Врожденный дискератоз.

Dyskeratosis Congenita

Inderjeet Dokai and Tom Vulliamy

Orphanet – creation date: October 2004

Референт: Корнеев Д.В.

Опубликовано 9 июля 2007 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_83.html

           Терминология.

     Врожденный дискератоз также известен, как синдром Zinsser-Engman-Cole. Синдром Hoyeraal-Hreidarsson - тяжелый вариант врожденного дискератоза. Умеренные формы заболевания могут проявляться апластической анемией.

Определение.

     Врожденный дискератоз - врожденное заболевание, которое в своей классической форме характеризуется триадой симптомов: аномалией пигментации, дистрофией ногтей и лейкоплакией. У больных может также присутствовать симптомокомплекс других аномалий. Больные врожденным дискератозом имеют высокую предрасположенность к развитию недостаточности костного мозга и опухолей. Гены (DKC1 и TERC) мутирующие при двух подтипах дискератоза оба кодируют компоненты теломеразного комплекса и заболевание сейчас рассматривается главным образом как дефект теломеразной функции. Определение DKC1 мутаций у пациентов с синдромом Hoyeraal-Hreidarsson и TERC мутаций у некоторых больных с апластической анемией/миелодисплазией выдвигает на первый план значительную гетерогенность этого состояния.

Дифференциальный диагноз.

      Больные врожденным дискератозом имеют признаки частично совпадающие с анемией Фанкони и идиопатической апластической анемией. При апластической анемии имеется много требующих внимания проявлений. Всем таким пациентам необходимо проведение анализа на хромосомные разрывы с митоцином-C или диэпоксибутаном (diepoxybutane) для исключения анемии Фанкони. Если исследование на хромосомные разрывы не выявило нарушений, то следует проведение анализа на мутации гена TERC. При наличии негативных результатов у пациентов с признаками врожденного дискератоза проводится исследование мутаций гена DKC1. Диагноз врожденного дискератоза относительно легок у пациентов, которые имеют классические слизисто-кожные проявления. В настоящее время диагноз может быть установлен на генетическом уровне (DKC1 и TERC) у 40% пациентов.

Этиология и патогенез.

  Врожденный дискератоз – генетически гетерогенное заболевание. Известны X-сцепленные рецессивные (MIM 305000), аутосомно-доминантные (MIM 127550) и аутосомно-рецессивные (MIM 224230) подтипы этого заболевания. В результате анализа семей входящий в Регистр Врожденного Дискератоза (DCR – at Hammersmith Hospital, London) было высказано предположение, что каждая из аутосомных форм дискератоза может быть генетически гетерогенна. Недавние исследования показали, что гены мутирующие при X-связанных рецессивных и аутосомно-доминантных подтипах врожденного дискератоза кодируют центральный компонент теломеразного комплекса.

  X-сцепленный врожденный дискератоз: DKC1 и дискерин. Изначально, используя метод генетического сцепления в одной большой семье, где болели только мужчины более чем в одном поколении, стало возможно картировать ген для Х-связанной формы этого заболевания в локусе Xq28 (Connor et al. 1986). Использование генетических маркеров и увеличение X-сцепленных семейных случаев заболевания облегчает возможность позиционного клонирования генов (DKC1), которые мутируют при Х-сцепленных формах (Knight et al. 1996; Knight et al. 1998b; Heiss et al. 1998; Hassock et al. 1999). DKC1 ген содержит 15 экзонов и занимает участок размером ~ 15Kb на Xp28. Он транскрибируется в ~ 2,5Kb мРНК которая транслируется в 514 aa белок. Идентификация DKC1 гена сделала доступным генетическое обследование (Knight et al. 1999a; Vulliamy et al. 1999; Knight et al. 2001; Hassock et al. 2001; Hiramatsu et al. 2002; Lin et al. 2002; Cossu et al; Wong et al. 2004) которое может быть использовано для подтверждения диагноза в сомнительных случаях, определения носителей и проведения антенатальной диагностики. Большинство мутаций в DKC1 - причина единственной замены кислоты, одна из которых (A353V) насчитывает примерно 40% из Х-сцепленных случаев заболевания. Фенотип у этих пациентов с одинаковой дискерин мутацией может значительно изменятся и предполагают, что другие генетические факторы, а так же факторы окружающей среды влияют на фенотип врожденного дискератоза. Несмотря на мутации распространенные по всему DKC1 гену, известны два кластера включающие аминокислоты 31-72 и 314-420, закодированные в экзонах 3-6 и экзонах 9-12. Это наводит на мысль, что различные части молекулы дискерина могут иметь различные функции, что является основанием для будущих исследований. Основываясь на этой гомологии - были идентифицированы в дискерине следующие домены: TruB (тРНК псевдоуридин синтетаза N терминального домена) в аминокислотах (аа) 107-24, PUA (пируват РНК-связывающий домен в псевдоуридин синтетазе и Аrchaeosine трансглюкозилазы) в аа 296-371 и два ядерно локализованных сигнала в аа 11-20 и аа 446-458. В будущих исследованиях будет интересно определение каждой из двух дискериновых мутаций, имеющих различные молекулярные последствия зависящие от их точной физической локализации в молекуле дискерина. DKC1 ген представлен во всех тканях тела. Это коррелирует с мультисистемным фенотипом врожденного дискератоза. DKC1 ген кодирует протеин-дискерин, который является ядерным протеином (Youssoufian et al. 1999; Heiss et al. 1999) и обнаружен в дрожжах (Cbf5p), у крыс (NAP57), дрозофил (mfl), мышей (Dkc1) (Jiang et al. 1993; Meier et al. 1994; Cadwell et al. 1997; Philips et al. 1998; Giordano et al. 1999; Ruggero et al. 2003). Эти гомологи дискерина связанны с тремя сердцевинными белками (GAR1, NHP2 и NOP10) и формой сердцевинного компонента H/ACA рибонуклеопротеиновой частицы (RNPs) (Henras et al. 1998). Эти H/ACA RNPs связаны с H/ACA малого ядерного РНКа (H/ACA snoRNA) и направляющего изменения уридина в псевдоуредин (псевдоуридилацию) в специфических участках рибосомальной РНК (рРНК). Основываясь на изучении этих гомологов, дискерин предположительно важен в псевдоуридилации специфического остатка рибосомального РНК (Tollervey s kiss 1997; Lafontain et al. 1998; Watkins et al. 1998; Zebrarjadian et al. 1999; Filipowic s Pogacic 2002; Wang and Meier 2004). Это обязательная ступень для рибосомального биосинтеза и следовательно, это предполагает, что часть этой патологии при Х-сцепленном дискератозе вероятно относится к нарушению рибосомного биосинтеза (Luzzatto s Karadimitris 1998). Последние исследования на мышах гена дискерина (Dkc1) (Ruggero et al. 2003; Mochizhuki et al. 2004) обеспечили дополнительную поддержку для этого представления (Meier 2003). Дальнейшие исследования на человеческих клетках показали, что дискрератин и другие три белка (GAR1, NHP2 и NPO10), которые формируют центр RNPs так же ассоциированны с РНК компонентом теломеразы (TERC) (Pogacic et al. 2000; Dez et al. 2001). Вместе с теломеразой обратной транскриптазы (TERT), TERC (РНК компонент теломеразы) формируют сердцевину активного теломеразного комплекса, который важен для поддержания теломер (McEachem et al. 2000; de Lange 2002; Chen and Greider 2004). Mitchell и другие (1999b) обнаружили, что в одной фибробластной и четырех лимфобластных линиях было определено наличие дефекта рРНК процессинга или сайт-специфической псевдоуридиляции. К тому же, длина теломер в линии фибробластов была короче, чем у подобранных по возрасту здоровых лиц. Подобные результаты были недавно получены для мононуклеарных клеток периферической крови одного пациента с Х-связанным дискератозом (Wong et al. 2004). Теломеразная активность, индуцированная экспрессией TERT в линии клеток фибробластов при Х-сцепленном дискератозе, была снижена по сравнению с нормальной клеточной линией (Mitchell et al. 1999b). Однако, в мононуклеарых клетках периферической крови от пяти пациентов с Х-сцепленным дикератозом теломеразная активность варьировала избыточно подобно диапазону наблюдаемому в пяти нормальных контролях (Vulliamy et al. 2001a). Это так же показывает, что теломеры короче в клетках крови пациентов с аутосомными формами врожденного дискератоза (Vulliamy et al. 2001a). Комбинация этих признаков наводит на мысль, что врожденный дискератоз может быть патологией поддержания теломер. Дальнейшее развитие исходит из разъяснения генетической основы аутосомно-доминантного дискератоза.

Аутосомно-доминантный врожденный дискератоз: TERC и патофизиология дискератоза.

  Анализ сцепления в одной большой семье с дискератозом показал, что ген аутосомно-доминантного врожденного дискератоза находится в хромосоме 3q - в том же участке, где до этого был картирован ген TERC. Это привело к анализу TERC мутаций в этой и других семьях с дискератозом и демонстрации того, что аутосомно-доминантный ВД связан с мутациями в TERC гене (Vulliamy et al. 2001b). TERC – 451 нуклеотидный РНК. TERC состоит из четырех структурных доменов: псевдоузловой домен, CR4-CR5 домен, H/ACA домен и CR7 домен. Структурно-функциональный анализ установил, что псевдоузловой и CR4-CR5 домены, отвечают за каталитические функции, в то время как H/ACA и CR7 домены отвечают за TERC РНК аккумуляцию. Мутации в TERC обнаружены в различных доменах TERC. Были изучены функциональные последствия этих мутаций и их влияние на активность теломеразы (также в клетках свободной системы или после внедрения мутации TERC в клетки W138VA13 без экспрессии теломеразы) и/или на структуре теломеразы РНК (с использованием NMR спектроскопии). Вместе с изучением этих функций (Comolli et al. 2002; Theimer et al. 2003a; Theimer et al. 2003b; Fu et al. 2003; Lu et al. 2003; Ren et al. 2003; Marrone et al. 2004) было показано, что TERC мутации, обнаруженные у пациентов с аутосомно-доминантным дискератозом, приводили к снижению теломеразной активности также по средствам снижения РНК аккумуляции/стабильности (обнаружено в случае следующих мутаций: делеции из нуклеотида 378 и 408 C->G) или каталитическому дефекту (мутации: 72C->G, 96-97 del CT, 108/107 GC->AG и 110-113 del GACT). Кроме того, эксперименты реконструирующие теломеразу в обоих нормальной и мутантной TERC молекулах показали отсутствие доказательств для доминантного негативного эффекта. Высказано предположение, что TERC мутация действует через дупликатную недостаточность (Fu s Collins 2003; Marrone et al. 2004). Анализ TERC мутаций приводящих к заболеванию подготовил важные подтверждающие данные на различных функциональных TERC доменах. Так как DKC1 кодирует протеин дискерин, а TERC – оба компонента теломеразного комплекса и все больные дискератозом имеют короткие теломеры, в настоящее время полагают, что врожденный дискератоз возникает главным образом из-за аномальной теломеразной активности (Marciniak s Guarente 2001). Эта теломеразная недостаточность - следствие ускоренного теломерного укорочения в клетках больных (Mitchell et al. 1999; Vulliamy et al. 2001; Wong et al. 2004). Этим объясняется повышенное разрушение клеток гемопоэтической и кожной системы – тканей, которые нуждаются в постоянном обновлении (Montanaro et al. 2002). Очевидность дефекта гемопоэтической стволовой/предшественницы клетки при врожденном дискератозе была установлена в различных исследованиях (Colvin et al. 1984; Friedland et al 1985; Alter et al. 1992; Marsh et al. 1992; Marlay et al. 1999) и, следовательно, совместима с основным дефектом теломеразы. Эффект мутации одного аллеля человеческой РНК теломеразы в семье с дискератозом может быть сравнен с эффектом у лабораторных мышей, у которых элиминируют оба аллеля гена кодирующего теломеразную РНК (Terc). У таких мышей не выявляется аномалий в ранних поколениях, но поздние поколения (начиная с четвертого поколения) демонстрируют прогрессирующее укорочение теломер и различные дефекты, включая снижение пролиферативной способности гемопоэтических клеток (Blasco et al. 1997; Lee et al. 1998; Rudolph et al. 1999; Artandy et al. 2000). Гетерозиготные мыши (Terc+/-) выглядят бессимптомно, но они имеют трудности в элонгации их теломер при межвидовых скрещиваниях  (Hathcock at al. 2002). Интересно заметить, что в семьях с аутосомно-доминантным дискератозом наблюдается более раннее начало и большее количество проявлений заболевания в последующих поколениях. Это увеличение тяжести заболевания (антиципация) в последующих поколениях было связанно с укорочением теломер (Vulliamy et al. 2004), как в случает Terc-/- у мышей. В обоих случаях , как у больных, так и у мышей с Terc-/-, наблюдалось увеличение случаев рака. Это наводит на мысль, что в обоих ситуациях рост случаев злокачественных образований обусловлен хромосомной нестабильностью, которая возникает в результате критического укорочения теломер. В действительности слияние хромосом конец в конец наблюдалось как у Terc-/- мышей (Artandy et al. 2000), так и у больных (Scappaticci et al. 1989; Dokal et al. 1992; Kehrer et al. 1992; Demiroglu et al. 1997).

Аутосомно-рецессивный врожденный дискератоз.

  Генетическая основа аутосомно-рецессивной формы (или форм) врожденного дискератоза в настоящее время не известна. С тех пор, как дискерин и TERC были описаны как ключевые компоненты теломеразного комплекса, другие молекулы, связанные с этим комплексом или вовлеченные в рРНК биосинтез стали рассматриваться как явные кандидаты. Последующие исследования, включая анализ сцепления в аутосомно-рецессивных семьях, направлен на идентификацию мутантных генов при аутосомно-рецессивном дискератозе.

Значение генетических исследований для больных.

  Демонстрация мутаций DKC1 и TERC в семьях с дискератозом обеспечивает точные диагностические тесты, включая антенатальную диагностику, приблизительно в 40% случаев врожденного дискератоза (основываясь на базе данных регистра больных - DCR). С тех пор, как у некоторых пациентов удалось определить единственный ген, ответственный за заболевание и клетки, которые являются мишенью (гемопоэтические стволовые клетки) стали доступны, врожденный дискератоз стал хорошим кандидатом для гемопоэтической генной терапии.

Клиническая картина.

  Классический врожденный дискератоз – синдром врожденной недостаточности костного мозга, характеризуемый триадой кожно-слизистых проявлений: аномальной пигментацией кожи, дистрофией ногтей и лейкоплакией слизистых (Zinsser 1906; Engman 1926; Cole 1930). Описанны также и другие различные аномалии: зубные, желудочно-кишечные, генитальные, урологические, поседение/потеря волос, иммунологические, неврологические, офтальмологические, пульмонологические и скелетные (Sirinavin and Trowbridge 1975; Drachtman and Alter 1995; Knight et al. 1998; Solider et al. 1998; Dokal 2000). Недостаточность костного мозга - главная причина ранней смертности в дополнение к предрасположенности к злокачественным опухолям и летальным легочным осложнениям (Dokal 2000). Клиническая манифестация врожденного дискератоза, несмотря на широкий возрастной диапазон, часто начинается в детстве. Обычно вначале возникает кожная пигментация и изменения ногтей в возрасте 10 лет. Недостаточность костного мозга обычно развивается до возраста 20 лет; у 80-90% пациентов к 30 годам развивается патология костного мозга (Knight et al. 1998a; Dokal 2000). У некоторых пациентов аномалии костного мозга могут проявиться до кожно-слизистых симптомов и это может привести к постановке первоначального диагноза “идиопатическая апластическая анемия” (Do Boeck et al. 1981; Philips et al. 1992; Forni et al. 1992; Dokal 2000; Fogarty et al. 2003). Столь разительные отличия в клинической картине между пациентами, иногда присутствует даже в одной семье. Хотя делать обобщения затруднительно, можно сказать, что проявления Х-сцепленных рецессивных форм связанны с более тяжелыми фенотипами (больше аномалий и начало в более раннем возрасте), чем при аутосомно-доминантной форме; у больных с аутосомно-доминантным дискератозом имеется тенденция к наличию меньшего количества аномалий и началу заболевания в более позднем возрасте. Слизисто-кожные аномалии при аутосомно-доминантной форме дискератоза так же могут быть “мягче”, что может создать трудности при постановке диагноза. В семьях с аутосомно-рецессивной формой заболевания также наблюдается значительная гетерогенность. У некоторых больных имеется тяжелая недостаточность костного мозга уже к 10 годам, в то время как у других гематологические проблемы отсутствуют и в 40 лет. Основными причинами смерти являются недостаточность костного мозга/иммунодефицит (~60-70%), легочные осложнения (~10-15%) и онкология (~5-10%) (Knight et al. 1998a; Dokal 2000).

Соматические аномалии у пациентов с классической формой врожденного дискератоза.

Обратите внимание: в будущем, когда больные с врожденным дискератозом будут идентифицированы при помощи анализа мутаций, эти процентные соотношения возможно изменяться.

Атипичные формы врожденного дискератоза.

Hoyeraal-Hreidarsson (HH) синдром (MIM 600545) – тяжелое мультисистемное заболевание , которое проявляется в неонатальном периоде и раннем детстве. Оно характеризуется значительной задержкой роста, недостаточностью костного мозга, иммунодефицитом и неврологической патологией (Hoyeraal et al. 1970; Hreidasson et al. 1988; Berthet et al. 1994; Aalfs et al. 1995; Ohga et al. 1995; Nespoli et al. 1997). Частичное совпадение этих симптомов синдрома НН с симптоматикой у пациентов с врожденным дискератозом привело к анализу DKC1 гена у пациентов с НН синдромом. Это исследование показало, что у некоторых лиц мужского пола с синдромом НН - был тяжелый вариант врожденного дискератоза, при котором смерть от недостаточности костного мозга/иммунодефицита наступала до появления диагностических признаков дискератоза (Knight et al. 1999b). К тому же, входящие на первый план иммунологические дефекты наблюдаемые при врожденном дискератозе, входят в диапазон тяжелого “T+B-NK- тяжелого иммунодефицита” больных с синдромом НН (Knight et al. 1999b; Cosu et al. 2002). Более разнообразные иммунологические аномалии наблюдались и у других больных с врожденным дискератозом (Wiedemann et al. 1984; Rose et al. 1992; Solder et al. 1998; Dokal 2000; Knudson et al. 2004). В настоящее время у пациентов с HH синдромом определены различные мутации в дискерине (Knight et al. 1999b; Yagahamai et al. 2000; Cosu et al. 2002; Sznajer et al. 2003). Так же известны случаи синдрома HH у лиц женского пола (Mahmood et al. 1998; Akaboshi et al. 2000; DCR семьи) и похоже, что они относятся к тяжелому варианту аутосомно-рецессивной формы/форм врожденного дискератоза, генетическая основа которых остается неизвестной.

Идиопатическая апластическая анемия и миелодисплазия. В некоторых семьях, включенных в регистр больных - DCR, больные члены семьи умирали от тяжелой апластической анемии в возрасте до 10 лет и диагноз дискератоза был поставлен в последствии, только когда другие члены семьи проживали достаточно долго, чтобы у них развились классические слизисто-кожные симптомы. Если у последующих членов семьи не наблюдались эти симптомы, то это рассматривалось как идиопатическая апластическая анемия. В дополнении, было показано, что пациенты с апластической анемией имеют короткие теломеры в сравнении с контролем отобранным по возрасту (Ball et al. 1998; Brumendorf et al. 2001). Это наблюдение привело к анализу DKC1 и TERC генов у пациентов с апластической анемией. Несмотря на то, что результат скрининга DKC1 гена оказался нормальным (неопубликованные наблюдения), мутации в TERC гене были обнаружены в некоторых случаях апластических анемий (включая ночную пароксизмальную гемоглобинурию) и миелодисплазии (Vulliamy et al. 2002; Yamaguchi et al. 2003, Vulliamy et al. 2004; Keith et al. 2004). Заслуживает внимание, что пациенты с миелодисплазией так же имеют короткие теломеры (Boultwood et al. 1997). Пациенты с TERC мутациями, которые проявляют преимущественно признаками апластической анемии или миелодисплазии, могут рассматриваться как имеющие “умеренный/скрытый” врожденный дискератоз. Эти данные показывают, что в некоторых случаях апластической анемии/миелодисплазии первичен дефект в сохранение теломер и это имеет значение для лечения пациентов неподдающихся обычному лечению, такому как иммуносупрессивная терапия. Они так же выдвигают на первый план клиническую и генетическую гетерогенность врожденного дискератоза и, следовательно, возможность рационального скрининга генов врожденного дискератоза у нехарактерных больных (такие как невыясненные заболевания легких и печени), а так же у пациентов с клиникой частично совпадающей с картиной врожденного дискератоза.

Диагностические методы.

  Диагноз врожденного дискератоза относительно легок, когда присутствуют все классические слизисто-кожные симптомы. Однако возраст, в котором эти симптомы развиваются вариабелен и у некоторых пациентов первоначально могут присутствовать симптомы дискератоза без вовлечения кожи, что может сделать диагноз на основании клиники очень трудным. К примеру, у некоторых пациентов первичным проявлением может быть апластическая анемия, которая выходит на первый план. С тех пор, как стали известны мутантные гены Х-сцепленного рецессивного (DKC1) и аутосомно-доминантного (TERC) подтипов дискератоза, стало возможным подтверждать диагноз у значительной части больных врожденным дискератозом. Из этого следует, что скринирование DKC1 гена необходимо пациентам мужского пола, у которых имеются два из следующих признаков: аномальная кожная пигментация, дистрофия ногтей, лейкоплакия, недостаточность костного мозга. В ситуации касающейся TERC скрининга существуют два различных подхода. Во-первых, мы уже знаем, что подгруппа пациентов с апластической анемией имеет мутации в TERC. Во-вторых - скрининг TERC относительно легок. Кроме того, разумно проводить анализ TERC гена всем пациентам с проявлениями апластической анемии. Простого универсального функционального теста для врожденного дискератоза еще нет. Пациентам с проявлениями апластической анемии также важно проводить анализ на хромосомные разрывы для дифференцировки с анемией Фанкони.

Эпидемиология.

  Точная частота заболеваемости врожденным дискератозом неизвестна. Он наблюдается во многих расовых подгруппах и предположительно распространенность составляет 1 на 1 000 000 человек. В регистре больных - DCR в Hammersmith Hospital (London UK) имеется информация о 340 пациентах всех рас и различных форм включая Х-сцепленные рецессивные (MIM 3050000), аутосомно-доминантные (MIM 127550) и аутосомно-рецессивные (MIM 224230) подтипы.

Генетическое консультирование.

  Идентификация мутации в одном из двух генов (DKC1 и TERC) помогает проведению правильного генетического консультирования. Консультирование следует проводить твердо придерживаясь стандартам разработанным для всех генетических заболеваний.

Антенатальный диагноз.

  Антенатальная диагностика возможна в семьях, где охарактеризованы мутации в DKC1 или TERC генах.

Менеджмент, включая лечение.

  Врожденный дискератоз - мультисистемное заболевание и поэтому может потребовать вмешательства многих специалистов. Целесообразно рекомендовать больным избегать воздействия солнечного света (использование барьерных кремов). Им также следует избегать курения и алкоголя если возможно, так как легкие и печень у пациентов более подвержены повреждению. Использование увлажняющих кремов предотвращает повреждение кожи, также важна хорошая гигиена рта. Недостаточность костного мозга/иммунодефицит являются главной причиной смерти у больных. Оксиметалон (анаболический стероид) может улучшать гематологическую функцию у многих пациентов (примерно в 60% случаев) на различный период времени (Smith et al. 1979, неопубликованные данные). Так же описано, успешное применение гемопоэтических факторов роста таких как GM-CSF, G-CSF и эритропоэтина (Russo et al. 1990; Alter et al. 1997; Erduran et al. 2003), хотя обычно это кратковременный эффект. Главное направление лечения для тяжелой недостаточности костного мозга – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток - опыт использования обоих сибсов (потомства одних родителей) и альтернатива - донорские стволовые клетки (Berthou et al. 1991; Dokal et al. 1992; Langston et al. 1996; Yabe et al; 1997; Rocha et al. 1998; Ghavamzadeh et al. 1999; Lau et al. 1999). К сожалению, из-за ранних и поздних летальных легочных/сосудистых осложнений последствий трансплантации стволовых клеток, результаты аллогенной трансплантации стволовых клеток менее успешны. Наличие легочного заболевания у значительной части больных ВД (Paul et al. 1992; Verra et al. 1992; Knight et al. 1998; Safa et al. 2001; Kilic et al. 2003) объясняется высоким процентом летальных легочных осложнений при применении трансплантации стволовых клеток. Поэтому также выходит на первый план необходимость избегать агентов, которые обладают легочной токсичностью (бусульфан-busulphan и радиотерапия). Ввиду того, что недостаточность костного мозга главная причина преждевременной смерти у больных и трансплантация стволовых клеток в настоящее время - единственный вариант лечения недостаточности костного мозга, трансплантацию стволовых клеток нужно выполнять по возможности у всех без исключения пациентов. Лучшие кандидаты для трансплантации стволовых клеток - пациенты с отсутствием легочных заболеваний и сибсы- доноры. При трансплантация стволовых клеток используют метод, который, по-видимому, дает обнадеживающие результаты – fludarabine-based reduced-intensity conditioning regiment, which avoid busulphan and radiotherapy (Cossu et al. 2002; Nobili et al. 2002; Dror et al. 2002; Gungor et al. 2003). Для пациентов нуждающихся в совместимом доноре стволовых клеток, очень необходимо развитие новых терапевтических стратегий. Так же необходимо производить мониторирование легочной системы и скрининг на злокачественные опухоли.

References

Aalfs СМ., van den Berg H., Barth P.G., and Hennekam R.C.M. 1995. The Hoyeraal-Hreidarsson syndrome: the fourth case of a separate entity with prenatal growth retardation, progressive pancytopenia and cerebellar hypoplasia. Eur J Pediatr 154: 304-308.

Akaboshi S., Yoshimura M, Нага Т., Kageyama H., Nishikwa K., Kawakami T, Leshima A., and Takeshita K. 2000. A case of Hoyeraal-Hreidarsson syndrome: Delayed myelination and hypoplasia of corpus callosum are other important signs. Neuropediatrics 31: 141-144.

Alter B.P., Knobloch M.E., He L, Gillio A.P., O'Reilly R.J., Reilly L.K.. and Weinberg, R.S. 1992. Effect of stem cell factor on in vitro erythropoiesis in patients with bone marrow failure syndromes. Blood 80: 3000-3008. Alter B.P., Gardner E.H., and Hall, R.E. 1997. Treatment of dyskeratosis congenita with granulocyte macrophage colony-stimulating factor and erythropoietin. Br J Haematol 97: 309-311.

Artandi S.E., Chang S., Lee S.L. et al. 2000. Telomere dysfunction promotes non-reciprocal translocations and epithelial cancers in mice. Nature 406: 641-645.

Ball S.E., Gibson F.M., Rizzo S. Tooze J.A., Marsh J.C., and Gordon-Smith E.C. 1998. Progressive telomere shortening in aplastic anemia. Blood 91 (10): 3582-3592.

Berthet F., Caduff R., Schaad U.B., Roten H., Tuchscmid P., Boltshauser E., and Seger R.A. 1994. A syndrome of primary combined immunodeficiency with microcephaly, cerebellar hypoplasia, growth failure and progressive pancytopenia..Eur J Pediatr153: 333-33

Berthou C, Devergie A., D'Agay M.F., Sonsino E., Scrobohaci M.L., Loirat C, and Gluckman, E. 1991. Late vascular complications after bone marrow transplantation for dyskeratosis congenita. Br J Haematol 79: 335-336.

Blasco M. A., Lee H.W., Hande M.P., Samper E., Lansdorp P.M., DePinho R.A., and Greider C.W. 1997. Telomere shortening and tumor formation by mouse cells lacking telomerase RNA. Cell 91 (1): 25-34.

Boultwood J., Fidler C, Kusec R., Rack K., Elliott P.J., Atoyebi O., Chapman R., Oscier D.G., and Wainscoat J.S. 1997. Telomere length in myelodysplastic syndromes. Am J Hematol 56 (4): 266-271.

Brummendorf Т.Н., Maciejewski J.P., Мак J., Young N.S., and Lansdorp P.M. 2001. Telomere length in leukocyte subpopulations of patients with aplastic anemia. Blood 97 (4): 895-900.

Cadwell C, Yoon H.J., Zebarjadian Y., and Carbon J. 1997. The yeast nucleolar protein Cbf5p is involved in rRNA biosynthesis and interacts genetically with the RNA polymerase I transcription factor RRN3. Mol Cell Biol 17: 6175-6183.

Chen J.L., and Greider C.W. 2004. Telomerase RNA structure and function: implications for dyskeratosis congenita. Trends Biochem Sci 29: 183-192.

Cole H.N., Rauschkolb J.C., and Toomey J. 1930. Dysketatosis congenita with pigmentation, dystrophia unguis and leukokeratosis oris. Arch Dermatol Syph 21: 71-95.

Colvin B.T., Baker H., Hibbin, J.A., Gordon-Smith E.C, and Gordon M.Y. 1984. Haemopoietic progenitor cells in dyskeratosis congenita. Br J Haematol 56: 513-515.

Comolli L.R., Smirnov I., Xu L., Blackburn E.H., and James T.L. 2002. A molecular switch underlies a human telomerase disease. Proc Natl Acad Sci U.S.A 99: 16998-17003.

Connor, J.M., Gatherer, D., Gray F.C., Pirrit, L.A. & Affara, N.A. (1986) Assignment of the gene for dyskeratosis congenita to Xq28. Hum Genet 72: 348-351.

Cossu F., Vulliamy T.J., Marrone A., Badiali M., Cao A., and Dokal I. 2002. A novel DKC1 mutation, severe combined immunodeficiency (T+B-NK- SCID) and bone marrow transplantation in an infant with Hoyeraal-Hreidarsson syndrome. Br J Haematol 119: 765-768.

De Boeck K., Degreef H., Verwilghen R, Corbeel L., and Casteels-Van Daele M. 1981. Thrombocytopenia: first symptom in a patient with dyskeratosis congenita. Pediatrics 67: 898-903.

de Lange T. 2002. Protection of mammalian telomeres. Oncogene 21: 532-540.

Demiroglu н., Alikaaifoglu M., and Oundar S. 1997. Dyskeratosis congenita with an unusual chromosomal abnormality. Br J Haematol 97:243-244.

Devriendt K., Matthtjs G., Legius E., Schollen E Blockmans D., van Geet C, Degreef H., Cassiman J-J., and Fryns J.P. 1997. Skewed X-chromosome inactivation in female carriers of dyskeratosis congenita. Am J Hum Genet 60:581-587.

Dez C, Henras A., Faucon В., Lafontaine D.L.J., Caizergues-Ferrer M., and Henry Y. 2001. Stable expression in yeast of the mature form of human telomerase RNA depends on its association with the box H/ACA small nucleolar RNP proteins Cbf5p, Nhp2p and NopiOp. Nucleic Acids Res 29: 598-603.

Dokal I., Bungey J., Williamson P., Oscier D., Hows J., and Luzzatto L. (1992) Dyskeratosis cojngenita fibroblasts are abnormal and have unbalanced chromosomal rearrangements. Blood 80: 3090-3096.

Dokal I. 2000. Dyskeratosis congenita in all its fоrms. Br J Haematol 110: 768-779.

Dokal h, and Vulliamy T. 2003. Dyskeratosis congenita: its link to telomerase and aplastic anaemia. Blood Rev 17: 217-225.

Drachtman R.A., and Alter B.P. 1995. Dyskeratosis congenita. Dermatol Clin 13: 33-39.

Dror Y., Freedman M.H., Leaker M., Verbeek J., Armstrong C.A., Saunders F.E., and Doyle J.J. 2003. Low-intensity hematopoietic stem-cell transplantation across human leucocyte antigen barriers in dyskeratosis congenita. Bone Marrow Transplant 31: 847-850.

Engman M.F. 1926. A unique case of reticular Pigmentation of the skin with atrophy. Arch Derrnatot Syph 13: 685-687.

Erduran E., Hacisalihoglu S., and Ozoran Y. 2003. Treatment of dyskeratosis congenita with granulocyte-macrophage colony stimulating {actor and erythropoietin. J Pediatr Hematol Oncol 4: 333-335.

Filipowicz W., and Pogacic V. 2002. Biogenesis of small nucleolar ribonucleoproteins. Curr Opin Celt Biol 14: 319-327.

Fogarty P.F., Yamaguchi H., Wiestner A., Baerlocher G.B., Sloand E., Zeng W.S., Read E.J., Lansdorp P.M., and Young N.S. 2003. Late presentation of dyskeratosis congenita as apparently acquired aplastic anaemia due to mutations in telomerase RNA. Lancet 362: 1628-1630.

Forni G.L., Melevendi C, Jappelli S., and Rasore-Quartino A.1993. Dyskeratosis Qqngenita: Unusual presenting features within a kindred. Paediatr Hematol Oncol 10: 145-149.

Friedland M., Lutton J.D., Spitzer R., and Levere R.D. 1985. Dyskeratosis congenita with hypoplastic anemia: a stem cell defect. Am J Hematol 20: 85-87.

Fu D., and Collins K. 2003. Distinct biogenesis pathways for human telomerase RNA and H/ACA small nucleolar RNAs. Mol Cell 11: 1361-1372.

Ghavamzadeh A., Alimoghadam K., Nasseri P., Jahani M., Khodabandeh A. & Ghahremani G. 1999. Correction of bone marrow failure in dyskeratosis congenita by bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant, 23:299-301

Giordano E., Peluso I., Senger S., and Furia M.1999. minifly, a Drosophila gene required for ribosome biogenesis. J Cell Biol 144: 1123-1133.

Gungor Т., Corbacioglu S., Storb R., and Seger R.A. 2003.Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for treatment of dyskeratosis congenita. Bone Marrow Transplant 31: 407-410.

Hassock S., Vetrie D., and Giannelli, F. 1999.Mapping and characterization of X-linked dyskeratosis congenita (DKC) gene. Genomics 55: 21-27.

Hathcock K.S., Hemann M.T., Opperman K.K.,Strong M.A., Greider C.W., and Hodes R.J. 2002. Haploinsufficiency of mTR results in defects in telomere elongation. Proc Natl Acad SciU.S.A 99: 3591-3596.

Heiss N.S., Knight S.W., Vulliamy T.J., Klauck S.M., Wiemann S., Mason P.J., Poustka A., and Dokal I. 1998. X-linked dyskeratosis congenita is caused by mutations in a highly conserved gene with putative nucleolar functions. Nat Genet 19:32-38.

Heiss N.S., Girod A., Saowsky R., Wiemann S., Pepperkok R., and Poustka A.1999. Dyske/in localises to the nucleolus and its mislocalisation is unlikely to play a role in the pathogenesis of dyskeratosis congenita. Human Mol Genet 8: 2515-2524.

Heiss N.S., Megarbane A., Klauck S.M., Kreuz F.R., Makhoul E., Majewski F., and Poustka A.2001. One novel and two recurrent missense DKC1 mutations in patients with dyskeratosis congenita (DKC). Genet Couns 12: 129-136.

Henras A., Henry Y., Bousquet-Antonelli C,Noaillac-Depeyre J., Gelugne J.P., and Caizergues-Ferrer, . 1998. Nhp2p and NoplOp are essential for the function of H/ACA snoRNPs. EMBO J 17: 7078-7090.

Hiramatsu H., Fujii Т., Kitoh Т., Sawada M.,Osaka M., Koami K., Irino Т., Miyajima Т., Ito M.,Sugiyama Т., and Okuno T. 2002. A novel missense mutation in the DKC1 gene in a Japanese family with X-linked dyskeratosis congenita. Pediatr Hematol Oncol 19: 413-419.

Hoyeraal H.M., Lamvik J., and Мое PJ. 1970.Congenital hypoplastic thrombocytopenia and cerebral malformations in two brothers. Acta Paediatrica Scandinavia 59: 185-191.

Hreidarsson S., Kristfansson K., Johannesson G,, and-Joharmsson J.JH- 1988. A syndrome of progressive pancytopenia with microcephaly, cerebellar hypoplasia and growth failure. Acta Paediatrica Scandinavia 77: 773-775.

Jiang.W., Middleton.K., Yoon H.J., Fouquet C. and Carbon J. 1993. An essential yeast protein, CBF5p, binds in vjtro to centromeres and mtcrotubules. Mol Cell Biol 13, 4884-4893.

Kehrer H., Krone W., Schindler, D., Kaufmann, R., and Schrezenmeier H. 1992. Cytogenetic studies of skin fibroblast cultures from a karyotypically normal female with dyskeratosis congenita. Clin Genet 41: 129-134. Keith W.N., Vulliamy Т., Zhao J., Ar C, Erzik C, Bisland A., Ulku В., Marrone A., Mason P.J., Bessler M., Serakinci N.. and Dokal I. 2004. A mutation in a functional Sp1 binding site of the telomerase RNA gene (hTERC) promoter in a patient with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. BMC Blood Disorders 4: 3-11. Kilic S., Kose H., and Ozturk H. 2003. Pulmonary involvement in patient dyskeratosis congenita. Pediatr Int 45: 740-742.

Knight S.W., Vulliamy Т., Forni G.L., Oscier D., Mason P.J., and Dokal I. 1996. Fine mapping of the dyskeratosis congenita locus in Xq28. J Med Genet 33: 993-995.

Knight S., Vuttiamy Т., Copplestone A., G|uckman E., Mason P., and Dokal I. 1998a Pyskeratosis Congenita (DC) Registry: identification, of new features of DC. Br J Haematol 103: 990-996.

Knight S.W., Vulliamy T.J., Heiss N.S., Matthijs G., Devriendt K., Connor J.M., D'Urso M., ppustka A., Mason P.J., and Dokal, I. 1998b 1.4 Ivtb candidate gene region for X-linked dyskeratosis congenita defined by combined haplotype and X-chromosome inactivation Analysis. J Med Genet 35: 993-996

Knight S.W., Heiss N.S., Vulliamy T.J., Aalfs C.M., McMahon C, Richmond P., Jones A., Hennekam R.C., Poustka A., Mason P.J., and Dokal I. 1999a. Unexplained aplastic anaemia, trnmunodeficiency, and cerebellar hypoplasia (Hoyeraal-Hreidarsson syndrome) due to mutations in the dyskeratosis congenita gene, DKC1. Br J Haematol 107: 335-339.

Knight S.W., Heiss N.S., Vulliamy T.J., Greschner S., Stavrides G., Pai G.S., Lestringant G., Varma N.. Mason P.J., Dokal I., and Poustka A. 1999b. X-linked dyskeratosis congenita is predominantly caused by missense notations in the DKC1 gene. Am J Hum Genet Q5: 50-58.

Knight S.W., Vulliamy T.J., Morgan В., Devriendt K., Mason P.J, and Dokal I. 2001. Identification of novel DKC1 mutations in patients with dyskeratosis congenita: implications for pathophysiology and diagnosis.

Hum Genet 108: 299-303.

Knudson M., Kulkarni S., Ballas Z., Bessler M.,and Goldman F. 2004. Aassociation of immune abnormaities with telomere shortening in autosomal dominant dyskeratosis congenita. Blood. (Epub ahead of print).

Lafontaine D.L., Bousquet-Antonelli C, and Henry Y. 1998. The box H+ACA snoRNAs carry Cbf5p, the putative pseudouridine synthase. Genes Dev 12: 527-537.

Langston A.A., Sanders J.E., Deeg H.J., Crawford S.W., Anasetti C, Sullivan K.M.,Flowers M.E.D., and Storb R. 1996. Allogeneic marrow transplantation for aplastic anaemia associated with dyskeratosis congenita. Br J Haematol 92: 758-765.

Lau Y.L., Ha S.Y., Chan C.F., Lee A.C.W., Liang R.H.S., and Yuen H.L.1999. Bone marrow transplant for dyskeratosis congenita. Br J Haematol 105: 571.

Lee H.W., Blasco M.A., Gottlieb G.J. et al. 1998. Essential role of mouse telomerase in highly proliferative organs. Nature 392: 569-574.

Lin J.H., Lee J.Y., Tsao C.J., and Chao S.C.2002. DKC1 gene mutation in a Taiwanese kindred with X-linked dyskeratosis congenita.Kaohsiung J Med Sci 18: 573-577.

Luzzatto L., and Karadimitris A. 1998.Dyskeratosis and ribosomal rebellion. Nat Genet 19: 6-7.

Ly H., Blackburn E.H., and Parslow T.G. 2003. Comprehensive structure-function analysis of the core domain of human telomerase RNA. Mol Cell Biol 23: 6849-6856.

Mahmood F., King M.D., Smyth O.P. and Farrell M.A. 1998. Familial cerebellar hypoplasia and _ч pancytopenia without chromosomal breakages. Neuropediatrics 29: 302-306.

Marciniak R., and Guarente L. 2001. Testing telomerase. Nature 413: 370-373.

Marley S.B., Lewis J.L., Davidson R.J., Roberts I.A.G., Dokal I., Goldman J.M., and Gordon M.Y. 1999. Evidence of a continuous decline in haemopoietic function from birth: application to evaluating bone marrow failure in children. Br J Haematol 106: 162-166.

Marrone A., Stevens D., Vulliamy Т., Dokal I.,and Mason P.J. 2004. Heterozygous telomerase RNA mutations found in dyskeratosis congenita and aplastic anaemia reduce telomerase activity via haploinsufficiency. Blood. (Epub ahead of print).

Marsh C.W., Will A.J., Hows J.H, Sartori P., Derbyshire P., Williamson P.J., Oscier D.G.,Dexter T.M., and Testa N.G. 1992. "Stem cell" origin of the hematopoietic defect in dyskeratosis congenita. Blood 79: 3138-3144.

McEachern M.J., Krguskopf A., and Blackburn E.H. Telomeres and their control. 2000. Annu Rev Genet 34: 331-358.

Meier U.T, and Blobel G. 1994. NAP57, a mammalian nucleolgr protein with a putative homolog. in yeast ancLbacteria. J Cell Biol 127:1505-1514.

Meier U.T. 2003. Dissecting dyskeratosis. Nat Genet 33: 116-117.

Mitchell J.R., Cheng J., and Collins К. 1999а. А box H/ACA small nucleolar RNA-like domain at the human tetomerase RNA 3' end. Mol Cell Biol 19:567-576.

Mitchell J.R., Wood E., and Collins K. 1999b. A telomerase component is defective in the human disease dyskeratosis congenita. Nature 402:551-555.

Mochizuki Y., He J., Kulkarni S., Bessler M., and Mason P.J. 2004. Mouse dyskerin mutations affect accumulation of telomerase RNA and small nucleolar RNA, telomerase activity, and ribosomal RNA processing. Proc Watt Acad Sci U.S.A 101: 10756-10761.

Montanaro L., Chillo A., Trere D., Pession A., Gouoni M., Tazzari P.L., and Derenzini M. 2002.Increased mortality rate and not impaired ribosomal biogenesis is responsible for proliferation defect in dyskeratosis congenita cell lines. J Invest Dermatol 118: 193-198.

Nespoli L, Lascari C, Maccario R., Nosetti L,Broggi U., Locatelli F., Binda S., Gaudio, F.,Cesalone R., and Bosi, F. 1997. The Hoyeraal-Hreidarsson syndrome: the presentation of the seyenth case. Eur J Pediatr 156: 818-820.

Ni J., Tien A.L., and Foumier, M.J. 1997. Small nucleolar RNAs direct site-specific synthesis of pseudouridine in ribosomal RNA. Cell 89: 565-573.

Nobili В., Rossi G., De Stefano P., Zecca M, Giorgiani G., Canazzio A., and Locatelli F. 2002.Successful umbilical cord blood transplantation in a child with dyskeratosis congenita after a fludarabine-based reduced-intensity conditioning regimen. Br J Haeamtol 119: 573-574.

Ohga S., Kai Т., Honda K., Nakayama H., Inamitsu Т., and Ueda K. 1997. What are the essential symptoms in the Hoyeraal-Hreidarsson syndrome? Eur J Pediatr 156: 80-81.

Paul S.R. Perez-Atayde A., and Williams D.A.1992. Interstitial pulmonary disease associated with dyskeratosis congenita. Am J Pediatr Hematol/Oncol 14:89-92.

Philips R.J., Judge M., Webb D., and Harper J.I.1992. Dyskeratosis congenita; delay in diagnosis and successful treatment of pancytopenia by b,pne marrow transplantation. Br J Dermatol 127:278-280.

Philips В., Billin A.N., Cadwell C, Buchholz R.,Erickson C, Merriam J.R., Carbon J., and Poole S.J. 1998. The Nop60B gene of Drosophila encodes an essential nucleolar protein that functions in yeast. Mol Gen Genet 260: 20-29.

Pogacic V., Dragon F., and Filipowicz W. 2000.Human H/ACA small nucleolar RNPs and telomerase share evolutionary conserved proteins NHP2 and NOP10. Mol Cell Biol 20:9028-9040.

Ren X., Gavory G., Li H., Ying L, Klenerman D., and Balasubramanian S. 2003. Identification of a new RNA.RNA interaction site for human telomerase RNA (hTR): structural implications  for hTR accumulation and a dyskeratosis congenita point mutation. Nucleic Acids Res 31:6509-6515.

Rocha V., Devergie A., Socie G., Ribaud P., Esperou H., Parquet N., and Gluckman E.Unusual complications after bone marrow transplantation for dyskeratosis congenita. Br J Haematol 103: 243-248.

Rose C, and Kern W.V. 1992. Another case of Pneumocystis carinii pneumonia in a patient with dyskeratosis congenita (Zinsser-Cole- Engman syndrome)[letter]. Clinical Infectious Diseases 15: 1056-1057.

Rudolph K.L, Chang S., Lee H.W., Blasco M., Gottlieb GJ., Greider C, and DePinho R.A.1999. Longevity, stress response, and cancer in aging telomerase-deficient mice. Cell 96: 701-712.

Ruggero D., Grisendi S., Piazza F., Rego E.,Mari F., Rao P.H., Cordon-Cardo C, and Pandolfi P.P. 2003. Dyskeratosis congenita and cancer in mice deficient in ribosomal RNA modification. Science 299: 259-262.

Russo C.L., Glader B.E., Israel R.J., and Galasso F.1990. Treatment of neutropenia associated with dyskeratosis congenita with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Lancet 336: 751-752.

Safa W.F., Lestringant G.G., and Frossard P.M. 2001. X-linked dyskeratosis congenita: restrictive pulmonary disease and a novel mutation. Thorax 56: 891-894.

Scappaticci S., Fraccaro M., and Cerimele, D.1989. Chromosomal abnormalities in dyskeratosis congenita. Am J Med Genet 34:609-610.

Salowsky R., Heiss N.S., Benner A., Wittig R.,and Poustka A. 2002. Basal transcription activity of the dyskeratosis congenita gene is mediated by Sp1 and Sp3 and a patient mutation in a Sp1 binding site is associated with decreased promoter activity. Gene 293: 9-19.

Scappaticci S., Fraccaro M., and Cerimele D.1989. Chromosomal abnormalities in dyskeratosis congenita. Am J Med Genet 34:609-610.

Sirinavin C, and Trowbridge A.1975.Dyskeratosis congenita: clinical features and genetic aspects. Report of a family and review of the literature. J Med Genet 12: 339-354.

Smith, СМ., Ramsay N.K.C., Branda R., Nesbit M.E.Г and Krivit W. 1979. Response to androgens in the constitutional aplastic anemia ot dyskeratosis conge&ita. Pediatr Research 13:441.

Sznajer Y., Baumann C, David A., Joumel H.,Lacombe D., Perel Y., Segura J.F., Cezard J.P.,Peuchmaur M., VulHamy Т., Dokal I., and Vertoes A. 2003. Further delineation of the congenital form of X-linked dyskeratosis congenita (Hoyeraal-Hreidarsson syndrome).Eur J Pediatr 162: 863-867

Solder В., Weiss M., Jager A., and Belohradsky B.H. 1998. Dyskeratosis congenita: Multisystem disorder with special consideration of immunologic aspects. Clin Pediatr 19: 32-38.

Theimer C.A., Finger L.D., Trantirek L, and Feigon J. 2003a. Mutations linked to dyskeratosis congenita cause changes in the structural equilibrium in telomerase RNA. Proc Natl Acad Sci U.S.A 100: 449-454.

Theimer C.A., Finger L.D., and Feigon J. 2003b.YNMG tetratoop formation by a dyskeratosis congenita mutation in human telomerase RNA. RNA 9: 1446-1455.

Tollervey D., and Kiss T. 1997. Function and synthesis of small nucleolar RNAs. Curr Opin Cell Bio! 9: 337-342.

VuHiamy T.J., Knight S.W., Dokal, I., and JVteson P.J. 1997. Skewed X-inactivation in carriers of X-linked dyskeratosis congenita. Blood 90: 2213-2216.

Vulliamy T.J., Knight S.W., Heiss N.S., Smith O.P., Poustka A., Dokal I., and Mason P.J. 1999.Dyskeratosis congenita caused by a 3' deletion: germline and somatic mosaicism in a female earner. Blood 94: 1254-1260.

Vulliamy T.J., Knight S.W., Mason P.J., and Dokal I. 2001a. Very short telomeres in the peripheral blood of patients with X-linked and autosomal dyskeratosis congenita. Blood Cells Мol Dis 27: 353-357.

Vulliamy Т., Marrone A., Goldman F., Dearlove A. Bessler M., Mason P.J., and Dokal I. 2001b.The RNA component of telomerase is mutated in autosomal dominant dyskeratosis congenita.Nature 413: 432-435.

Vulliamy Т., Marrone A., Dokal I., and Mason P.J. 2002. Association between aplastic anaemia and mutations in telomerase RNA. Lancet 359: 2168-2170.

Vulliamy Т., Marrone A., Szydlo R., Walne A., Mason P.J., and Dokal I. 2004. Disease anticipation is associated with progressive telomere shortening in families with dyskeratosis congenita due to mutations in TERC. Nat Genet 36: 447-449.

Verra F., Kouzan S., Saiag В., Bignon J., and de-Cremoux H. 1992. Bronchoalveolar disease in dyskeratosis congenita. Eur Resp J 5: 497-499.

Wang C, and Meier U.T. 2004. Archticture and assembly of mammalian H/ACA small nucleolar and telomerase ribonucleoproteins. EBMO J 23:1857-1867.

Watkins N.J. A., Gottschalk G., Neubauer В., Kastner P., Fabrizio M., Mann, M. & Luhrmann,R. 1998. Cbf5p, a potential pseudouridine synthase, and Nhp2p, a putative RNA-binding protein, are present together with Garip in all H ВОХ/ACA-multi snoRNPs and constitute a common bipartite structure. RNA 4: 1549-1568.

Wiedemann H.P., McGuire J., Dwyer J.M.,Sabetta J., Gee J.B., Smith G.J., and Loke J.1984. Progressive immune failure in dyskeratosis congenita. Report of an adult in whom Pneumocystis carinii and fatal disseminated candidiasis developed. Arch Int Med 144: 397-399.

Wong J.M.Y., Kyasa M.J., Hutchins L, and Collins K. 2004. Telomerase RNA deficiency in peripheral blood mononuclear cells in X-linked dyskeratosis congenita. Hum Genet 115: 448-455.

Yabe M., Yabe H., Hattori K., Morimoto Т., Hinoara Т., Takakura I., Shimamura K., Tang, X., and Kato S. 1997. Fatal interstitial pulmonary disease in a patient with DC after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 19: 389-392.

Yaghmai R., Kimyai-Asadi A., Rostamiani K., Heiss N.S., Poustka A., Eyaid W., Bodurtha J.,Nousari H.C., Hamosh A., and Metzenberg A.2000. Overlap of dyskeratosis congenita with the Hoyeraal-Hreidarsson syndrome. J Pediatr 136:390-393.

Yamaguchi H., Baerlocher G.M., Lansdorp P.M., Chanock S.J., Nunez O., Sloand E., and Young N.S. 2003a. Mutations of the human telomerase RNA gene (TERC) in aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Blood 102:916-918.

Youssoufian H., Gharibyan V., and Qatanani M.1999. Analysis of epitope-tagged forms of the dyskeratosis congenita protein (dyskerin):Identification of a nuclear localization signal. Blood Cells Mol Dis 25: 305-309.

Zinsser F. 1906. Atropha cutis reticularis cum pigmentatione, dystrophia ungiumet leukoplakia oris. Ikonogr Dermatol (Hyoto) 5: 219-22