|
| ||||||
|
Genetic Center |
версия для печати Нейрофиброматоз 1 типа Neurofibromatosis 1 Rosalie E. Ferner European Journal of Human Genetics 2007, 15(2): 131–138 Референт: Корнеев Д.В. Опубликовано 2 мая 2007 года Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/ Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_82.html ВВЕДЕНИЕ Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1), ранее называвшийся болезнью Реклингаузена - аутосомно-доминантное нервно-кожное заболевание с частотой встречаемости 1:2 500 – 4:5 000 (1). Ген ответственный за НФ1 находится на 17 хромосоме ( локус 17q11.2 ) и отвечает за продукцию белка нейрофибромина работающего в качестве супрессора опухолей (2-4). Главные и определяющие проявления НФ1 – пятна типа «кофе с молоком», нейрофибромы (доброкачественные опухоли футляров периферических нервов), веснушки в области кожных складок, узелки Лиша на радужке (гамартромы выявлявшиеся при исследовании с помощью щелевой лампы) и характерные костные дисплазии длинных трубчатых костей и крыльев клиновидной кости (5). Клиническая выраженность и тяжесть НФ1 разнообразна даже в пределах одной семьи. Осложнения иногда серьезны вплоть до возникновения деформаций скелета, сколиоза, сосудистой патологии, ухудшения когнитивных функций и злокачественных опухолей, включая опухоли оболочек периферических нервов и глиом центральной нервной системы. Макроцефалия, низкий рост и кожные ангиомы – малые признаки этого заболевания (6-7). КЛИНИКА Диагностические критерии нейрофиброматоза 1 типа ( NIH Consensus Development Conference 1988 ): Для постановки диагноза необходимо два и более критерия:
Мозаичные формы нейрофиброматоза 1 типа. В последнее время стало известно о мозаичных формах нейрофиброматоза. Соматические мутации возникают рано в эмбриогенезе приводя к генерализованному заболеванию клинически неотличимому от не мозаичных форм НФ1. Локализованная форма заболевания ограничивается одной частью тела и возникает в результате поздней соматической мутации и встречается с частотой один на 36 000 - 40 000 человек (10). ДИАГНОСТИКА Клинический диагноз НФ1 становится явным у большинства пациентов в возрасте до 3 лет (3,5). Присутствие неопознанного очага просветления на МРТ головного мозга должно быть интерпритировано как диагностический критерий у маленьких детей с одним, из выше перечисленных, признаком НФ1. Но для проведения исследования в этой возрастной группе необходимо общее обезболивание, таким образом снижается возможность применения данного критерия. Для того чтобы заподозрить заболевание, необходимо выявление общепринятых диагностических критериев НФ1. Молекулярно-генетическое исследование позволяет идентифицировать мутации более чем у 95 % больных нейрофиброматозом 1 типа. Используется комбинация методов: оптимизированных «белковых усеченных тестов» (optimised protein truncation testing), флуоресцентная гибридизация in situ, прямое секвенирование, блот анализ по Саузерну (Southern blot analysis) и цитогенетическое исследование (11). Пренатальное исследование возможно с использование ДНК эмбриона, выделенного из ворсин хориона или из материала полученного при амниоцентезе. Однако возможности проведения пренатального исследования ограничены, так как невозможно предсказать тяжесть заболевания. Преимплантационная диагностика может быть полезна для пар рискующих иметь детей с НФ1 и может проводится в некоторых исследовательских центрах (12). ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Другие формы нейрофиброматоза:
Состояния с пигментными нарушениями которые можно спутать с НФ1:
Синдромы с избыточным ростом:
Заболевания, являющиеся причиной опухолей напоминающих нейрофибромы:
Синдромы «дефектов репарации» ( Mismatch repair syndromes ):
Примечания:
ОПИСАНИЕ ПРОЯВЛЕНИЙ ЗАБОЛЕВАНИЯ Кожа. Пятна кофе с молоком выявляются у 95% больных с НФ1 и обычно появляются в возрасте 3-х лет. Пигментации напоминающие веснушки развиваются у большинства детей в подмышечных и паховых областях ( intertriginous skin ), иногда также присутствуют гипопигментированные пятна (6). Ксантогранулемы изредка наблюдаются в раннем детстве у 1-2% пациентов в виде оранжевых папул и указывают на группу риска по развитию юношеской хронической миелоидной лейкемии (14). Нейрофиброматоз и Злокачественные Опухоли Периневрия Периферических Нервов (ЗОППН) Нейрофиброматоз проявляется кожной, подкожной и плексиформной нейрофибромой (6). Кожные нейрофибромы вызывают зуд, жжение и подкожная локализация очага часто является причиной боли и неврологических расстройств из-за сдавления периферических нервов (6). Нейрофибромы редко развиваются в возрасте до 7 лет, обычно проявляются в позднем пубертате и часто увеличиваются в течение беременности (6,15). Количество опухолей различается между пациентами и естественный ход развития трудно прогнозируем. Часто периоды быстрого роста следуют за фазой покоя. Примерно у 30% больных имеются видимые плексиформные нейрофибромы (6), которые зачастую врожденные, часто имеющие выраженный сосудистый компонент с вовлечением нервных пучков. Неврологические нарушения являются результатом воздействия опухоли на ближайшие структуры и мягкие ткани. Также может отмечаться и гипертрофия костной ткани (16). Риск развития НФ1-ассоциированных злокачественных опухолей периневрия периферических нервов (ЗОППН) на протяжении жизни составляет 7-12% (17). ЗОППН часто возникают внутри существующих плексиформных нейрофибром и широко распространенных метастазов, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. У больных с подкожными нейрофибромами приблизительно более чем в три раза повышена вероятность иметь внутренние плексиформные нейрофибромы или ЗОППН, чем у больных НФ1 не имеющих подкожных очагов поражения (18). Повышенная частота ЗОППН также отмечается у больных НФ1 с плексиформными нейрофибромами плечевого и пояснично-крестцового сплетений, у пациентов с лучевой терапией в анамнезе, с наличием семейной истории малигнизации и больных с выявленной микроделецией гена НФ1 (9). Персистирующие боли, изменения в структуре опухоли, быстрый рост в размерах и неврологические расстройства - частые клинические проявления малигнизации (9). Однако диагностика ЗОППН может быть затруднительна, так как сходные симптомы встречаются и при доброкачественных нейрофибромах. МРТ исследование не всегда надежно отличает ЗОППН, а при проведении шифрованной биопсии может быть не найден участок малигнизации, вследствии гетерогенности клеточного состава новообразования (9). Неврологические осложнения. Когнитивные нарушения наиболее обычные осложнения - низкий IQ, специфические проблемы в обучении и поведенческие аномалии (8). Наблюдались ненормальные исполнительные функции, ослабленное внимание и расстройства речи. Большинство пациентов имеют снижение интеллекта примерно в диапазоне 90 единиц и нередко умственную отсталость ( IQ<70 ). С возрастом не наблюдается улучшения когнитивных способностей (8). Неопознанный очаг просветления идентифицируется как фокальный участок высокой интенсивности сигнала при проведении Т2-взвешенной МРТ (T2-weighted MRI) (19). Этот очаг не служат причиной очевидных неврологических расстройств, они развиваются у большинства детей с НФ1, но часто исчезают в периоде полового созревания (8). Предположительно эти очаги могут являться отображением задержки миелинизации или глиоза (20). Была предположена связь между этими очагами и когнитивной дисфункцией, но эта связь не всегда прослеживается (8). Неврологические осложнения возникают из-за врожденных пороков развития, таких как стеноз водопровода, и опухолей, включая глиомы и эпиндиомы (6,12). Глиомы встречаются повсеместно в центральной нервной системе, главным образом в оптическом пути, стволе мозга и мозжечке (6,21). Глиомы зрительного пути (ГЗП) часто бессимптомны, но могут быть причиной ухудшения зрения, косоглазия, зрачковых аномалий, птоза и гипоталамической дисфункции (22). Они обычно проявляются в первые 6 лет жизни, а у более старших пациентов развиваются редко (23). Деформации скелета и черепа могут вызывать неврологические осложнения - дисплазия крыльев клиновидной кости может быть причиной выпячивания височной доли в глазницу, что проявляется пульсирующим экзофтальмом; тяжелый прогрессирующий сколиоз несет риск респираторных нарушений и компрессии спинного мозга (6). Неврологическая симптоматика при нейрофиброматозе обусловлена сдавлением периферических нервов, корешков спинальных нервов и спинного мозга. Нейропатия при нейрофиброматозе характеризуется умеренной дистальной сенсорно-моторной патологией связанной с диффузными нейрофиброматическими изменениями в утолщенных периферических нервах (24). Сосудистая патология при нейрофиброматозе поражает как артериальную так и венозную систему кровообращения головного мозга и проявления включают стеноз, окклюзию, аневризму и разрыв мозговой артерии (25). Кровоизлияния в мозг составляют 50% смертей обусловленных цереброваскулярной патологией при НФ1. Множественный склероз и эпилепсия (преимущественно совокупность частичных эпилептических припадков) наблюдаются в ассоциации с НФ1, последние вероятно являются результатом корковой дисгенезии (27,28). Сердечно-сосудистые заболевания. Сердечно-сосудистые заболевания основная причина преждевременной смерти у пациентов с НФ1 (26). При обследовании обычно выявляются эссенциальная гипертензия, подъем кровяного давления вследствие стеноза почечных артерий и феохромоцитома. У лиц с НФ1 отмечается повышение, по-сравнению с ожидаемой, частоты врожденных пороков сердца, особенно клапанного стеноза легочной артерии (6,25). Ортопедические проблемы. Ортопедические осложнения возникают из-за первичного дефекта в костной системе и из-за вторичного разрушения структуры костей (29). При НФ1 отмечается снижение плотности минерализации костей, главным образом в нагруженных отделах скелета. Псевдоартроз - ложный сустав длинных трубчатых костей отмечается у 2% больных НФ1 (6). Искривление пораженных трубчатых костей, наиболее часто большой берцовой кости, видимы при рождении или в течении несколько первых месяцев жизни. Часто переломы возникают после незначительного повреждения и характеризуются замедленным излечением. Сколиоз поражает 10% больных НФ1 и может быть как идиопатическим так и дистрофическим, последний, как прогрессирующая форма, развивается после 6 летнего возраста и, реже - после первого десятилетия жизни (30). ГЕНЕТИКА И МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ Мутация в гене НФ1 приводит к аномальному росту клеток, избыточной пролиферации и образованию опухолей. Ген НФ1 обнаружен на хромосоме 17q11.2 и кодирует цитоплазматический протеин нейрофибромин, который повсеместно представлен с высоким уровнем экспрессии в нервной системе (2-4). Нейрофибромин связан с гуанозин трифосфотаз-активирующими белками и имеет несколько известных функции. Нейрофибромин ослабляет клеточную пролиферацию посредством стимуляции инактивации p21RAS, который играет главную роль в митогенном внутриклеточном сигнальном пути (31). Он так же связан с микротрубочками и регулирует активность аденилатциклазы, что играет кардинальную роль в формировании когнитивных функций (см. ниже) (32). Наличие общего биохимического пути для НФ1 и туберозного склероза установлено недавно. Нейрофибромин регулирует МРМ (мишень для рапамицина млекопитающих) - серин/треонин киназу, которая контролирует рост и деление клеток (33). Это показывает, что МРМ активирован при НФ1-недостаточности первичных клеток и НФ1-ассоциированных опухолей. Активация МРМ зависит от ras и P13 киназы, которая инактивирует TSC2 ген выработки туберина через AKT. Рапамицин может играть терапевтическую роль при НФ1, так как показано, что опухолевая клеточная линия полученная от пациентов чувствительна к этому МРМ ингибитору (33). ПАТОГЕНЕЗ НЕЙРОФИБРОМАТОЗА Нейрофибромы содержат в себе комбинацию Шванновских клеток, фибробластов, периневральных клеток, тучных клеток и вкраплений аксонов заключенных в экстрацелюллярном матриксе (34). В Швановских клетках проявляется потеря НФ1 экспрессии и Швановская клетка инициирует рост нейрофибромы. Zhu et al. (35) удалял НФ1 функцию Швановских клетках у мышей используя условный (cre/lox) аллель и сделал сообщение о наблюдении супрессии опухолей. Нейрофибромы, развившиеся у мышей, выглядели идентично тем, что наблюдались у людей, только нехарактерные Швановские клетки, присутствующие при НФ1 с гетерозиготным фоном, и отличали их от обычных мышиных. Было замечено увеличение числа тучных клеток и предположено, что они могут содействовать формированию нейрофибром (36). RAS-GTB уровни увеличены в некоторых Швановских клетках нейрофибром, но не в фибробластах. Это предполагает, что другие генетические и эпигенетические события необходимы для образования нейрофибром (36). В кандидаты включают: экспрессию факторов роста эпидермального и сосудистого эндотелия и их рецепторов и экспрессию матрикса металопротеинов (37,38). Нормальная клеточная взаимосвязь зависит от четкой регуляции и сигнализации между Шванновскими клетками, аксонами, фибробластами и периневральными клетками. Ослабление передачи сигнала между компонентами нейрофибромы может вызывать патологическое развитие нейрофибромы. Злокачественные опухоли периневрия периферических нервов (ЗОППН) При ЗОППН у больных НФ1 и спорадических ЗОППН выявляется потеря НФ1 экспрессии (39). Однако, для злокачественных изменений необходимы дополнительные генетические события, которые инактивируют ключ клеточного цикла регуляции, включая p53, P16, и p27-kip1 (40,41). Кроме того, у мышей с прицельным получением мутации в генах Нф1 и p53 развивается ЗОППН, когда эти гены инактивированны (42). Глиомы зрительного пути (ГЗП) и астроцитомы Молекулярный патогенез ГЗП был труден для понимания, потому что эти безболезненные опухоли редко требуют хирургического вмешательства. Инактивация НФ1 обнаружена при НФ1-ассоциированных пилоцитических акстроцитомах, но не в спорадических опухолях, в отличии от ЗОППН. Естественных ход развития ГЗП образования был изучен на моделях мышей с применением иммунохимии и диффузной тензорной визуализации (diffusion tensor imaging) (43). В возрасте 2 месяцев у мышей развивалась ГЗП, которая проявлялась как контрастно усиленная опухоль на МТР (43). Микроглиоцитарная инфильтрация и образование новых сосудов наблюдались в период до образования опухоли и ГЗП демонстрирует экспрессию белков связанных с астроглиальными предшественниками (43). Последние исследования показали, что разрушение нейрофибромина в астроцитах ведет к активации KRAS изоформы в астроцитах и mTOR-S6 киназного пути, что ведет к повышению клеточной пролиферации и трансляции белка (44). Рапакмицин может блокировать пролиферацию астроцитов in vitro, таким образом можно задуматься о возможности его терапевтического применения для НФ1-связанных опухолей мозга (44). Когнитивные функции При исследовании Drosophila melanogaster была обнаружена корреляция между активностью киназы А аденилатциклазного пути и снижением возможности обучения и памяти (32). На основании исследования на мышах, гетерозиготных по НФ1 мутации, было показано, что ухудшение познавательных функций при НФ1 связанно с чрезвычайной RAS активностью и повышением GABA ингибирования в гипокампе (45). К тому же, проблемы с обучением и GABA ингибирование, обратное редукции при RAS, предполагает, что фарнохинон трансфераза - ингибитор лекарств может играть терапевтическую роль для улучшения когнитивных возможностей при НФ1 (45). Холестерин снижающий препарат - ловостатин ингибирует p21RAS/митоген активированную белковую киназу и в последних исследованиях показано, что лекарства изменяют возможности обучения и дефицита внимания на моделях мышей при НФ1 (46). В настоящее время начинается исследование ловостатина как возможного препарата для улучшения когнитивных возможностей у детей с НФ1. НАБЛЮДЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ( Management ) Дети и взрослые с НФ1 должны обследоваться ежегодно у врачей хорошо знакомых с НФ1 и его осложнениями. Ежегодной оценке в обоих группах подлежат кожа и кровяное давление. У детей требуется мониторинг состояния позвоночного столба, роста, когнитивного развития и успехов в школе. Так же необходимо исследование зрения с определением полей зрения, остроты и цветового восприятия как только это позволит возраст и после этого - ежегодное исследование зрения офтальмологом. Нейрофибромы. Основа лечения кожных нейрофибром - хирургическое удаление, несмотря на то, что время от времени остаются гипертрофические рубцы и может потребоваться лазер на диоксиде азота для небольших, поверхностно расположенных очагов. Примерно в 75% нейрофибром представлены прогестероновые рецепторы, что заставляет думать о возможности терапевтической роли антипрогестероннового лечения (47). Плексиформные нейрофибромы часто трудно поддаются удалению так как легко травмируются мягкие ткани и крупные нервы, а так же отмечается склонность некоторых поражений к профузному кровотечению и возможному возобновлению роста. Лучевая терапия противопоказана из-за риска злокачественной трансформации. Было проведено несколько исследований по применению химиотерапии для лечения плексиформных нейрофибром, включая антигистамины, агенты влияющие на созревание и антиангиогенезные препараты (48). Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования оценки применения оральных фарнезилтрансферазных ингибиторов и антифибротических агентов пирфенидона ( farnesyl- transferase inhibitor and the antifibrotic agent pirfenidone ) было произведено у взрослых с прогрессирующими плексиформными и спинальными нейрофибромами (48). Злокачественные опухоли периневрия периферических нервов (ЗОППН). Врачи и пациенты должны быть внимательны по отношению к симптомам злокачественных изменений в нейрофибромах и экстренно направлять к специалистам при подозрении на НФ/саркомы для точного установления диагноза ЗОППН (9). Использование позитрон-эмиссионной томографии облегчает раннюю диагностику ЗОППН (9). Оптимальным методом лечения является хирургическое иссечение опухоли с прилежащими тканями свободными от опухолевых клеток (9). Радиотерапия улучшает локальный контроль не полностью иссеченных опухолей и опухолей промежуточного и высоко дифференцированного (high-grade) клеточного состава ЗОППН. Химиотерапия ифосфаидом (ifosfamide) и доксорубицином (doxorubicin) является паллиативным методом при метастатическом поражении и может играть роль в уменьшении размера опухоли до хирургического вмешательства (9). Ортопедические проблемы. Многим пациентам с псевдоартрозом требуется хирургическое вмешательство и в тяжелых случаях может потребоваться ампутация. В результате последних исследований высказано предположение, что псевдоартроз может быть вылечен с использованием аутотрансплантата мезенхимальных стволовых клеток из здорового подвздошного гребня (49). Дистрофические формы сколиоза характеризуются быстро прогрессирующим искривлением, требующим раннего хирургического артродеза позвонков (6). Глиомы зрительных путей (ГЗП) (Optic pathway gliomas) Химиотерапия винкристином (vincristine) и цисплатином (cisplatinum) является оптимальным лечением прогрессирующих симптоматических ГЗП. Радиотерапия не рекомендована для маленьких детей, так как возможны нейропсихиатрические, эндокринологические и сосудистые осложнения (50). Скрининг на бессимптомные ГЗП не рекомендован, так как это не влияет на необходимость лечения или исход этих проявлений. Когнитивные нарушения. Врачи, учителя и родители должны осознавать возможность поведенческих и образовательных проблем у детей с НФ1, так что структура лечебного обучения должна быть предложена на ранней стадии (8). Дети с дефицитом внимания могут отвечать хорошо на дексамфетамин (dexamphetamine) или метилфенидат (methylphenidate) под квалифицированным наблюдением (8). ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ Клинический диагноз очевиден у большинства больных с НФ1, а при сомнениях пациент должен быть показан специалистам в клинике до определения мутаций. Примерно у 50% больных НФ1 является новой мутацией, в то время когда они станут родителями, они имеют шанс 50% иметь ребенка с этим заболеванием (6). Риск для лиц с мозаичными формами НФ1 иметь у потомства генерализованное заболевание низкий, но не выражаемый в количественной форме, так как зависит от процента пораженного участка тела (10). Очевидно нормальные родители больных детей должны быть внимательно обследованы на наличие мозаичных форм НФ1. Если родители здоровы, риск повторения - фоновый риск, т.е. 1/6 000. При других состояниях таких как туберозный склероз наблюдается малое количество проявлений для высокого уровня гонадального уровня. Так как фенотип НФ1 вариабелен, трудно предсказать риск для данного конкретного лица. Умеренно пораженные пациенты могут иметь детей с тяжелым заболевание, и возможна обратная ситуация для родителей с тяжелой формой заболевания. Шанс пациентов с НФ1 иметь тяжело больных детей составляет 8%. Больные НФ1 и делецией гена были описаны и они имеют отличительный фенотип с дисморфизмом, значительными когнитивными нарушениями и большим количеством кожных нейрофибром (51). Отмечается значительная клиническая гетерогенность между лицами с НФ1 даже среди членов одной семьи. На основе последних исследований выдвинуто предположение, что пациенты с микроделециями по гену НФ1 могут иметь высокий риск развития ЗОППН (52). Это предположение и требует дальнейшего подтверждения (Upadhyaya M et al. - персональная информация). Высказано предположение, что варианты клинической экспрессии при НФ1 зависят от природы, временного паттерна или локализации «второй поражающей мутации» в локусе НФ1, соматического мозаицизма или присутствия модифицирующих генов (53). Наличие модифицирующих генов поддерживается наблюдениями, показывающими, что идентичные НФ1 мутации дают большое количество различных клинических фенотипов. ВЫВОДЫ Нейрофиброматоз I типа - комплексное нейрокожное заболевание требующее наблюдения и лечения различными специалистами. Объяснение патогенеза НФ1 и успех в лечении будет усовершенствованно в результате сотрудничества между клиницистами и учеными и наличия тщательно документированных клинических данных, исследований крови и ткани опухоли для исследования. Развитие молекулярной биологии дает надежды на прицельную терапию этого тяжелого недомогания. Further Reading Friedman JM, Gutmann DH, MacCollin M, Riccardi VM (eds): Neurofibromatosis: Phenotype, Natural History and Pathogenesis. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 1999. Ward BA, Gutmann DH: Nf1: from Lab bench to Bedside. Paediatr Neurol 2005; 32: 221– 228. Ducatman B, Scheithauer B, Piepgras D et al: Malignant peripheral nerve sheath tumours : a clinicopathological study of 120 cases. Cancer (Philadelphia) 1986; 57: 2006– 2021. Ferner R, Lucas JD, O’Doherty et al: Evaluation of 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (18FDGPET) in the detection of malignant peripheral nerve sheath tumours arising from within plexiform neurofibromas in neurofibromatosis 1. J Neurol Neurosurg Psychiat 2000; 68: 353–357. Xu HM, Gutmann DH: Merlin differentially associates with microtubule and actin cytoskeleton. J Neurosci Res 1998; 51: 403– 415. Costa RM, Silva AJ: Mouse models of neurofibromatosis type 1: bridging the GAP. Trends Mol Med 2003; 9: 19– 23. Mautner VF, Kluwe L, Thakker SD et al: Treatment of ADHD in neurofibromatosis type 1. Dev Med Child Neurol 2002; 44: 164– 170. Hyman SL, Shores A, North KN: The nature and frequency of cognitive deficits in children with neurofibromatosis 1. Neurol 2005; 11: 1037– 1044. Evans DGR, Huson SM, Donnai D et al: A clinical study of type 2 neurofibromatosis. Q J Med 1992; 84: 603– 618. Evans DGR, Baser ME, O’Reilly B et al: Management of the patient and family with neurofibromatosis. 2: A consensus conference statement. Br J Neurosurg 2005; 19: 5– 12. Ramesh V: Merlin and ERM proteins in Schwann cells, neurons and growth cones. Nat Rev Neurosci 2004; 5: 462– 470. MacCollin M, Chiocca EA, Evans DG et al: Diagnostic criteria for schwannomatosis. Neurology 2005; 64: 1838– 1845, (Resources, The Children’s Tumour Foundation, 95, Pine Street, 16th Floor, New York, NY 10005, USA, E-mail: info@ctf.org, www.ctf.org). References 1 Huson SM, Compston DAS, Clark P et al: A genetic study of von Recklinghausen neurofibromatosis in south east Wales. 1. Prevalence, fitness, mutation rate, and effect of parental transmission on severity. J Med Genet 1989; 26: 704– 711. 2 Viskochil D, Buchberg AN, Xu G et al: Deletions and a translocation interrupt a cloned gene at the neurofibromatosis type 1 locus. Cell 1990; 62: 1887– 1892. 3 Wallace MR, Marchuk DA, Anderson LB et al: Type 1 neurofibromatosis gene: identification of a larger transcript disrupted in three NG1 patients. Science 1990; 249: 181– 186. 4 Xu GF, O’Connell P, Viskochil D et al: The neurofibromatosis type 1 gene encodes a protein related to GAP. Cell 1990; 62: 599– 608. 5 National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Neurofibromatosis. Arch Neurol (Chicago) 1988; 45: 575– 578. 6 Huson SM, Harper PS, Compston DAS: Von Recklinghausen neurofibromatosis: clinical and population study in South East Wales. Brain 1988; 111: 55– 81. 7 Friedman JM, Arbiser J, Epstein JA et al: Cardiovascular disease in neurofibromatosis 1: report of the Nf1 cardiovascular task force. Gen Med 2002; 4: 105– 111. 8 North KN, Riccardi V, Samango-Sprouse C et al: Cognitive function and academic performance in neurofibromatosis. 1: Consensus statement from the Nf1 Cognitive Disorders Task Force. Neurology 1997; 48: 1121– 1127. 9 Ferner RE, Gutmann DH: International consensus statement on malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1. Cancer Res 2002; 62: 1573– 1577. 10 Ruggieri M, Huson SM: The clinical and diagnostic implications of mosaicism in the neurofibromatoses. J Neurol 2001; 56: 1433– 1443. 11 Messiaen LM, Callens T, Mortier G et al: Exhaustive mutation analysis of the Nf1 gene allows identification of 95% of mutations and reveals a high frequency of unusual splicing defects. Hum Mutat 2000; 15: 541– 555. 12 Verlinsky Y, Rechitsky S, Verlinsky O et al: Preimplantation diagnosis for neurofibromatosis. Reprod Biomed Online 2002; 4: 218– 222. 13 Viskochil D, Carey JC: Alternate and related forms of the neurofibromatoses; in Huson SM, Hughes RACH (eds): The Neurofibromatoses. London: Chapman & Hall, pp 445–474. 14 Zvulunov A, Bark Y, Mejer A: Juvenile xanthogranulomas, neurofibromatosis and juvenile chronic myelogenous leukaemia. World statistical analysis. Arch Dermatol 1995; 131: 904– 908. 15 Dugoff L, Sujansky E: Neurofibromatosis type 1 and pregnancy. Am J Med Genet 1996; 66: 7– 10. 16 Korf B, Huson SM, Needle M et al: Report of the working group on neurofibroma. Nat Neurofibromatosis Found Inc 1997; 4– 27. 17 Evans DG, Baser ME, McGaughran J et al: Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1. J Med Genet 2002; 39: 311– 314. 18 Tucker T, Wolkenstein P, Revuz J et al: Association between benign and malignant peripheral nerve sheath tumours in Nf1. Neurol 2005; 65: 205– 211. 19 Bognanno JR, Edwards MK, Lee TA et al: Cranial MR imaging in neurofibromatosis. Am J Radiol 1988; 151: 381– 388. 20 DiPaolo DP, Zimmerman RA, Rorke LB et al: Neurofibromatosis type 1: pathologic substrate of high-signal-intensity foci in the brain. Radiology 1995; 195: 721– 724. 21 Cre´ange A, Zeller J, Rostaing-Rigattieri S et al: Neurological complications of neurofibromatosis type 1 in adulthood. Brain 1999; 122: 473– 481. 22 Listernick R, Louis DN, Packer RJ et al: Optic pathway gliomas in children with neurofibromatosis type. 1: Consensus statement from the Nf1 optic pathway glioma study. J Paediatr 1994; 125:63– 66. 23 Listernick R, Ferner RE, Piersall L et al: Late-onset optic pathway tumours in children with neurofibromatosis 1. Neurology 2004; 63: 1944– 1946. 24 Ferner RE, Hall SM, Hughes RAC et al: Neurofibromatous neuropathy in neurofibromatosis 1. J MedGenet 2004; 41: 837–841. 25 Friedman JM, Arbiser J, Epstein JA et al: Cardiovascular disease in neurofibromatosis. 1: A report of the Nf1 Cardiovascular Task Force. Genet Med 2003; 4: 105– 111. 26 Rasmussen SA, Yang Q, Friedman JM: Mortality in neurofibromatosis.1: An analysis using US death certificates. Am J Hum Genet 2001; 68: 1110– 1118. 27 Ferner RE, Hughes RAC, Johnson MR: Neurofibromatosis 1 and multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat 1995; 56: 492– 495. 28 Vivarelli R, Grosso S, Calabrese F et al: Epilepsy in neurofibromatosis 1. J Child Neurol 2003; 18: 338– 342. 29 Kuorilehto T, Poyhonen M, Bloigu R et al: Decreased bone mineral density and content in neurofibromatosis type 1: Lowest local values are located in the load-carrying parts of the body. Osteoporosis Int 2005; 16: 928– 936. 30 Crawford Jr AH, Bagamery N: Osseous manifestations of neurofibromatosis in childhood. J Pediatr Orthop 1986; 6: 72– 88. 31 Gutmann DH, Wood DL, Collins FS: Identification of the neurofibromatosis 1 gene product. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 9658– 9762. 32 Guo HF, Tong J, Hannan F et al: A neurofibromatosis -1- regulated pathway is required for learning in Drosophila. Nature 2000; 403: 895– 898. 33 Johannessen CM, Reczek EE, James MF et al: The Nf1 tumour suppressor critically regulates TSC2 and m TOR. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 8573– 8578. 34 Kimura M, Kamata Y, Matsumoto K et al: Electron microscopical study on the tumour of von Recklinghausen’s neurofibromatosis. Pathol Jpn 1974; 24: 79– 91. 35 Zhu Y, Ghosh P, Charnay P et al: Neurofibromas in Nf1: Schwann cell origin and role of tumour environment. Science 2002; 296: 920– 922. 36 Sherman LS, Atit R, Rosenbaum T, Cox AD, Ratner N: Single cell RAS-GTP analysis reveals altered RAS activity in a subpopulation of neurofibroma Schwann cells but not fibroblasts. J Biol Chem 2000; 275: 30740 –30745. 37 DeClue JE, Heffelfinger S, Benvenuto G et al: Epidermal growth factor receptor expression in neurofibromatosis type 1-related tumours and Nf1 animal models. J Clin Invest 2000; 105:1233– 1241. 38 Muir D: Differences in proliferation and invasion by normal, transformed and Nf1 Schwann cell cultures are influenced by matrix metalloproteinase expression. Clin Exp Metast 1995; 13:303– 314. 39 Guha A, Lau N, Huvar I et al: RAS-GTP levels are elevated in human peripheral nerve tumours. Oncogene 1996; 12: 507– 513. 40 Nielsen GP, Stemmer-Rachamimov AO, Ino Y et al: Malignant transformation of neurofibromas in neurofibromatosis 1 is associated with CDKNA/p16 inactivation. Am J Pathol 1999;155: 1879– 1884. 41 Kourea HP, Cordon-Cardo C, Dudas M et al: The emerging role of p27kip in malignant transformation of neurofibromas. Am J Pathol 1999; 155: 1885– 1891. 42 Cichowski K, Shih TS, Schmitt E et al: Mouse models of tumour development in neurofibromatosis type 1. Science (Washington, DC) 1999; 286: 2172– 2176. 43 Bajenaru ML, Garbow JR, Perry A et al: Natural history of neurofibromatosis 1-associated optic nerve glioma in mice. Ann Neurol 2005; 57: 119–127. 44 Dasgupta B, Yi Y, Chen DY et al: Proteomic analysis reveals hyper-activation of the mammalian target of rapamycin pathway in neurofibromatosis 1-associated human and mouse brain tumours. Cancer Res 2005; 1: 2755– 2760. 45 Costa RM, Federov NB, Kogan JH et al: Mechanisms for the learning deficits in a mouse model of neurofibromatosis 1. Nature 2002; 415: 526– 530. 46 Li W, Kushner SA, Brown RA et al: The HMG-CoA reductase inhibitor lovostatin reverses the learning and attention deficits in a mouse model of neurofibromatosis 1. Curr Biol 2005; 15:1961– 1967. 47 McLaughlin ME, Jacks T: Progesterone receptor expression in neurofibromas. Cancer Res 2003; 63: 752– 755. 48 Packer RJ, Gutmann DH, Rubenstein A et al: Plexiform neurofibromas in N1: toward biologic-based therapy. Neurology 2002; 58: 1461– 1470. 49 Kitoh H, Kitakoji T, Tsuchiya H et al: Transplantaton of marrowderived mesenchymal stem cells and platelet-rich plasma during distraction osteogenesis – a preliminary result of three cases. Bone 2004; 35: 892–898. 50 Packer RJ, Alter J, Allen J et al: Carboplatin and vincristine chemotherapy for children with newly diagnosed progressive low-grade gliomas. J Neurosurg 1997; 86: 747– 754. 51 Tonsgard JH, Yelavarthi KK, Cushner S et al: Do Nf1 gene deletions result in a characteristic phenotype? Am J Med Genet 1997; 73: 80– 86. 52 De Raedt T, Brems H, Wolkenstein P et al: Elevated risk for MPNST in Nf1 microdeletion patients. Am J Hum Genet 2003; 72: 1288– 1292. 53 Easton DF, Ponder MA, Huson SM et al: An analysis of variation in expression of neurofibromatosis type 1 (Nf1): evidence for modifying genes. Am J Hum Genet 1993; 53: 305– 313. |
