Кардио-фацио-кожный синдром

Cardiofaciocutaneous syndrome (CFC)

A Roberts, J Allanson, S K Jadico, M I Kavamura, J Noonan, J M Opitz, T Young, G Neri

Journal of Medical Genetics 2006;43(11):833-842

Референт: Петрушина Т.А.
Опубликовано 9 мая 2008 года

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_87.html

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

   СFC синдром ( OMIM 115150) - это синдром при котором у пациентов имеются множественные врожденные аномалии развития, умственная отсталость, низкорослость, задержка психомоторного развития, характерное лицо, врожденные пороки сердца, аномалии кожи, глаз, желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы. Случаи синдрома спорадические, мужской и женский пол поражаются в равной степени.

   Синдром был впервые описан 20 лет назад Reynolds et al¹ у 8 детей. Вскоре за этим последовали дополнительные описания этого синдрома , так последний обзор содержал информацию² о 59 пациентах, обеспечивая основу правильного установления границ в описании фенотипического спектра данного синдрома. Тем не менее много лет сохраняется вопрос о том, является ли CFC синдром уникальным и отдельным синдромом или является вариантом синдрома Нунан (OMIM 163950) ^3-9 или синдрома Костелло ( OMIM 218040) ¹⁰.Эти три состояния разделяются отдельными проявлениями (таблица 1)^11-13 и также имеют место «пограничные» случаи, обычно у детей, у которых не придается значение четкому диагнозу. Успешность диагностического подхода предусматривает формирование основных критериев CFC синдрома на основании 82 клинических особенностей и их частоты в популяции пациентов с CFC синдромом¹⁴ Однако позже потребовались радикальные изменения в связи с открытием различных генов и причинных мутаций в них при этих синдромах: белок тирозин-фосфатаза SHP-2 гена PTPN11 при синдроме Нунан¹⁵, HRAS при синдроме Костелло¹⁶, и KRAS, BRAF, белок митогенный активатор/внеклеточный сигнальный регулятор киназы MEK1 и MEK2 при CFC синдроме.^17,18 Эти открытия вдвойне интересны для окончательного утверждения классификации по нозологии этих трех синдромов. Установлено, что белковые продукты причинных генов взаимодействуют в общем биохимическом пути.¹⁸ Следовательно, это представляется своевременным и подходящим для описания в обзоре, посвященном CFC синдрому, обеспечивая исчерпывающее клиническое и молекулярно-генетическое описание и подробное нозологическое обсуждение, касающееся также синдромов Нунан и Костелло (таблица 1).

Распространенность и тип наследования.

   Нет существующего неонатального скрининга, обеспеченности эпидемиологическими данными и точной оценки популяционной доли CFC синдрома. Как указывалось выше, около 60 случаев опубликовано, что более вероятно является отображением верхушки айсберга. Более чем 100 неопубликованных случаев известных как международные ассоциации СFC синдрома, группы поддержки семей, действующие по всему миру с собственным сайтом в Интернете ( http://www.cfcsyndrome.org ).

   Молекулярно-генетическое подтверждение клинически подозрительных случаев скоро будет доступно и ценные данные о синдроме получат широкий выход. Все случаи, описанные до сих пор спорадические, большинство случаев является результатом новой доминантной мутации и наводят на мысль о влиянии возраста родителей.¹⁹

Фенотип.

Развитие и продолжительность жизни.

   Reynold et al ¹ описал беременности у женщин с пораженным плодом — они, как правило, протекают с многоводием, хотя к родам имеется тенденция к нормализации показателей. Постнатально отмечается задержка роста, задержка психомоторного развития и генерализованная мышечная гипотония.

   Низкий рост отмечается у 78% пациентов.²⁰ Масса также ниже средних показателей центильных таблиц, однако, отмечается относительная макроцефалия. Костный возраст значительно отстает от паспортного и иногда наблюдается остеопения²¹ Типичное продвижение в развитии бывает у того ребенка, который родился со средним (нормальным) весом, но тогда причина недостаточности физического развития часто бывает связана с проблемами в кормлении.

   В основе длительного диспансерного наблюдения за тяжело пораженными пациентами лежит наше представление об изменении фенотипических признаков с годами- например, лицевой фенотип становится менее типичным и волосы, становятся гуще и приобретают нормальный вид.

   Мало известно о фертильности людей с синдромом CFC. Не было случаев рождения детей от родителей, страдающих CFC синдромом. Продолжительность жизни в среднем вероятно снижена, ожидаемая смерть в раннем возрасте может быть связана с тяжелой сердечной патологией.

Таблица 1. Фенотипическая схожесть при синдромах CFC, Нунан и Костелло.

Психомоторное развитие и нервная система.

   Вовлеченность нервной системы при CFC синдроме всесторонняя и это может касаться нарушения функций коры, ствола мозга и желудочковой системы. Умственная отсталость и общая задержка развития отмечается в большинстве ( 81%) случаев.²⁰ Менее выраженное поражении у детей вероятно указывает на отсутствие диагноза CFC синдрома. Поскольку молекулярно-генетическое исследование проводится у большого количества детей, то степень клинической задержки развития расширяется и включает в себя случаи детей с менее тяжелой и легкой задержкой развития и пограничным интеллектом. Когда дети периодически наблюдаются и обследуются, то весьма заметное отставание в психомоторном развитии в младенчестве и раннем детстве, становится менее очевидной с возрастом.⁵ Во всех случаях описывается задержка речевого развития.

   В литературе был опубликован лишь один случай синдрома CFC без умственной отсталости у 25-ти летней женщины. Она закончила школу с хорошими результатами, в возрасте 19лет. У нее не было каких-либо специфических для синдрома проблем в обучении и потом она стала работать ассистентом администратора.

   Были описаны множественные структурные аномалии головного мозга, такие как атрофия коры мозга^23-26 , гипоплазия лобных долей^1, отсутствие или гипоплазия мозолистого тела¹⁰ увеличение размера желудочков мозга (вентрикуломегалия) или гидроцефалии^{1 24} неспецифическая лейкодистрофия правой лобной области²⁶ атрофия ствола мозга^{10, 27} увеличение борозд мозга и базальных цистерн ²⁸ и гипоплазия червя мозжечка ¹⁰ .Так же описывается повышение глубоких сухожильных рефлексов¹ . Значительно выраженная гипотония ведет к задержке темпов моторного развития. У некоторых детей присутствуют характерные периодически повторяющиеся эпизоды дрожания (подергивания) век происходящее от минимального раздражения²⁴ . Судороги при синдроме описаны, однако чаще изменения присутствуют только на ЭЭГ и включают в себя снижение переднего вольтажа, пик-волны или много волновой рисунок (типа «частокол»), остроконечные или медленные волны, генерализованную дизритмию 1 или 2степени, а клинически видимые припадки отсутствуют ^{1, 25, 26} .У одного ребенка рассматривалось наличие синдрома Lennox-Gastaux^{29 .}

Лицо.

   Дети с CFC синдромом имеют относительно большую голову, высокий лоб с сужением в височных областях, птоз век и короткий нос с относительно широким основанием носа, на фильтре глубокий желобок, верхняя губа в виде лука Купидона и маленький подбородок. Расстояние между глазами широкое и разрез глазных щелей чаще антимонголоидный с эпикантом ( Рис.1 ). Эти признаки подобны тем, что характерны у детей с синдромом Нунан, особенно младше 5-ти, 6-ти летнего возраста. Однако даже в этом возрастном промежутке, черты лица имеют тенденцию выглядеть более грубыми, чем в случае синдрома Нунан, и долихоцефальная форма черепа встречается чаще. Типичное расположение и форма ушных раковин при синдроме Нунан, овальные со складчатым завитком, низко посаженные ротированные кзади редко встречается при СFC синдроме. Складчатая мочка уха встречается довольно часто. В более старшем возрасте черты лица грубые, крупные и форма лица не похожа на перевернутый треугольник, как это наблюдается при синдроме Нунан. Цвет глаз редко бывает голубым или зелено-голубым, как при синдроме Нунан. С высокой вероятностью отмечается отсутствие бровей и гиперкератоз (надбровная ульэритема). Волосы на голове обычно редкие, ломкие и вьющиеся.

   Allanson et al³⁰ провели детальное обследование и антропометрическое измерение 35 детей с CFC синдромом. Внимательная антропометрическая оценка головы показала увеличение ширины лица с нормальной глубиной лицевого профиля и окружностью, широкий нос и рот и гипертелоризм.

Кожа и ее придатки.

   Встречающиеся при СFC синдроме аномалии кожи и ее придатков фенотипически сходны с таковыми при синдроме Нунан и синдроме Костелло. Наши наблюдения над пациентами с CFC синдромом и синдромом Костелло (всего около 150) показали, что аномалии кожи и ее придатков присутствуют у 100% больных людей. Однако клинические проявления крайне разнообразны и в некоторых случаях наводят на мысль о правильном диагнозе.

   С CFC синдромом более часто, чем другие кожные проявления сочетается фолликулярный гиперкератоз конечностей и лица (таблица 2). Редкие, медленно растущие и вьющиеся волосы отличительный признак CFC синдрома, присутствующий в 85% случаев у больных (таблица 2). С другой стороны, у пациентов с синдромом Костелло наблюдается ладонно-подошвенный гиперкератоз, кожные выросты, папилломы и дистрофия ногтей. Картина ладонно-подошвенного гиперкератоза также отличается от того, что можно видеть при синдроме CFC.

Таблица 2. Патология кожи и ее придатков у пациентов с CFC синдромом.

   Только в некоторых публикациях имеются указания на сильно выраженные изменения кожи при CFC синдроме. Гистологические признаки ^31-33 относительно неспецифичны и отражают ихтиоз и гиперкератоз потовых желез и волосяных фолликулов. Почти до конца второго десятилетия у некоторых пациентов с CFC синдромом наблюдаются подобные изменения. С возрастом сухость кожи и проявления фолликулярного гиперкератоза имеют тенденцию к улучшению позволяя расти волосам на голове и лице ( у мужчин). Однако ладонно-подошвенный гиперкератоз и лимфоэдема бывают весьма выраженными. Лимфоэдема и ее осложнения вероятно были причиной смерти мальчика подростка ( личное наблюдение). Поэтому крайне необходимо тщательное дополнительное обследование и лечение пациентов с имеющейся налицо лимфоэдемой и инфекцией ногтей.

   Трудностей с обнаружением пигментных невусов нет. Периодическая оценка пигментных образований и удаление этих невусов подвергающихся травматизации очень рекомендуется - это позволяет избежать злокачественной трансформации образований.

Сердце.

   Данные об оценках сердечной патологии, крайне разнообразны у 53 индивидуумов с CFC синдромом, включая 3 случая аутопсии ( опубликованные и не опубликованные).( Таблица 3 ) ^34-39

   ЭХО-КГ не выявило признаков аномалии у 13 пациентов (24,5%). Оставшиеся 75,5%пациентов имели одну и более аномалии сердца. Дефект межпредсердной перегородки или изолированный или в сочетании со стенозом клапана легочной артерии выявлялся у 9 (22,5%) из всех пациентов с патологией сердца. Пять из них к тому же имели умеренный стеноз легочной артерии, у двоих была легкая гипертрофическая кардиомиопатия и один имел выраженную гипертрофическую кардиомиопатию. Хирургическое лечение дефекта межпредсердной перегородки имело успех у трех пациентов. Одному пациенту потребовалась замена митрального клапана. В других случаях использовалось закрытие дефекта межпредсердной перегородки. У 13 пациентов стеноз клапана легочной артерии был доминирующим нарушением и у пяти он сочетался с дефектом межпредсердной перегородки. 18 пациентов (45%) имели только стеноз клапана легочной артерии. Он был типичен и незначительно выражен у 15 пациентов. Двоим произведена вальвотомия легочной артерии, одному баллонная вальвулопластика. Один пациент в дополнение к клапанному стенозу легочной артерии имел пролапс митрального клапана, остальные умеренно выраженную гипертрофическую кардиомиопатию.

   Другие сердечные аномалии включали малый дефект межжелудочковой перегородки у двух пациентов и неполный атрио-вентрикулярный канал (АВК) у двух других, один из которых с успешным восстановлением. У некоторых пациентов имелся уплотненный митральный клапан, у других пролапс митрального клапана. Двенадцать пациентов имели определенную форму миокардиального заболевания в качестве первичного диагноза, которое сочеталось с другими аномалиями у четырех из них. У 16 (40%) пациентов наблюдалась одна из форм миокардиального нарушения. Восемь имели умеренно выраженную гипертрофическую кардиомиопатию, двое имели ограниченную выпуклость в субаортальном участке и один ребенок имел выраженную диастолическую дисфункцию. Двое пациентов получали лечение, поскольку у них наблюдалась выраженная обструктивная кардиомиопатия. Двое других пациентов с тяжелой гипертрофической кардиомиопатией скоропостижно умерли в возрасте 21 и 22 лет.

Данные аутопсии имеются по трем пораженным пациентам.

   Девочка 4-ех лет, умершая после недолгого периода высокой температуры, диареи, цианоза и болезненности правой ступни. Документально был подтвержден бактериальный эндокардит (Staphylococcus aureus). На вскрытии обнаружены следы от вальвэктомии легочной артерии, произведенной в 2 года и дефект межпредсердной перегородки диаметром 8 мм. Все четыре клапана были диспластичны. Громадные вегетации присутствовали на митральном и аортальном клапанах с множественными инфарктами.

   Мужчина 22-ух лет умер внезапно. Выслушиваемый у него с раннего детства шум в сердце был приписываем легкому стенозу клапана легочной артерии. Гипертрофическая кардиомиопатия была распознана только незадолго до его смерти. На вскрытии оказалась гипертрофия обоих желудочков и межжелудочковой перегородки. Клапан легочной артерии был нормальным, но митральный клапан был уплотненным, а аортальный клапан был диспластичен с неравномерно деформированными листками. Микроскопическое исследование показало вероятное фокальное беспорядочное расположение миофибрилл, утолщение интимы интрамуральных коронарных артерий и ранний фиброз согласующийся с гипертрофической кардиомиопатией. Непредвиденные изменения были видны в легких. Отмечено утолщение интимы легочной артерии с узким просветом, ведущее к стойкому градиенту легочной гипертензии.

   И третий пациент - молодой мужчина 22-ух лет, умерший вскоре после внезапной атаки фибрилляции желудочков. Диагноз CFC синдрома был поставлен ему в детстве, а дефект межпредсердной перегородки и стеноз клапана легочной артерии были успешно устранены хирургическим путем. В возрасте 20 лет тахикардия и аритмия стали для него некурабельной проблемой. К 22-ум годам у него уже развилась сердечная недостаточность. На вскрытии наблюдалась кардиомегалия с микроскопической дезорганизацией миокардиальных миофибрилл.

   Сердечная патология при CFC синдроме удивительно схожа с таковой при синдромах Нунан и Костелло (таблица 3). Пациенты с синдромом Нунан и мутацией в гене PTPN11 имеют значительно более высокий процент клапанного стеноза легочной артерии, но более низкий процент гипертрофической кардиомиопатии. В отличие от синдромов Нунан и CFC предсердная тахикардия или другие виды аритмий встречаются более чем у 30% пациентов с синдромом Костелло, особенно в период младенчества. Процент клапанного стеноза легочной артерии и гипертрофической кардиомиопатии сопоставим при CFC синдроме и синдроме Костелло, тогда как при синдроме Нунан имеется значительное повышение доли клапанного стеноза легочной артерии и намного ниже процент гипертрофической кардиомиопатии³⁶ При синдроме LEOPARD, являющегося аллельным вариантом синдрома Нунан, наблюдается высокий процент гипертрофической кардиомиопатии ⁴¹ . Суммарный процент сердечных нарушений при синдроме LEOPARD составляет 65% , а 80% из этих нарушений составляет гипертрофическая кардиомиопатия.

   Врожденные пороки сердца (ВПС) при всех этих трех синдромах могут вполне успешно корригироваться у любого ребенка. Однако немного известно о врожденной гипертрофической кардиомиопатии, чье течение и прогноз изменчивы и недостаточно изучены. В наблюдениях синдрома Нунан в немногих сообщениях при CFCсиндроме и синдроме Костелло отмечалась вариабельная степень выраженности гипертрофической кардиомиопатии. Это состояние может быть быстро прогрессирующим в младенчестве ⁴² или может оставаться стабильным долгие годы⁴³ Оно может проявиться в позднем детстве и может разрешиться, оставаться стабильным или прогрессировать. Симптоматическая гипертрофическая кардиомиопатия в младенчестве всегда ассоциирована с высокой смертностью. О риске внезапной смерти при синдроме Нунан у «бессимптомных» пациентов недостаточно хорошо известно, но случаи такие описаны⁴⁴ Лечение гипертрофической кардиомиопатии подобно таковому у детей с отсутствием синдрома. У некоторых пациентов лечение вполне успешно на высоких дозах β- блокаторов⁴⁵ Хирургическая помощь оказывается пациентам с выраженной клиникой обструктивной кардиомиопатии и может быть весьма удачной. В редких случаях пациент нуждается в проведении трансплантации сердца.

   Несиндромальная гипертрофическая кардиомиопатия, чаще семейная и ее возникновению приписывают мутациям в нескольких генах, включая гены, кодирующие α-тропомиозин и сердечный тропонин Т.⁴⁶ Это гетерогенное заболевание саркомерных белков и основная причина внезапных смертей в молодом возрасте. Миокардиальные признаки у пациентов с CFC синдромом и родственные заболевания , также характеризующиеся миокардиальной дезорганизацией и толстостенными интрамуральными коронарными артериями^{44 ,47}. Однако отличие несиндромальной формы - в частой вовлеченности правого и левого желудочков одновременно⁴⁸

   В заключении, нашего сообщения об долгосрочном прогнозе при ВПС при CFC синдроме надо отметить, что он относительно успокаивает. Весьма очевидно, что необходимо продолжать мониторинг сердечно-сосудистой системы, патология которой увеличивается с возрастом. Обнаружение первичной легочной гипертензии представляет большой интерес. Об этом состоянии также было сообщено у нескольких пациентов с синдромом Нунан.

Таблица 3. Соотношение ВПС при CFCсиндроме, Нунан синдроме и синдроме Костелло.

CS-синдром Костелло, NS- Нунан синдром, NA-количественные данные недоступны, PTPN11- ген, кодирующий белок тирозиновой фосфатазы SHP-2

   Другие ВПС- дефект межжелудочковой перегородки, первичное межпредсердное отверстие, пролапс митрального клапана, аортальный стеноз.

Болезни крови.

   В отличие от синдрома Нунан ⁴⁹, при CFC синдроме не описывается частых и серьезных проявлений кровоточивости. Среди пациентов мы наблюдали одного с транзиторной тромбоцитопенией в период новорожденности и другого с часто повторяющимися носовыми кровотечениями, улучшившимися после прижигания слизистой. Повышенная частота образования экхимозов не отмечалась, у каких бы то ни было пациентов. Данные гематологических исследований неизвестны.

Глаза.

   Глазные проявления весьма распространены при CFC синдроме. Большинство из них, это гипоплазия надбровных дуг, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, птоз, нистагм, косоглазие или другие аномалии глаз, которые требуют внимательного ведения офтальмолога. На сегодня имеется мало литературной информации, которая описывает особенности глаз при этом состоянии. В нашем распоряжении обзор Young ⁵⁰ о глазной патологии у 12 пациентов с CFC синдромом, сообщения на конференции по CFC синдрому в Rockville, Maryland США в 2003 году, и публикация Young et al⁵¹, описавшем офтальмологические признаки на 3 детях с CFC синдромом.

   Таблица 4 обобщает демографические сведения и офтальмологическую патологию этой группы. Из 13 пациентов 6 – мальчики, 7-девочки. Возрастной разброс от рождения до 26 лет ( среднее значение 6,8 (стандартное отклонение 6,6 лет).

   Потеря зрения до уровня светоощущения бывает нечасто, тогда как понижение остроты зрения гораздо более часто. Почти всегда присутствует косоглазие, оно встречается у 1/3 всех пациентов. Внутренняя девиация наблюдается чаще, чем конвергентное косоглазие. Большой процент детей в исследуемой группе имели нистагм (7/13; 54%), в описании Young et al ⁵¹ (2/12; 17%). Это исследование показало повышенное преобладание миопии ( 4/13;31%), в наблюдениях Young et al⁵⁰ суммарно (1/12; 8%),хотя , только двум из четырех назначалась оптическаякоррекция.

   В качестве единственного признака изменения со стороны зрительного нерва (гипоплазия) наблюдалась более чем у одного пациента. Один пациент имел атрофию диска зрительного нерва, связанную с увеличением внутричерепного давления.

   Отмечаются также изолированные случаи катаракты, вертикального косоглазия, обструкции носослезного канала, птоза и кератоконуса. Колобома структур глаза, подвывих хрусталика или другие нарушения структур глаз не были описаны.

  У большинства детей имелись затруднения с ощущением глубины пространства и бинокулярным зрением. Несмотря на это должно быть обязательным опознавание с помощью аппаратуры характерных признаков, при косоглазии и нистагме, также это должно внести вклад в обнаружение и отслеживание этих аномалий.

   В заключении важно отметить , что все дети с CFC синдромом должны подвергаться всестороннему офтальмологическому обследованию как можно раньше.

Таблица 4. Демография и данные обследования лиц с CFC-синдромом, проходивших офтальмологическое обследование.

+ , наличие признака, -, отсутствие признака, CNS- ЦНС, D,диоптрии, ON,зрительный нерв, OD, правый глаз, OS, левый глаз, OU, оба глаза, NLDO, обструкция носослезного канала, XT, расходящееся косоглазие, экзотропия, ET, сходящееся косоглазие, эзотропия, VA, острота зрения, LP, светоощущение, F&F,фиксация взгляда и слежение за предметом, DVD, раздвоение вертикального отклонения, X(T), периодическое расходящееся косоглазие, IOOA, гиперфункция нижней косой мышцы глаза,RHT, правостороннее косоглазие кверху.

Желудочно-кишечный тракт.

   Проблемы с кормлением встречающиеся в неонатальном периоде характеризуются вялым сосанием, аспирацией, желудочно-пищеводным рефлюксом рефлюксом, отвращением к приему пищи через рот, неукротимой рвотой и нарушением моторики ЖКТ. Эти проблемы достаточно важны и часто требуют применение назогастрального зонда для кормления , установки гастростомической трубки или/и выполнения фундопликации по Ниссену. Структурные аномалии ЖКТ также описаны. Имелось наблюдение двух случаев с незавершенным поворотом кишечника и гиперплазией складок антрального отдела желудка²¹ Гиперплазия складок антрального отдела желудка чаще является приобретенной аномалией, причиной которой служит воспалительный инфильтрат, но микроскопическая окраска культуры клеток не дала результатов и причина воспаления осталась неясной.

   McDaniel and Fujimoto⁵² описали ребенка с признанной неадекватной скоростью потери массы тела и повторяющейся послеобеденной рвотой.

   При анализе пороков развития ЖКТ было описан незавершенный поворот кишечника при короткой кишке, потребовавший хирургической коррекции. Тяжелые запоры ( с нормальными ганглиозными клетками) потребовавшие применения консервативного лечения²¹

   Nanda et al ⁵³ опубликовали редкий случай 17-летней девушки с CFC синдромом с анамнезом рецидивирующих перемежающихся болей в животе,и жировых изменений в печени. Биопсия печени показала неспецифический жировой гепатоз (смешанный макро и микровезикулярный стеатоз).

   Ion et al, ²⁷ описал одного ребенка с болезнью Крона. Также было сообщено о маленьком ребенке (1-1,5 лет) с непереносимостью продуктов питания, особенно молока, рыбы, яиц, с эпизодами бронхиальной астмы, диарей и рвотой.²⁸

   Дополнительные изменения со стороны пищеварительного тракта включают в себя гепатомегалию, пупочные и паховые грыжи, стеноз ануса и незавершенный поворот кишечника⁵²

Молекулярно-генетические аспекты.

   Изучение первых оригинальных описаний относится к 1986 году и потребовалось около 20 лет, чтобы обнаружить гены, мутации в которых приводят к возникновению FC синдрома.

  Нозологическое переплетение сходных синдромов CFC, синдрома Нунан и Костелло было отчасти разделено благодаря открытию в 2001 году гена PTPN11, мутации в котором отвечают за возникновение синдрома Нунан у большого числа пациентов с характерной клиникой¹⁵

  Вскоре последовали сообщения показывающие отсутствие мутаций в гене PTPN11 у пациентов с несомненным клиническим диагнозом CFC синдрома^{.20, 27}. Затем в 2005 году появилось сообщение о том, что причиной синдрома Костелло являются мутации в гене HRAS¹⁶. При CFC синдроме подобных мутаций в этом гене обнаружено не было⁵⁴

  Rodrigues-Viciana et al,¹⁷ обследовал 23 пациента с CFC синдромом найдя 11 различных мутаций в гене BRAF - у 18 из них, мутации в гене MEK1 - у двух и в гене MEK2 - у одного пациента. Все из них были новыми миссенс-мутациями.

  Niihori et al ¹⁸изучали не обобщенную группу из 43 пациентов с CFC синдромом, найдя 8 различных новых миссенс-мутаций в BRAF гене у 16 из них, и только у троих нашли новую миссенс –мутацию в гене KRAS. Все пациенты тестированные из группы Niihori et al¹⁸ имели положительный результат по хотя бы одной описанных мутаций и типичный для CFC синдрома клинический фенотип - задержка роста, умственная отсталость, относительная макроцефалия, характерное лицо, вьющиеся , редкие волосы, ВПС. С другой стороны, не все типичные случаи CFC синдрома имели одну из известных мутаций. Свыше десяти подлинных случаев, описанных Kavamura et al,²⁰ только пять при обследовании оказались положительными на предмет мутации ( Dr. Aoki, собственное наблюдение, 2006). Что касательно генотип-фенотипической корреляции, то Niihori et al ¹⁸ обосновывает аномалии кожи у пациентов присутствием мутаций в гене BRAF, но и при мутации в гене KRAS их не единицы. Других больших различий не найдено. При обобщении данных по двум сообщениям (таблица 5) найдено 13 различных мутаций в гене BRAF, у большинства (n=8) присутствовала мутация Q257R.

  Белковые продукты генов, отвечающих за CFC синдром, и гена HRAS, связанного с причиной синдрома Костелло, ¹⁶ и гена PTPN11, характерного для синдрома Нунан ¹⁵ (таблица 5) - все они играют роль в RAS- внеклеточном сигнальном регуляторе киназного пути ( ERK) (рис3.) RAS гены кодируют гуанозин трифосфат-связвающие белки, которые обслуживают молекулярное переключение, на «включено-выключено», что активирует или ингибирует нижерасположенные молекулы. Эта сигнальная система оказывает важное влияние на клеточную пролиферацию, клеточный рост и клеточную гибель. Нарушение функционирования этой системы может стать причиной возникновения злокачественной опухоли. Большая часть мутаций, мутации нарушающие функцию определенного полипептида, проанализированы in vitro, и усиливают RAS-ERK путь. Это может давать объяснение повышенной доли солидных опухолей (рабдомиосарком, ганглионейробластом, пузырной карциномы и др) у пациентов с синдромом Костелло и гемабластозов у некоторых пациентов с синдромом Нунан⁶²

   Наоборот - нет достоверного увеличения доли опухолей известных до настоящего времени у пациентов с синдромом CFC. Нет четких указаний на то, что острый лимфобластный лейкоз у одного пациента с мутацией в гене BRAF,¹⁸ следует рассматривать как составную часть проявления синдрома, либо как случайное стечение обстоятельств. Однако, повышенная клеточная пролиферация дает объяснение таким клиническим проявлениям при CFC синдроме, как гиперкератоз и гипертрофическая кардиомиопатия. Кроме того, большое влияние всех описанных мутаций наглядно и имеет место в течение всего развития, объясняет и задержку психомоторного развития, и аномалии внутренних органов, имея общее происхождение во всех этих трех синдромах.

Таблица 5. Гены, находящиеся в причинной связи с синдромами CFC, Нунан и Костелло.

Количество пациентов с найденной мутацией / общее количество пациентов.

  Множество важных тонкостей требует освещения в будущей классификации по мере открытия дополнительных причинных генов. Например, большая доля пациентов с синдромом Нунан не имеют мутаций в гене PTPN11, и хотя последние публикации говорят о том, что мутации в гене KRAS тоже могут приводить к развитию синдрома Нунан, но эти мутации были обнаружены в небольшом количестве случаев. Однако, по описаниям все эти пациенты имели классические диагностические критерии синдрома Нунан⁵⁷

   Что касается синдромов Нунан, CFC, Костелло и нейрофиброматоза, то возникли трудности в выделении и только глубокое понимание процессов позволило Bentires-Alj et al, ⁶³ расчленить RAS-путь на множество составных частей.   В данный момент у нас больше вопросов, чем ответов, связанных с трудностями установления, почему столь патогенетически связанные синдромы демонстрируют большие фенотипические отличия.

   Пока что мы можем надежно высказать положение о том, что CFC синдром, синдром Нунан и синдром Костелло являются генетически гетерогенными. Все они обусловлены причинными мутациями в генах, белковые продукты которых являются частью RAS-ERK пути, мы также понимаем, по крайней мере отчасти, отчего они фенотипически сходны. Дальнейшие классификации могут также основываться на вновь открытых молекулярно-генетических сведениях, но что более вероятно и на более детальном фенотипическом описании различных пациентов.

Историческая справка.

   Практически каждое известное состояние или синдром в медицинской генетике имеет классический прецедент описания этого же состояния и другими авторами так de Lange и Brachmann, Etienne-Louis и Arthur Fallot ( описал тетраду ) и Niels Stensen и Johann Friedrich Meckel (позднее полностью описавшие получающееся нарушение оксигенации при этом пороке) и т.д. CFC синдром в этом не является исключением. Первая краткая публикация, после некоторых упоминанаий в хирургической редакции посвящалась оценке 8 пациентам доктора Reynolds et al, ¹ это был прецедент единственному скромному сообщению Navaratnam and Hodson⁶⁵, которые описали существование ulerythema ophryogenes( рубцовую атрофию кожи или рубцующуюся эритему) у пациентов, которые явно имели налицо признаки CFC синдрома.   Спустя несколько лет после публикации Reynolds et al, ¹ уже Baraitser and Patton описали очевидное существование других новых многочисленных случаев такого состояния.

REFERENCES

1. Reynolds JF, Neri G, Herrmann JP, Blumberg B, Coldwell JG, Miles PV, Opitz, JM. New multiple congenital anomalies/mental retardation syndrome with cardio-facio-cutaneous involvement—the CFC syndrome. Am J Med Genet 1986;28:413-27.

2. Weiss G, Confino Y, Shemer A, Trau H. Cutaneous manifestations in the cardiofaciocutaneous syndrome, a variant of the classical Noonan syndrome.
   Report of a case and review of the literature. J Eur Acad Derm Vener 2004; 18:324-7.

3. Fryer AE, Holt PJ, Hughes HE. The cardio-facio-cutaneous syndrome and Noonan syndrome: are they the same? Am J Med Genet 1 991 ;38:548-51.

4. Neri G, Zollino M, Reynolds JF. The Noonan-CFC controversy. Am J Med Genet 1991;39:367-70.

5. Ward KA, Moss C, McKeown C. The cardio-facio-cutaneous syndrome: a manifestation of the Noonan syndrome? Br J Dermatol 1 994; 131:270-4.

6. Leichtman LG. Are cardio-facio-cutaneous syndrome and Noonan syndrome distinct? A cose of CFC offspring of a mother with Noonan syndrome. Clin Dysmorph 1996;5:61-4.

7. Lorenzetti ME, Fryns J-P. Retinitis pigmentosa in a young man with Noonan syndrome: further evidence that Noonan syndrome (NS) and the cardio-facio-cutaneous syndrome (CFC) are variable manifestations of the same entity? Am J Med Genet 1 996;65:97-9.

8. Neri G, Zollino M. More on the Noonan-CFC controversy. Am J Med Genet 1996;65:100.

9 Legius E, Schollen E, Matthijs G, Fryns JP. Fine mapping of Noonan/cardiofaciocutaneous syndrome in a large family. Eur J Hum Genet 1 998;6:32-7.

10. Wieczorek D, Majewski F, Gillessen-Kaesbach G. Cardio-facio-cutaneous (CFC) syndrome—a distinct entity? Report of three patients demonstrating the diagnostic difficulties in delineation or CFC syndrome. Clin Genet 1997;52:37-46.

11. Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome and related disorders: genetics and pathogenesis. Annu Rev Genom Hum Genet 2005;6:45-68.

12. Johnson JB, Golabi M, Norton ME, Rosenblatt RM, Feldman GM, Yang SP, Hall BD, Fries MH, Carey J. Costello syndrome: phenotype, natural history, differential diagnosis, and possible cause. J Pediatr 1 998; 133:441-8.

13. Van Eeghen AM, van Gelderen I, Hennekam RCM. Costeilo syndrome: report and review. Am J Med Genet 1 999;82:1 87-93.

14. Kavamura Ml, Peres CA, Alchorne MM, Brunoni D. CFC index for the diagnosis of cardiofaciocutaneous syndrome. Am J Med Genet
    2002;112:12-16.

15. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, van der Burgt J, Crosby AH, Jon A, Jeffery S, Kajidas K, Patton MA, Kucherlapati RS, Gelb BD. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Not Genet 2001 ;29:46 5-8.

16. Aokl Y, Niihori T, Kawame H, Kurosawa K, Ohashi G, Tanaka Y, Filocamo M, Kato K, Suzuki Y, Kure S, Matsubara Y. Germline mutations in HRAS protooncogene cause Costello syndrome. Not Genet 2005;37:1038-40.

17. Rodriguez-Viciana P, Tetsu O, Tidyman WE, Estep AL, Conger BA, Santa Cruz M, McCormick F, Rauen KA. Germline mutations in genes within the
    МАРК pathway cause cardio-facio-cutaneous syndrome. Science 2006;311:1287-90.

18. Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, Neri G, Cave H, Verloes A, Okamoto N, Hennekam RCM, G Gillessen-Kaesbach, Wieczorek D, Kavamura Ml,
    Kurosawa K, Ohashi H, Wilson l_, Heron D, Bonneau D, Corona G, Kaname T, Naritomi K, Baumann C, Mafsumoto N, Kato K, Kure S, Matsubara Y Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome. Nat Genet 2006;38_:294-6.

19. Somer M, Peippo M, Aalto-Korte K, Ritvanen A, Niemi KM. Cardio-facio-cutaneous syndrome: three additional cases and review of the literature.
    Am J Med Genet 1992,44:691-5.

20. Kavamura Ml, Pomponi MG, Zollino M, Lecce R, Murdolo M, Brunoni D, Alchorne MM, Opitz JM, Neri G. PTPN11 mutations are not responsible for the cardiofaciocutaneous syndrome. Eur j Hum Genet 2003; 11:64-8.

21 Hetrrion ТЕ, McAlister WH. Gastrointestinal and renal abnormalities in cardio-facio-cutaneous syndrome. Pediatr Radiol 2005;35:202-5.

22. Manoukian 5, Lalatta F, Selicorni A, Tadini G, Cavalli R, Neri G. Cardio-facio-cutaneous (CFC) syndrome; report of an adult without mental
    retardation. Am J Med Genet 1 996;63:382-5.

23. Drolet BA, Baselga E, Esteriy NB. What syndrome is this? Pediatr Dermatol 2000;17:231-4.

24. Grebe ТА, Clericuzio C. Neurological and gastrointestinal dysfunction in cardio-facio-cutaneous syndrome: identification of a severe phenotype.
    Am J Med Genet 2000;95:l 35-43.

25. Raymond G, Holmes LB. Cardio-facio-cutaneous (CFC) syndrome: neurological features in two children. Dev Med Child Neurol
    1993,35:727-41.

26. Sabatino G, Verrotti A, Domizio S, Angelozzi B, Chiareili F, Neri G. The cardio-facio-cutaneous syndrome: a long-term follow-up of two patients, with
    special reference to the neurological features. Child Nerv Syst 1997,13:238-41.

27. Ion A, Tartaglia M, Song X, Kalidas K, van der Burgt I, Shaw AC, Ming JE, Zampino G, Zaclcai EH, Dean JC, Somer M, Parenti G, Crosby AH, Patton MA,
    Gelb BD, Jeffery S. Absence of PTPN11 mutations in 28 cases of cardiofaciocutaneous (CFC) syndrome. Hum Genet 2002,111:421 -7.

28. Neri G, Sabatino G, Bertini E, Genuardi M. Brief clinical report: the CFC syndrome—report of the first two cases outside of the United States. Am J Med Genet 1 987;27:7'67-71.

29. Gross-Tsur V, Gross-Kieselstein E, Amir N. Cardio-facio-cutaneous syndrome: neurological manifestations. Clin Genet 1 990;38:382-6.

30. Allanson J, Opitz JM, Carey JC, Viskochil D, Noonan J, Kavamura Ml, Neri G. Cardio-facio-cutaneous syndrome: a distinct entity. Proc Greenwood
    Genet Ctr 2002;21:67.

31. Verloes A, Le Merrer M, Soyeur D, Kaplan J, Pangalos C, Rigo J, Briard ML. CFC syndrome: a syndrome distinct from Noonan syndrome. Ann Genet
    1988;31:230-4.

32. Pierard GE, Soyeur-Broux M, Estrada JA, Pierard-Franchimont C, Soyeur D, Verloes A. Cutaneous presentation of the cardio-facio-cutaneous syndrome. J Am Acad Dermatol 1 990;22:920-2.

33. Borradori L, Blanchet-Bardon C. Skin manifestations of the cardio-facio-cutaneous syndrome. J Am Acad Dermatol 1993;28:81 5-1 9.

34. Tartaglia M, Kalidas K, Shaw A, Song X, Musat DL, van der Burgt I, Brunner HG, Bertola DR, Crosby A, Ion A, Kucherlapati RK, Jeffery 5,
    Patton MA, Gelb BD. PTPN1 1 mutations in Noonan syndrome: molecular spectrum, genotype-phenotype correlation, and phenotypic heterogeneity.
    Am J Hum Genet 2002;70:1555-63.

35. Lin AE, Grossfeld PD, Hamilton RM, Smoot L, Gripp KW, Proud V, Weksberg R, Wheeler P, Picker J, Irons M, Zackai E, Marino B, Scott Cl, Nicholson L. Further delineation of cardiac abnormalities in Costello syndrome. Am J Med Genet 2002; 111:11 5-29.

36. Sarkozy A, Conti E, Deripa D, Digilio MC, Grifone M, Tandoi C, Fazio VM, Di Ciommo V, Marino B, Pizzuti A, Dallapiccola B. Correlation between PTPN1 1gene mutations and congenital heart defects in Noonan and LEOPARD syndromes. J Med Genet 2003;40:704-8.

37. Bertola DR, Kim CA, Sugayama SM, Albano LM, Wagenfuhr J, Moyses RL, Gonzalez CH. Cardiac Findings in 31 patients with Noonan's syndrome. Arq Bras Cardiol 2000,75:409-12.

38. Marino B, Digilio MC, Toscano A, Gianotti A, Dallapiccola B. Congenital heart disease in children with Noonan syndrome: an expanded cardiac
    spectrum with high prevalence of atrioventricular canal. J Pediatr 1999;135:703-6.

39. Zenker M, Buheitel G, Rauch R, Koenig R, Bosse K, Kress W, Tietze HU, Doerr HG, Hofbeck M, Singer H, Reis A, Rauch A. Genotype-phenotype
    correlations in Noonan syndrome. J Pediatr 2004;144:368-74.

40. Siwik E, Zahka K, Wiesner G. Cardiac disease in Costello syndrome.Pediatrics 1998;101:706-9.

41. Sarkozy A, Conti E, Digilio MC, Marino B, Morini E, Pacileo G, Wilson M, Calabro R, Pizzuti A, Dallapiccola B. Clinical and molecular analysis of 30
    patients with multiple lentigines LEOPARD syndrome. J Med Genet 2004,41 :e68.

42. Takahashi K, Kogaki S, Kuvotobi S, Nasuno S, Ohta M, Okabe H, Wada K, Sakai N, Taniike M, Ozono K. A novel mutation in the PTPN11 gene in a patient with Noonan syndrome and rapidly progressive cardiomyopathy.Eur J Pediatr 2005;165:497-500.

43. Noonan J. Noonan syndrome and related disorders. Prog Pediatr Cardiol 2005,-20:177-85.

44. Noonan JA, O'Connor W. Noonan syndrome: a clinical description emphasizing the cardiac findings. Acta Paediatr Jpn 1996,38:76-83.

45. Ostman-Smith I, Wettrell G, Riesenfeld ТА. A cohort study of childhood hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999;34:1 8 1 3-22.

46. Theirfelder L, Watkins H, MacRae C, Lamar R, McKenna W, Vosberg H-P, Seidman J, Seidman C. A tropomyosin and cardiac troponin T mutations
    cause familial hypertrophic cardiomyoparhy: a disease of the sarcomere. Cell 1994;77:701-12.

47. Burch M, Mann JM, Sharland M, Shinebourne EA, Patton MA, McKenna WJ. Myocardial disarray in Noonan syndrome. Br Heart J 1992,68:586-8.

48. Skinker DM, Cottrill CM, O'Connor WN. Right ventricular biopsy findings of hypertrophic cardiomyopathy in a patient with Noonan syndrome. Cardiol Young 1998;8:256-9.

49. Sharland M, Patton MA, Talbot S, Chitolie A, Bevan DH. Coagulation-foctor deficiencies and abnormal bleeding in Noonan syndrome. Lancet
    1992,339:19-21.

50. Young TL. Cardio-facio-cutaneous syndrome conference ophthalmic findings summary, Rockville Maryland—June 2003. http://www.cfcsyndrome.org/
    conference-summary.htm.

51 Young TL, Ziylan S, Schaffer DB. The ophthalmologic manifestations of the cardio-facio-cutaneous syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1993;30:48-52.

52 , Fujimoto A. intestinal malrotation in a child with cardio-facio-cutaneous syndrome. Am J Med Genet 1 997;70:284-6.

53. Nanda S, Rajpal M, Reddy BSN. Cardio-facio-cutaneous syndrome: report of a case with a review of the literature, Int Soc Dermatol 2004;43:447-50.

54. Estep AL, Tidyman WE, Teitell MA, Cotter PD, Rauen KA. HRAS mutations in Costello syndrome: detection of constitutional activating mutations in codon ] 1 and 1 3 and loss of wild-type allele in malignancy. Am J Med Genet A 2006,140:8-16.

55. Tartaglia M, Cotter PD, Zampino G, Gelb BD, Rauen KA. Exclusion of PTPN11 mutations in Costello syndrome: further evidence for distinct genetic etiologies for Noonan, cardio-facio-cutaneous and Costello syndromes. Clin Genet 2003;63:423-6.

56. Troger B, Kutsche K, Bolz H, Luttgen S, Gal A, Almassy Z, Caliebe A, Freisinger P, Hobbiebrunken E, Morlot M, Stefanova M, Streubel B,
    Wieczorek D, Meinecke P. Exclusion of PTPN11 mutations in Costello syndrome: further evidence for distinct genetic etiologies for Noonan, cardio-
    facio-cutaneous and Costello syndromes. Am J Med Genet A 2003;121:82-4.

57. Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, Boll S, Klein C, Bollag G, can der Burgt I, Musante L, Kalscheuer V, Wehner LK, Nguyen H, West B, Zhang KYJ, Sistermans E, Rauch A, Niemeyer CM, Shannon K, Kratz CP. Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome. Nat Genet 2006;38:331-6.

58. Кегг B, Delrue MA, Sigaudy S, Perveen R, Marche M, Burgelin I, Stef M, Tang B, Eden T, O'Sullivan i, De Sandre-Giovannoli A, Reardon W, Brewer C, Bennett C, Quarrell O, McCann E, Donnai D, Stewart F, Henekam R, Cave H, Verlos A, Philip N, Lacombe D, Levy N, Arveiler B, Black G. Genotype-phenotype correlation in Costello syndrome; HRAS mutation analysis in 43 cases. J Med Genet 2006.

59. Gripp KW, Lin AE, Stabley DL, Nicholson L, Scott Cl, Doyle D, Aoki A, Matsubara Y, Zackai EH, Lapunzina P, Gonzalez-Meneses A, Holbrook J,
    Agresta CA, Gonzalez SL, Sol-Church K. HRAS mutation analysis in Costello syndrome. Am J Med Genet A 2006;l40:1-7.

60. Jongmans M, Sistermans EA, Rikken A, Nillsen WM, Tamminga R, Patton M, Maier EM, Tartaglia M, Noordam K, van der Burgt I. Genotypic and
    phenotypic characterization of Noonan syndrome: new data and review of the literature. Am J Med Genet A 2005;134:165-70.

61. Musante L, Kehl HG, Majewski F, Meinecke P, Schweiger S, Gillesen-Kaesbach G, Wieczorek D, Hinkel GK, Tinschert S, Hoeltzenbein M,
    Ropers HH, Kalcheuer VM. Spectrum of mutations in PTPN1 1 and genotype-phenotype correlation in 96 patients with Noonan syndrome and five patients with cardio-facio-cutaneous syndrome. Eur J Hum Genet 2002; 11:201-6.

62. Tartaglia M, Niemeyer, Fragale A, Song X, Buechner J, Jung A, Hahlen K, Hasle H, Licht JD, Gelb BD. Somatic mutations in PTPN11 in juvenile
    myelomonocytoc leukaemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukaemia. Nat Genet 2003;34:148-50.

63. Bentires-Alj M, Konmtaridis Ml, Neel BG. Stops along the RAS pathway in human genetic disease. Nat Med 2006;12;283-5.

64. Comstock JM, Putnom AR, Opitz JM, Pysher TJ, Szakacs J. Prenatal death in Fraser syndrome: Feial Pediatr Pathol 2005;24:223-38.

65. Navaratnam AED, Hodgson GA. Ulerythema ophryogenes with mental retardation. Proc R Soc Med 1973;66:233-4.

66. Baraitser M, Patton MA. A Noonan-like short stature syndrome with sparse hair. J Med Genet 1986; 23:161-4.