативные морфогенетические варианты, или малые аномалии развития, — это аномальные варианты морфологии отдельных органов или тканей, не имеющие медицинского значения, т. е. не требующие лечения. Возникновение этих вариантов связывают с эмбриональным или, что реже, с плодным периодом морфогенеза человека [6]. В клинической генетике и синдромологии малые аномалии развития, особенно когда у ребенка их насчитывается более трех, — чрезвычайно важный диагностический признак, свидетельствующий о высокой вероятности серьезных нарушений морфогенеза в виде врожденных пороков развития, требующих специальной диагностики и нередко последующих хирургических вмешательств. У человека описано более 200 информативных морфо генетических вариантов, хотя в клинической практике обычно используется не более 80 малых аномалий развития (табл. 1). Более 70% всех малых аномалий развития располагаются в области головы, шеи и кистей рук [5]. Диагностическая ценность разных малых аномалий развития различна, и принципиально важно то, что практическая значимость этих признаков заключается в диагностике трех аномалий и более. Каждый новорожденный с тремя и более малыми аномалиями развития имеет высокую вероятность (90%) серьезного врожденного порока развития сердца, почек или позвоночника, кроме этого у такого новорожденного существует высокая вероятность (40%) диагностики синдромальной формы патологии. Иногда только наличие одного типа малых аномалий развития информативно для диагностики, например, полителия (добавочные соски) часто свидетельствует о патологии мочевыделительной системы [6]. Согласно практической дисморфологии при диагностике у ребенка врожденного дефекта развития перед хирургом встают следующие вопросы:
Ответы на эти вопросы являются первым диагностическим этапом практической совместной работы хирурга и синдромолога. Конечной целью этого этапа является диагностика дополнительных врожденных дефектов развития или определенного синдрома. При диагностировании синдромальной формы патологии в большинстве случаев становится ясной дальнейшая врачебная тактика в отношении оперативного или консервативного лечения и медико генетического прогноза в семье больного ребенка. Информация о прогнозе для жизни и здоровья при том или ином синдроме имеет чрезвычайно важное значение и является основной целью врачебной работы. Однако подобного рода знания о синдромальной патологии у детей практически не систематизированы и представлены в литературе, в основном зарубежной, в виде отдельных журнальных публикаций по самым разным специальностям. Можно привести только две монографические работы, посвященные ведению и лечению детей с ортопедической патологией [9] и особенностям анестезиологического пособия при наследственной патологии [11]. Таблица 2. Сопутствующие врожденные дефекты при атрезии пищевода [16]
Первый диагностический этап можно проиллюстрировать на примере одного из самых частых врожденных дефектов — атрезии пищевода. Наиболее частые ассоциации, связанные с атрезией пищевода, представлены в табл. 2. В общем примерно в 55% всех случаев атрезии пищевода обнаруживаются сопутствующие врожденные пороки развития, наиболее часто врожденные дефекты сердца и скелета [16]. Синдромальные формы атрезии пищевода встречаются с частотой около 20% и представлены 24 формами нозологического диагноза [17]. Наиболее частыми синдромальны ми формами атрезии являются VATER (Vertebral, Anorectal, Tracheo Esophageal, Renal) ассоциация, синдрома Опица и синдром трисомии по хромосоме 18 (табл.3). Большинство хромосомных синдромов с патологией аутосом характеризуется врожденными пороками головного мозга, что делает витальный прогноз при этих заболеваниях крайне неблагоприятным, а у выживших детей отмечается умственная отсталость. Однако у детей с VATER ассоциацией и синдромом Опица чаще нормальный интеллект и витальный прогноз зависит только от тяжести множественных врожденных дефектов. Важно отметить, что диагностика этих форм патологии основывается только на клинической картине и особенностях фенотипа больного ребенка. Так, синдром Опица должен быть заподозрен при наличии всего двух признаков у мальчиков — выраженного гипертелоризма (широко расположенные глаза) и гипоспадии. Только эти признаки позволяют целенаправленно искать патологию пищевода, особенно при наличии в клинической картине симптомов дисфагии или аспираци онной пневмонии. Различные врожденные дефекты характеризуются различной частотой встречаемости синдромальных форм. Наиболее редко встречаются синдромальные формы таких пороков развития как гастрошизис, экстрофия мочевого пузыря и эписпадия. С другой стороны, при аноректальных дефектах частота синдромальных форм достигает 65%. Табл. 4 наглядно демонстрирует количественный спектр синдромальной патологии при различных хирургических заболеваниях у детей. Наши собственные данные, полученные при анализе синдромальных форм ряда хирургических болезней у детей, направленных хирургами в медико генетический центр при ДКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова за последние 3 года, представлены в табл. 5. Наиболее часто синдромальные формы диагностированы у детей с ортопедической патологией (58%), с аноректальными аномалиями (62%), а при патологии пищевода этот показатель составил 34%. Последний и заключительный этап синдромальной диагностики — это конкретные рекомендации относительно оптимальных лечебных мероприятий при диагностированном синдроме у ребенка с определенной хирургической патологией. Объем статьи не позволяет изложить эту информацию для многих синдромальных форм, однако иллюстрации наших больных с синдромами Ну нан и ТАР хорошо показывают возможности правильной диагностики этих заболеваний в хирургической клинике. Синдром Нунан (назван по имени автора, описавшего это заболевание в 1963 г.) — наследственное аутосомно доминантное заболевание, встречающееся с частотой 1 на 1000—2500 населения [8]. Диагностика основывается на сочетании низкорослости, широкой или крыловидной шеи, деформации грудной клетки, врожденных пороков сердца и необычного лицевого фенотипа (лобные буфы, гипертелоризм, ротированные ушные раковины со свисающими завитками). Дети практически всегда являются первыми пациентами именно хирургов, так как с рождения диагностируются врожденные пороки сердца (клапанный стеноз легочной артерии, дефект межжелудочковой перегородки), крипторхизм у мальчиков в 60% случаев, комбинированная деформация грудной клетки (рис. 2). Практические рекомендации для хирургов следующие: Таблица 3. Синдромология различных форм атрезии пищевода [16]
Примечание. МФН — многофакторное наследование; АДН — аутосомно доминантное наследование. Таблица 4. Хирургические болезни и синдромы [17]
Таблица 5. Синдромология хирургических болезней (собственные данные)
Рис. 2. Синдром Нунан у мальчика 6 лет (низкорослость, характерное лицо с лобными буграми, крыловидные складки шеи, деформация грудной клетки). Учитывая эти особенности, при синдроме Ну нан хирург должен провести исследование свертывающей системы крови даже при планировании небольших по объему хирургических вмешательств; от кардиохирурга и анестезиолога также требуется осторожность.
Рис. 3. Синдром ТАР у новорожденного. Синдром ТАР (первые буквы обозначают клинические проявления заболевания — тромбоцито пения аплазия радиальная). Это частое аутосом но рецессивное заболевание, характеризующееся сочетанием тромбоцитопении и двусторонним отсутствием лучевой кости с сохранением первого пальца кисти. Диагноз заболевания предельно прост, однако клиническая картина может быть довольно разнообразной с гипоплазией локтевой и/или плечевой кости, наличием врожденного порока сердца (рис.3). В 90% случаев тромбоцитопения диагностируется в первые 4 мес жизни, в 60—70% случаев отмечаются лейкемоидные реакции с гепатосплено мегалией, в 50% случаев — эозинофилия, иногда возникает гемолиз. Все эти гематологические проявления провоцируются рядом факторов, важнейшими из которых являются белки коровьего молока, хирургический стресс и инфекции. Особенно опасны эти факторы у детей до 3 лет жизни. Хирургическое вмешательство у детей с синдромом ТАР до 5 летнего возраста проводится только по жизненным показаниям. Исключение из пищевого рациона этих больных белков коровьего молока, осторожность и оптимальные сроки проведения хирургической коррекции лучевой косо рукости и врожденных пороков сердца позволяют сохранить жизнь этим пациентам. При невыполнении этих рекомендаций смертность составляет около 60%, в основном от кровоизлияния в мозг или в легкие. При проведении хирургических вмешательств по жизненным показаниям следует заранее заготовить свежую тромбоцитарную массу для переливания, причем она должна быть взята только от одного донора, так как иммунный конфликт — дополнительный фактор для возникновения тромбоцитопении и лейкемоидных реакций [10]. Практическая ценность синдромального подхода в хирургической клинике заключается в следующем: он дает возможность точно диагностировать сопутствующие заболевания у ребенка с множественными дефектами; позволяет прогнозировать характерные для каждого синдрома осложнения при проведении оперативного лечения, более точно оценить возможности оперативного или консервативного лечения хирургических болезней (сроки и объем хирургического вмешательства, отдаленные результаты лечения), дать точный медико генетический прогноз в семье. Однако этим не исчерпываются возможности синдромального подхода. Огромное количество синдромов с их индивидуальной адаптивной нормой реакции и специфическим фенотипом указывают на то, что такая методология применима и при лечении пациентов с изолированной патологией. По видимому, в первую очередь это касается случаев экстремальных стрессовых реакций на анестезию (стрессовая язва желудка), необычных осложнений у отдельных пациентов при проведении стандартных, уже опробованных хирургических методик. Цель такого подхода заключается в выделении пациентов, сходных по фенотипу и необычному осложнению, что позволит в дальнейшем прогнозировать это осложнение и соответственно находить пути профилактики и оптимального лечения. ЛИТЕРАТУРА
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
