Синдром Сотоса

Sotos syndrome

Katrina Tatton-Brown and Nazneen Rahman

European Journal of Human Genetics 2007, 15(3): 264–271.

Референт: Петрушина Т.А.

Опубликовано 3 сентября 2007 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_84.html

Коротко синдроме

• Синдром Сотоса характеризуется характерным лицевым фенотипом, проблемами в обучении (дефицит интеллекта) и макросомией в детском возрасте.

• Сотос синдром часто ассоциируется с сердечными, почечными нарушениями/аномалиями, судорогами и сколиозом примерно в 25% случаев и широким спектром дополнительных признаков, встречающихся с меньшей частотой.

• Аномалии NSD1гена, такие как «усеченные» мутации (truncating mutations), миссенс-мутации в функциональных областях, частичные делеции гена и микроделеции 5q35 , захватывающие ген NSD1, идентифицирующиеся в более чем 90% случаев синдрома Сотоса.

• Фенотип в значительной степени независим от лежащего в основе молекулярно-генетического дефекта в гене NSD1, несмотря на то, что в случае с микроделецией 5q35 имеется большая склонность к выраженным трудностям в обучении и менее четко выраженной макросомией.

• NSD1 кодирует гистоновую метилтрансферазу в H4K20 и H3 K36.

• Ген NSD1 имеет множество функционально-активных областей(доменов) и может играть комплексную роль в регуляции транскрипции.

   Синдром Сотоса - аутосомно-доминантный синдром, характеризующийся специфическими лицевыми признаками (лицевым фенотипом), трудностью в обучении(дефицит интеллекта) и макросомией, чего является высокий рост и макроцефалия. В 2002 году была описана причинная мутация и делеция в гене NSD1, который кодирует гистоновую метилтрансферазу, которая вовлечена в хроматиновую регуляцию.В последнее время весь спектр мутаций в гене NSD1 был определен, фенотип синдрома Сотоса и диагностика досконально освещены, а ведение этих пациентов осуществляется по разработанным протоколам (нормативам) развития.

   Синдром Сотоса впервые был описан в 1964 году Сотосом ( Juan Sotos ), а основные диагностические критерии в виде характерного лицевого фенотипа, макросомией в детстве и трудностей в обучении упрочились в 1994 году, благодаря описаниям Cole and Hughes (1,2). В 2002 году была получена контрольная точка - транслокация t(5;8) (q35;q24.1), возникшая de novo у ребенка с синдромом Сотоса, что оказалась главной причиной синдрома Сотоса в виде гаплонедостаточности (неполное доминирование) гена NSD1 (Nuclear receptor Set Domain containing protein 1 gene)(3). Позднее, всесторонний анализ случаев макросомии показали наличие внутригенной мутации в NSD1 и микроделецию в регионе 5q35, окружающем NSD1, которые являются причиной синдрома Сотоса в более сем 90% случаев (4-10). К тому же, мутации в гене NSD1 исключительно редко выявлялись при других макросомических состояниях (10). Таким образом, по существу верификация мутации в гене NSD1 является диагностической при синдроме Сотоса и обеспечивает объективный идентифицирующий метод при клинической уверенности в диагнозе. В последние несколько лет, крупномасштабный анализ таких молекулярно-генетически подтвержденных случаях синдрома Сотоса сделал вполне ясным клинический и молекулярный спектр синдрома и подготовил основу для протоколов диагностики, наблюдения и ведения этих пациентов.

Клинический обзор

Кардинальные признаки синдрома Сотоса.

  Кардинальными признаками синдрома Сотоса были признаны и обозначены следующие три признака: характерный лицевой фенотип, трудности в освоении программы при обучении (дефицит интеллекта) и макросомия, характеризующаяся опережением сверстников по росту и окружности головы (макроцефалией), которая присутствует с рождения. Эти три классических признака присутствуют в 90% случаев у детей с синдромом Сотоса (10).

Таблица 1. Классические и дополнительно встречающиеся признаки при синдроме Сотоса.

   Лицевой фенотип очень необычен и характерен у детей в возрастном периоде от 1 года до 6 лет и заключаются в следующем - высокий, широкий лоб (вышеупомянутое строение головы имеет сходство с перевернутой грушей), залысины в лобно-теменной области, гиперемия (румянец) на скулах, антимонголоидный разрез глаз и заостренный подбородок. У некоторых детей может быть нетипичный фенотип, например, монголоидный разрез глаз или нормальный рост волос. В подростковом и юношеском возрасте лицевой фенотип становится менее специфичным, но лицо все равно остается вытянутым и подбородок становится более выступающим.

   Подавляющее большинство детей с синдромом Сотоса имеют в той или иной степени выраженности проблемы в обучении и усвоении программы. Большая часть пробандов имеют от мягкой до умеренной степени снижение интеллекта , но степень этого снижения чрезвычайно широко варьирует и колеблется от редких случаев с нормальными умственными способностями до детей с глубоко выраженными трудностями в обучении и нуждающихся в пожизненном уходе и обслуживании. Разброс IQ от 20 до 103.

   Многие новорожденные с синдромом Сотоса имеют при рождении длину тела превышающую средние значения на 2 SD. Вес же при рождении часто не является увеличенным пропорционально росту и такие дети обычно выглядят длинными и худыми.

   После периода полового созревания большинство детей с синдромом Сотоса имеют рост и окружность головы, превышающую средние значения на 2 SD. В дальнейшем в постпубертатном периоде обычно происходит определенная «нормализация» роста и взрослые люди с синдромом Сотоса могут и не иметь значительных отклонений от нормы в показателях роста. Но значительный контраст с нормой имеет размер окружности головы - с рождения и у взрослых с синдромом Сотоса характерна макроцефалия (макрокрания).

Главные признаки синдрома Сотоса.

   Различные медицинские проблемы описываются по меньшей мере у 15% пробандов с синдромом Сотоса и являются важными дополнительными признаками (см. таблица1)(10).

   Опережение костного возраста определяется приблизительно у 75% больных детей (2,10). Однако нужно отметить, что костный возраст влияет на оценку паспортного возраста и интерпретируется различно.

   Большая часть детей с синдромом Сотоса имеют аномалии мозга, выявляемые при КТ и МРТ исследовании (11). Они в большинстве своем неспецифические и как наиболее частое описывается расширение желудочков мозга (вентрикуломегалия)(10).

   В неонатальный период примерно у 70% новорожденных с синдромом Сотоса развивается желтуха и /или проблемы с питанием в связи с частым наличием неонатальной гипотонии. Эти неонатальные проблемы, как правило, проходят самостоятельно (без лечения) и не являются долговременной проблемой (10).

   Аномалии сердца и почек, судороги и сколиоз встречаются в 15-30% случаев и ностят разнообразный характер по типу и степени тяжести. Диапазон сердечных аномалий широк от единственной не требующей лечения, такой как дефект межпредсердной перегородки, до комбинированных тяжелых дефектов требующих порой неотложного хирургического лечения. Самой распространенной урологической проблемой является пузырно-мочеточниковый рефлюкс, но также широко описаны и анатомические аномалии, такие как удвоение почек, отсутствие почки, обструкция лоханочно-мочеточниковое соединения.

   Инфантильные спазмы, абсансы, тонико-клонические и миоклонические судороги также описаны при синдроме Сотоса. Сколиоз при синдроме Сотоса также варьирует в больших пределах по степени от легкого до средне-тяжелого и тяжелого, требующего хирургической коррекции (10,12) .

Другие признаки ассоциированные с синдромом Сотоса.

   Множество других клинических признаков встречаются и были описаны у больных с синдромом Сотоса. Некоторые из них являются обычным делом, такие как поведенческие проблемы и запоры и вероятно, что в будущих клинических обзорах они будут пересмотрены и те из признаков которые встречаются в более чем 15% случаев вполне обосновано могут быть включены в основные критерии синдрома.

   Достаточно много клинических признаков были описаны в единичном случае ( у одного пациента) или у нескольких пробандов и было достаточно трудно установить которые из них обозначать как подлинно ассоциированные с синдромом Сотоса а которые являются случайными (Таблица 2). И очень возможно, что в дальнейшем, в настоящее время еще не признанные состояния будут описаны у пациентов с синдромом Сотоса в будущем.

Таблица 2. Другие клинические проявления, описанные при синдроме Сотоса.

Дифференциальная диагностика синдрома Сотоса.

   Существует фенотипическое сходство между синдромом Сотоса и некоторыми другими клиническими состояниями. ( Таблица3). По мнению авторов - четыре синдрома более всего озадачивают при дифференциальном диагнозе с синдромом Сотоса: Weaver syndrome, Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome, Beckwith-Wiedemann syndrome и доброкачественная семейная макроцефалия.

   Наибольшее фенотипическое сходство наблюдается между синдромом Сотоса и синдроме Вивера (Weaver syndrome). Лицевой фенотип этих состояний чрезвычайно похож в раннем детстве. Когда дети взрослеют, эти синдромы становятся более легки для дифференцировки. В случае классического Weaver syndrome имеют место широко расставленные глазные щели и круглое лицо в сравнении с нормально расположенными глазами и выдающимся подбородком, характерными для синдрома Сотоса (2,10,13). Эти два синдрома всегда должны дифференцироваться молекулярно-генетически, в наблюдениях авторов, в классическом случае Weaver syndrome не было обнаружено мутации в гене NSD1 и было высказано допущение, что Weaver синдрому соответствует другой ген. В практике анализ мутаций NSD1 гена у всех детей с диагностированным синдромом Сотоса или Вивера было вполне обосновано. Если у ребенка мутация обнаруживалась, то синдром Сотоса устанавливался как неопровержимый факт. Обнаружение гена синдрома Weaver значительно облегчит опознание этих двух синдромов.

Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome характеризуется наличием мутации в гене PTEN в 60% случаев (14) и общим с синдромом Сотоса является также частое присутствие проблем в обучении (дефицит интеллекта) и макроцефалия в ассоциации с высоким ростом. У мальчиков с синдромом Bannayan-Riley-Ruvalcaba обычно можно обнаружить пигментации на половом члене, которых не описано при синдроме Сотоса. В позднем детстве и юности могут возникать липоматоз, гемангиоматоз (15,16,17), которые также встречаются как признаки Cowden syndrome( из группы генодерматозов). В семьях с наследуемой мутацией PTEN, часто выявляет семейный анамнез по макроцефалии, трудностями при обучении, что редко наблюдается при синдроме Сотоса. Молекулярно-генетический анализ, направленный на нахождение мутаций в генах NSD1/ PTEN окажет помощь в различении этих двух состояний в случаях, когда клинический диагноз вызывает сомнения.

Beckwith-Wiedemann syndrome вследствии эпигенетического дефекта 11р15 - характеризуется макросомией, дефектами передней брюшной стенки и макроглоссией. Дополнительными критериями синдрома являются насечки на мочке ушей и округлые вдавления на задней поверхности завитка, висцеромегалия, гемигипертрофия, неонатальная гипогликемия, аномалии почек и склонность к эмбриональным опухолям. (Таблица 3). В большинстве своем этот синдром прост для клинической дифференцировки с синдромом Сотоса, так макроглоссия, крайне часто присутствующая при Beckwith-Wiedemann syndrome не характерна для синдрома Сотоса, а характерные лицевые признаки и проблемы в обучении, так характерные для синдрома Сотоса, крайне редко встречаются при Beckwith-Wiedemann syndrome. В редких случаях клинического сходства обоих состояний [Baujat et al. (18)] молекулярно-генетический анализ мутации в гене NSD1 или в 11р15 поможет различить эти синдромы. Пациенты, фенотип которых отчасти совпадает должны наблюдаться в соответствии с лежащим в основе молекулярно-генетическим дефектом, если это пациенты с импринтинговым дефектом на 11р15, их ведение должно быть как пробандов с Beckwith-Wiedemann syndrome , а если обнаружится мутация в гене NSD1, то как больных с синдромом Сотоса.

Доброкачественная семейная макроцефалия получила свое выделение благодаря наличию людей с семейной историей по макрокрании, без признаков какого- либо неврологического дефицита (19). Других признаков определяющих это состояние нет. Доброкачественная семейная макроцефалия, вероятно, входит в группу гетерогенных состояний и правомочна у пациентов, у которых клинически и молекулярно-генетически исключены другие синдромы.

Таблица 3. Синдромы, которые необходимо учитывать при дифференциальной диагностике синдрома Сотоса.

Диагностический подход при синдроме Сотоса.

   Перед молекулярно-генетическим подтверждением синдрома (мутации в гене NSD1) при клинически диагностированном синдроме Сотоса необходимо направить пробанда на исследование для оценки его костного возраста и МРТ головного мозга (2,11). Однако надо понимать, что нормальный (соответствующий паспортному) «костный возраст» или его отставание может встречается примерно в 20% случаев синдрома Сотоса и это исследование нельзя назвать специфическим тестом , так как опережение костного возраста может встречаться при множестве других состояний (2,10,17). Аномалии головного мозга на МРТ исследовании обнаруживаются примерно в 80% случаев синдрома Сотоса , но опять же зарегистрированные изменения носят неспецифический характер. В сравнении молекулярно-генетическое исследование обеспечивает простой, надежный чувствительный и специфический метод подтверждения клинического диагноза синдрома Сотоса в подавляющем большинстве случаев (10). Молекулярно-генетическое исследование может и не быть необходимым в некоторых классических случаях синдрома Сотоса, когда клинический диагноз не представляет сомнения в суждениях опытного клинициста. Тем не менее, в большинстве случаев следует рекомендовать в первую очередь при подозрении на наличие синдрома Сотоса исследовать мутации в гене NSD1 (Схема1) и пациенты, у которых мутация обнаружена, должны наблюдаться по ниже указанному плану. Пробанды, имеющие все три основных критерия синдрома, но у которых мутация в гене NSD1 не обнаружена, также должны наблюдаться как пациенты с синдромом Сотоса. Однако авторы настоятельно рекомендуют в тех случаях, когда имеется состояние связанное с макросомией тщательно повторно клинически осматривать больных на консиллиуме, перед тем как поставить диагноз синдром Сотоса при нормальном результате молекулярно-генетического исследования.

Молекулярно-генетическая основа заболевания. Мутационный механизм в гене NSD1.

   Различные мутационные механизмы могут блокировать действие NSD1гена ( Nuclear receptor SET domain containing protein-1 ). Описаны «урезанные» мутации, миссенс-мутации, мутации сайта сплайсинга, частичные делеции гена и микроделеции в регионе 5q35 (3-10). «Укороченные» мутации являются результатом маленьких нуклеотидных инсерций (вставок одного или нескольких избыточных оснований молекулы ДНК) и/или делеций, или мутация сайта сплайсинга, результат мутации «сдвига рамки» считывания и появление преждевременного стоп-кодона или замена на исходный стоп-кодон(нонсенс-мутация). Такие «укороченные» мутации встречаются на всем протяжении гена. Мисенс-мутации являются причиной замен оснований внутри функциональных доменов в гене NSD1. Такие домены главным образом располагаются возле 3' конца NSD1 гена, миссенс-мутации и сгруппированы по направлению к 3' концу гена, но они не являются горячими мутационными точками. Частичные генные делеции составляют примерно 5% из мутаций в гене NSD1 и в большинстве вероятно представлены делецией 1 и 2 экзона, потому что высокая плотность Alu повторов располагается (фланкирует) по обе стороны этих экзонов (10,24).

   Механизмы происхождения и размера микроделеции в регионе 5q35 отличаются и находятся в зависимости от этнического происхождения больных пробандов. «Японский» вариант микроделеции 5q35 различается по размеру и преимущественно является результатом внутрихромосомной перестройки (25). В отличие от постоянной 1,9 Mb делеции, являющейся результатом внутрихромосомной перестройки, и выявляемой в большинстве случаев синдрома Сотоса в японской популяции. Вероятно, что 1,9 Mb делеция в случаях японского и неяпонского варианта синдрома Сотоса, результат неаллельной негомологической рекомбинации между низко повторными копиями фланкирующих элементов NSD1 (26,27). Обратный полиморфизм, предрасполагающий к микроделециям, присутствующий у японцев может объяснять высокую частоту 5q35 микроделеций в японской популяции, хотя частота обратного полиморфизма за пределами Японии в настоящее время не изучена.Достоверная доля «неяпонского» варианта микроделеции 5q35 не имеет контрольных точек в пределах известных фланкирующих элементов и весьма вероятно имеется ее происхождение по другим механизмам (25-28). Отмечена склонность к делеции отцовского аллеля, во всех случаях микроделеции 5q35, независимо от этнического региона (25,26). Вероятно, это отражает, по крайней мере частично, позицию теломеры NSD1 как более существенный процент рекомбинации у мальчиков в 5q теломере, в сравнение с таковым у девочек.

Вклад гена NSD1 в генетику синдрома Сотоса.

   Мутации в гене NSD1, обнаруживаются, по меньшей мере, в 90% случаев при синдроме Сотоса (3-10). В опыте авторов мутации в гене NSD1 не были найдены при некоторых других макросомических состояниях, хотя это и были редкие пациенты с клиникой частично напоминавшей синдром Сотоса и другие синдромы, такие как Weaver syndrome и Beckwith- Widemann syndrome (4,10,18).

   Из числа европейских и американских пробандов с синдромом Сотоса внутригенные мутации идентифицировались в 80-85% случаях, а микроделеции в регионе 5q35 ответственные за проявление синдрома лишь в 10-15% случаев (4-10). В сравнении, микроделеции 5q35 , отражающие более значимый мутационный механизм, из числа японских случаев синдрома Сотоса был идентифицирован у более чем 50% пораженных пациентов (26,27).

Участие (вклад) других генов в генетику синдрома Сотоса.

   Мутации NSD1 гена не были найдены примерно в 10% случаев при классическом фенотипе синдрома Сотоса (10). Фенотип во всех этих случаях не отличался от фенотипа случаев синдрома Сотоса с найденной мутацией в гене NSD1 и, вероятно, первопричиной этого послужило наличие скрытых мутаций NSD1 гена , которые не удалось идентифицировать в потоке скринирующей методики. У редких пациентов с клинически диагностированным синдромом Сотоса или подобным этому синдрому были найдены и дефекты в области 11р 15 или GPC3 также имели место и другие молекулярные дефекты, которые приняли во внимание при синдроме Сотоса в тех случаях, когда не выявлялись мутации в гене NSD1 (18,19). Также было сообщено о случаях мутаций в других генах при неклассической форме синдрома Сотоса.

Генотип-фенотипическая корреляция.

   Не отмечено четкой корреляции между положением мутации и клиническим фенотипом синдрома и показано очень широкое клиническое разнообразие синдрома Сотоса проявляющееся независимо от найденных мутаций (10). В случае 5q35 микроделеции однозначно более вероятны значительные проблемы в обучении, чем в случае с внутригенной мутацией, а также склонность иметь менее резко выраженную макросомию. Это вероятно соответствует эффектам генов при микрохромосомной перестройке, которая обычно ассоциируется с проблемами в обучении и задержкой роста (30). Но не доказано, что делеция соседних генов с участком микроделеции на 5q35 вносят некоторые специфические эффекты в фенотип и все характерные черты, наблюдающиеся при микроделеции, также были описаны и у пациентов с внутригенной мутацией гена NSD1 (10,25).

Наследование мутаций в гене NSD1.

   Подавляющее большинство пациентов с синдромом Сотоса не имеют больных родственников. К тому же всесторонний анализ возможных мутаций в гене NSD1 у здоровых родителей продемонстрировал полное отсутствие носительства мутации у родителей пораженного ребенка, что позволило установить - синдром Сотоса - это синдром в основном спорадический с полной пенетрантностью (10).

   Описаны редкие варианты (менее10%) семейных случаев синдрома Сотоса с носительством мутации в гене NSD1(10,26,31) . В таких семьях часто находят миссенс-мутации, хотя известны семьи и с « урезанными мутациями». Фенотип в рамках таких семей носит вариабельный характер. Малочисленность родословных с семейным носительством синдрома Сотоса указывает на невысокую степень вертикальной передачи дефектов гена NSD1. Причина этого полностью еще не освещена.

Наблюдение и ведение пациентов синдромом Сотоса

Генетическое консультирование.

   У большинства пациентов синдром Сотоса является результатом мутации de novo. Наличие здоровых сибсов пробанда с синдромом Сотоса у здоровых родителей указывают на низкий уровень герминативного мозаицизма. Следовательно, повторный риск у здоровых родителей иметь больного ребенка приближается к общепопуляционному, который оценивается как 1:15000.

   Риск для потомства больных людей при генетическом консультировании должен быть оценен как 50%, как и при остальных аутосомно-доминантных состояниях. В проводимых наблюдениях установлено, что уровень вертикальной передачи синдрома Сотоса очевидно низкий и случаи семейной формы синдрома Сотоса редки, менее чем в 10% случаев имелись больные родители . Однако в ограниченном опыте авторов статьи у взрослых с синдромом Сотоса, которые имели детей, приблизительно в 50% случаев, их дети также были больны. В настоящее время нет очевидной ясности в присутствии ослабления фертильности, повышенной внутриутробной гибели плода или повышенной заболеваемости/ смертности в зрелом возрасте у больных.

Первичное обследование больных с синдромом Сотоса.

    Первичная оценка пациентов с найденной мутацией NSD1 или высоким клиническим подозрением на синдром Сотоса, заключается в сборе анамнеза и обследовании, с целью идентификации известных осложнений ассоциированных с синдромом Сотоса (Схема 4).

   Особенное внимание мы рекомендуем уделять клиническому исследованию, направленному на выявление почечных и сердечных нарушений, так как это может явиться признаком серьезного заболевания. Основой исследования почек должна служить оценка диуреза, измерение артериального давления и УЗИ почек, а также ЭХО-КГ совместно с аускультацией сердца и измерением артериального давления. Если отклонения выявляются при этих рутинных методах исследования, то пациенты должны быть направлены к соответствующим специалистам для детального обследования

Наблюдение за пациентами с синдромом Сотоса.

   Первостепенная роль клинического генетика заключается в установлении диагноза и выполнении первичной оценки тактики дальнейшего ведения и обсуждении случаев повторения заболевания в семье и у потомков. Клинический генетик может быть весьма полезным звеном в плане координации пациентов с их медицинскими проблемами с соответствующими различными специалистами.

   В большинстве пациенты с синдромом Сотоса могут получить значительную пользу от ежегодных осмотров. Эти осмотры должны проводиться семейными врачами или до определенного возраста общими педиатрами и выявлять степень тяжести заболевания. Эти осмотры должны включать полный сбор анамнеза, обследования, включающие аускультацию сердца, измерение артериального давления, исследование позвоночника, контроль диуреза. Если отклонения обнаруживаются, то необходимо направление к специалистам.

   Специальный скрининг на опухоли у пациентов с синдромом Сотоса не целесообразен. У крайне малого количества пациентов с синдромом Сотоса развились опухоли (10). Относительный риск опухолей нервной трубки, крестцово-копчиковых тератом и, возможно, некоторых онкогематологических процессов несколько повышен, но в целом риск развития опухолей при синдроме Сотоса составляет менее 3% (10). Кроме того, некоторые типы неоплазий широко описаны и не включены в опухоли для которых обоснованы скринирующие протоколы. Известны исчерпывающие обзоры о сотнях (молекулярно-генетически подтвержденных) случаях синдрома Сотоса с доказательством, что опухоль Вильмса встречается очень редко и скрининг на нее не оправдан.

Выводы.

    С тех пор, как в 2002 году была установлена гаплонедостаточность гена NSD1 и был открыт определенный мутационный спектр в гене NSD1, фенотип синдрома Сотоса стал понятным, а для диагностики и ведения пациентов разработаны соответствующие нормативные руководства. Однако, некоторые вопросы остаются по-прежнему не решенными. Нормальные функции гена NSD1 в значительной степени туманны и каковы отличительные черты синдрома Сотоса при полном выпадении функции гена NSD1 - остаются непонятными.

   С точки зрения клинической перспективы, причины столь низкой степени вертикальной передачи синдрома не выяснены. Заслуживает внимания то, что много пациентов с синдромом Сотоса, имеющих легкий интеллектуальный дефицит планирует иметь детей в будущем.

   Долгосрочное катамнестическое наблюдения больных пациентов, вероятно, должно стать обязательным и необходимым, что должно дать в будущем объяснение всем выше поставленным вопросам.

   Подобные исследования должны также внести неоценимый вклад в прояснение фенотипа синдрома и освещение долгосрочного прогноза синдрома Сотоса у взрослых, при той ограниченной информации, которая в настоящее время доступна.

References

1. Sotos JF, Dodge PR, Muirhead DD, Crawford JD, Talbot NB: A syndrome of excessively rapid growth and acromegalic features and a nonprogressive neurologic disorder. N Engl J Med 1964; 271: 109–116.

2. Cole TR, Hughes H: Sotos syndrome: a study of the diagnostic criteria and natural history. J Med Genet 1994; 31: 20–32.

3. Kurotaki N, Imaizumi K, Harada N et al: Haploinsufficiency of NSD1 causes Sotos syndrome. Nat Genet 2002; 30: 365–366.

4. Douglas J, Hanks S, Temple IK et al: NSD1 mutations are the major cause of Sotos syndrome and occur in some cases of Weaver syndrome but are rare in other overgrowth phenotypes. Am J Hum Genet 2003; 72: 132–143.

5. Rio M, Clech L, Amiel J et al: Spectrum of NSD1 mutations in Sotos and Weaver syndromes. J Med Genet 2003; 40: 436–440.

6. Turkmen S, Gillessen-Kaesbach G, Meinecke P et al: Mutations in NSD1 are responsible for Sotos syndrome, but are not a frequent finding in other overgrowth phenotypes. Eur J Hum Genet 2003; 11: 858–865.

7. Cecconi M, Forzano F, Milani D et al: Mutation analysis of the NSD1 gene in a group of 59 patients with congenital overgrowth. Am J Med Genet A 2005; 134: 247–253.

8. Waggoner DJ, Raca G, Welch K et al: NSD1 analysis for Sotos syndrome – insights and perspectives from the clinical laboratory. Genet Med 2006; 8: 379–382.

9. Melchior L, Schwartz M, Duno M: dHPLC screening of the NSD1 gene identifies nine novel mutations-summary of the first 100 Sotos syndrome mutations. Ann Hum Genet 2005; 69: 222–226.

10. Tatton-Brown K, Douglas J, Coleman K et al: Genotype–phenotype associations in Sotossyndrome: an analysis of 266 individuals with NSD1 aberrations. Am J Hum Genet 2005; 77: 193–204.

11. Schaefer GB, Bodensteiner JB, Buehler BA, Lin A, Cole TR: The neuroimaging findings in Sotos syndrome. Am J Med Genet 1997; 68: 462–465.

12. Tatton-Brown K, Rahman N: Clinical features of NSD1-positive Sotos syndrome. Clin Dysmorphol 2004; 13: 199–204.

13. Weaver DD, Graham CB, Thomas IT, Smith DW: A new overgrowth syndrome with accelerated skeletal maturation, unusual facies, and camptodactyly. J Pediatr 1974; 84: 547–552.

14. Marsh DJ, Kum JB, Lunetta KL et al: PTEN mutation spectrum and genotype-phenotype correlations in Bannayan–Riley–Ruvalcaba syndrome suggest a single entity with Cowden syndrome. Hum Mol Genet 1999; 8: 1461–1472.

15. Bannayan GA: Lipomatosis, angiomatosis, and macrencephalia. A previously undescribed congenital syndrome. Arch Pathol 1971; 92: 1–5.

16. Riley Jr HD, Smith WR: Macrocephaly, pseudopapilledema and multiple hemangiomata: a previously undescribed familial syndrome. Pediatrics 1960; 26: 293–300.

17. Ruvalcaba RH, Myhre S, Smith DW: Sotos syndrome with intestinal polyposis and pigmentary changes of the genitalia. Clin Genet 1980; 18: 413–416.

18. Baujat G, Rio M, Rossignol S et al: Paradoxical NSD1 mutations in Beckwith–Wiedemann syndrome and 11p15 anomalies in Sotos syndrome. Am J Hum Genet 2004; 74: 715–720.

19. Cole TR, Hughes HE: Autosomal dominant macrocephaly: benign familial macrocephaly or a new syndrome? Am J Med Genet 1991; 41: 115–124.

20. Kurotaki N, Harada N, Yoshiura K, Sugano S, Niikawa N, Matsumoto N: Molecular characterization of NSD1, a human homologue of the mouse Nsd1 gene. Gene 2001; 279: 197–204.

21. Rayasam GV, Wendling O, Angrand PO et al: NSD1 is essential for early post-implantation development and has a catalytically active SET domain. EMBO J 2003; 22: 3153–3163.

22. Huang N, vom BE, Garnier JM et al: Two distinct nuclear receptor interaction domains in NSD1, a novel SET protein that exhibits characteristics of both corepressors and coactivators. EMBO J 1998; 17: 3398–3412.

23. Stec I, Nagl SB, van Ommen GJ, den Dunnen JT: The PWWP domain: a potential protein-protein interaction domain in nuclear proteins influencing differentiation? FEBS Lett 2000; 473: 1–5.

24. Douglas J, Tatton-Brown K, Coleman K et al: Partial NSD1 deletions cause 5% of Sotos syndrome and are readily identifiable by multiplex ligation dependent probe amplification. J Med Genet 2005; 42: e56.

25. Tatton-Brown K, Douglas J, Coleman K et al: Multiple mechanisms are implicated in the generation of 5q35 microdeletions in Sotos Syndrome. J Med Genet 2005; 42: 307–313.

26. Kurotaki N, Harada N, Shimokawa O et al: Fifty microdeletions among 112 cases of Sotos syndrome: Low copy repeats possibly mediate the common deletion. Hum Mutat 2003; 22: 378–387.

27. Visser R, Shimokawa O, Harada N et al: Identification of a 3.0-kb major recombination hotspot in patients with Sotos syndrome who carry a common 1.9-Mb microdeletion. Am J Hum Genet 2005; 76: 52–67.

28. Lupski JR: Genomic disorders: structural features of the genome can lead to DNA rearrangements and human disease traits. Trends Genet 1998; 14: 417–422.

29. Li M, Shuman C, Fei YL et al: GPC3 mutation analysis in a spectrum of patients with overgrowth expands the phenotype of Simpson–Golabi–Behmel syndrome. Am J Med Genet 2001; 102: 161–168.

30. Devriendt K, Vermeesch JR: Chromosomal phenotypes and submicroscopic abnormalities. Hum Genomics 2004; 1: 126–133.

31. Hoglund P, Kurotaki N, Kytola S, Miyake N, Somer M, Matsumoto N: Familial Sotos syndrome is caused by a novel 1 bp deletion of the NSD1 gene. J Med Genet 2003; 40: 51–54.