Пахидермопериостоз

Pachydermoperiostosis: an update

Castori M, Sinibaldi L, Mingarelli R, Lachman RS, Rimoin DL, Dallapiccola B.

Clinical Genetics 2005, 68(6):477-486

Референт: Петрушина Т.А.

Опубликовано 23 апреля 2007 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_81.html

Пахидермопериостоз ( Pachydermoperiostosis – PDP ) или первичная гипертрофическая остеоартропатия ( MIM 167100 ) - редкое генетическое заболевание, поражающее одновременно кожу и кости. Главные диагностические критерии этого заболевания включают в себя булавовидно измененные пальцы, периостоз и пахидермию (1). Впервые заболевание описано в 1856 году. Оригинальное описание гиертрофической остеоартропатии было сделано Friedreich (1868) при описании двух пораженных братьях и описано как « периостоз всего скелета» (2). В 1935 году Touraine, Solente and Gole применив индивидуальный подход, охарактеризовали PDP как первичную форму гипертрофической остеоартропатии, отличной от большинства общеизвестных вторичных гипертрофических остеоартропатий, которые всегда ассоциировались с основной причиной (заболевания легких и сердца)(3). Большее распространение заболевание имеет среди афро-американцев, чем у белых. Индивиды мужского пола поражаются в 7 раз чаще, чем индивиды женского пола и клинические проявления у мужчин более выражены. Более 125 пациентов были описаны до 1988 гола и, по крайней мере, о 50 пациентах было сообщено дополнительно позднее 1990 года (1,4). Несмотря на то, что заболевание не встречается с высокой частотой в общей популяции, точный охват и распространенность его все еще неизвестны. PDP встречается преимущественно у мужчин, которые обычно демонстрируют более выраженный фенотип (1). Сведения о спорадическом PDP, где пациент рожденный от кровнородственных здоровых родителей представлял резко выраженный фенотип, побудил написать клинический реферат и осветить детали 68 родословных (всего 204 пробанда) и опубликовать семейные случаи PDP (7). Этот анализ также аргументирует наличие как минимум двух генетических форм PDP и выдвигает для них предполагаемые вероятные дифференциально-диагностические критерии.

Клиническая картина.

   Заболевание чаще начинается в период полового развития с утолщения и складчатости (борозчатости) кожи на лице и скальпе (пахидермия), увеличения (утолщения) кончиков пальцев (булавовидные пальцы), набухания периартикулярной ткани и шероховатости надкостницы при костеобразовании длинных трубчатых костей. Эти изменения обычно прогрессируют от 5 до 20 лет и остаются стабильными впоследствии. Главное осложнение из-за вовлеченности суставов заключается в стойких артралгиях, артритах и серозных или геморрагических выпотах в суставы. К другим кожным изменениям можно отнести: себорею (сальная кожа), себорейный дерматит, акне ( угри), блефароптоз, ладонно-подошвенный гипергидроз (повышенная потливость) кистей и стоп. Также характерны, складчатость кожи головы, экзема, эритематозное поражение других суставов, снижение тепловой чувствительности в ногах и ощущение жжения (парестезии) в ладонях и стопах. Часто описываемые рентгенологические изменения: акроостеолиз( лизис костной ткани), периостальные изменения в коротких и плоских костях, оссификация связок и межкостных мембран. Дополнительные признаки включают: миелофиброз и патологию желудочно-кишечного тракта, такие как хронический гастрит, пептическая язва, карцинома желудка, болезнь Крона и болезнь Менетрие (гигантский гипертрофический гастрит). В числе реже встречающихся состояний описанных у единичных пациентов: нейропатия, бельмо роговицы, спондилолистез (чаще L5-S1), недоразвитие внутренних половых органов, врожденные малые пороки сердца, гинекомастия, заболевания периодонта и альвеолярного отростка (8-12).

   Были представлены три клинических формы PDP: a) полная форма, раскрывающая весь фенотип; б) неполная форма с изолированной вовлеченностью костей и ограниченными кожными изменениями; в) урезанная форма с пахидермией и минимально выраженным или отсутствующими признаками периостоза (1, 13). Широкий клинический спектр первичной гипертрофической остеоартропатии охватывает четкие ассоциации, как например, идиопатическая остеоартропатия Currarino ( ювенильная неполная форма PDP с экземой и широкими черепными швами ), PDP с болезнью Крона (14-17). Rosenfeld-Kloepfer синдром – вариант PDP, характеризующийся увеличением нижней и/или верхней челюсти, большими руками и стопами, увеличенным носом, губами , языком, верхней части лба , складчатой кожей на скальпе и бельмом. При некоторых условиях вторичная гипертрофическая артропатия встречается совместно с акромегалией, тиреоидной акропатией, сифилитическим периостозом, лепроматозом при лепре и повышенной плотностью костей при скелетных дисплазиях, что можно отнести к мнимому PDP, поэтому должен проводиться тщательный дифференциальный диагноз (18-20).

Патогенез.

   Ранее при обследовании пробандов с PDP у них наблюдалось патологическое кровоснабжение по сравнению с таковым у здоровых индивидов, несмотря на продвигающееся изучения не удается подтвердить это и внести ясность (7). Предметом наблюдения многих авторов была повышенная пролиферация фибробластов в костном мозге и биоптатах кожи, ассоциированная с диффузной эндотелиальной дермальной гиперплазией, частичной окклюзией просвета сосудов, перикапиллярной лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией и уплотненной упакованностью волокон коллагена (21-25). В единичных случаях степень пролиферации фибробластов была нормальная с пониженным содержанием общего белка и синтеза коллагена, тогда как уровни сульфатов гликозаминогликанов и протеогликанов были сильно повышены (26). Накопление alcian blue-positive material and tenascin, являющихся модуляторами роста соединительной ткани также часто описываются (4). Выдвигается в качестве предположения, что агентами, ответственными за формирование гипертрофической остеоартропатии может быть уникальная циркулирующая в крови субстанция (гормон), который аномально повышен в плазме у больных индивидов (27). Последующее изучение пациентов с гипертрофической остеоартропатией показало повышенное содержание в плазме некоторых веществ, таких как остеокальцин (4,28), эндотелин-1,бета-тромбоглобулин (29), фактор Виллебранда 30), тромбоцитарный фактор роста, эндотелиальный сосудистый фактор роста (31), которые могут играть роль в прогрессии заболевания и периостальной пролиферации. Интересно, что Bianchi с коллегами(1995) демонстрировали повышение концентрации к нуклеарному(ядерному) стероидному рецептору и низкую концентрацию к рецепторам эпидермального фактора роста, что может наводить на мысль о повышении чувствительности ткани к половым гормонам, которые могут стимулировать повышение тканевого эпидермального фактора роста и трансформирующий продукцию и утилизацию фактора роста альфа (32). Compton и коллеги его лаборатории описали семью с PDP и болезнью Крона, ассоциированный с перинуклеарными и цитоплазматическими антинейтрофильными антителами (16).

Ведение и лечение.

   Медикаментозная терапия включает применение нестероидных противовоспалительных препаратов или кортикостероидов, которые облегчают и смягчают проявления артралгий, ассоциированных с PDP. Ваготомия может облегчить суставные боли, и опухание суставов при PDP. Пластическая хирургия может косметически улучшить внешний вид лица и скальпа, устранить складчатость кожи скальпа путем иссечение излишней кожи, также применяется блефаропластика (пластика век), устранение глубоких морщин, путем косметической подтяжки кожи лица и шеи, предплюсневая краевая резекция- все эти методы применяются для устранения косметических дефектов при PDP. В последнее время рассматривается возможность лечения гипергидроза кистей и стоп у этих пациентов с помощью инъекции Ботокс.

Медикаментозная терапия

   Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Они обладают анальгетическим ,противовоспалительным и антипиретическим действием. Их механизм действия при PDP пока не установлен. Обычно их применяют как ингибиторы циклооксигеназы (ЦОК) и синтеза простогландинов (ПГ). Другой механизм действия может осуществляться на уровне ингибирования синтеза лейкотриенов, активации липооксигеназы, высвобождения лизосомальных ферментов, агрегации нейтрофилов и разнообразных функций клеточных мембран. Применяются такие препараты как ибупрофен, мелоксикам, нимесулид,индометацин, целебрекс, напроксен.

Генетика.

   Молекулярная основа PDP до сих пор остается неизвестной. Сообщения о повторных случаях в семье оценивается от 33% до 100% всех родословных. Такая широкая вариабельность может объясняться предвзятостью при выявлении пациентов, малым размером выборки, неадекватной оценкой непораженных родственников или допущении диагностических ошибок при фенокопиях синдрома. Ассоциация между мозаицизмом 47,ХХY/46,ХY и PDP описана в паре отец-сын имевших неполную форму заболевания (35). Ожидаемо и подтверждение наличия увеличение случаев хромосомной нестабильности описаное Lee с коллегами (1998) . HLA-B12 антиген был найден у 44% пациентов, в то время как антагонист к рецептору интерлейкина-1 (IL-1), IL-1β, ICAM-1, фактор некроза опухоли и регион HLA не удалось обнаружить достоверную связь с заболеванием в единственной семье.

   Rimoin (1965) на основе описания 31 родословной, высказал предположение об аутосомно-доминантной модели наследования с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. О возможности также аутосомно-рецессивного наследования было заявлено в семьях, где два и более сибса имели заболевание и были рождены от здоровых родителей, в отдельных случаях при кровном родстве родителей. Заслуживает внимание, что первая публикация о семейном случае PDP была сделана о двух больных сибсах. Описаны единичные семьи подпадающие под аутосомно-рецессивный тип наследования и демонстрирующие особый индивидуальный фенотип со специфическими признаками ( такими как экзема, акроостеолиз, язвенная болезнь, сгибательные контрактуры, болезнь Крона, появление симптомов в юношеском возрасте и широкие раскрытые швы черепа – WCS ). В заключении, вероятность Х-сцепленного наследования представляется также вероятной, так как только 12-15% из пораженных индивидов - девочки.

Семьи с подтвержденным аутосомно-доминантным наследованием PDP.

   Аутосомно-доминантный тип наследования PDP (AD-PDP) был доказан у половины (54,4%) обследованных семей, показана также заметная меж- и внутрисемейная вариабельность клинических признаков. Наблюдались все три клинические формы (полная, неполная и абортивная) заболевания , преимущественно с изолированным костно-суставным поражением ( 63,4%).Возраст начала проявлений синдрома варьировал от рождения (8) до 49лет (55), с пиком в подростковом возрасте (42%).Внутрисемейная конкордантность (сходство) по клиническим проявлениям наблюдалась только в половине родословных, в то время как у 1/3 из них наблюдалась конкордантность по возрасту начала клиники (см. табл1). Пенетрантность синдрома была неполная (82,2%), но с достоверной разницей по половому признаку. Однако отсутствие пенетрантности было приписываемо отчасти недосмотру некоторых минимально выраженных клинических проявлений, которые могли обнаружиться только при тщательнейшем физикальном и рентгенологическом обследовании.

Очевидность наличия аутосомно-рецессивной формы PDP.

    Статистический анализ в отобранной группе пораженных сибсов, рожденных от здоровых родителей, вполне соответствует аутосомно-рецессивному типу наследования PDP. Несмотря на то, что начало аутосомно- рецессивной формы PDP раньше в сравнении с аутосомно-доминантной формой PDP, разница между ними не существенна (таблица1). Вычленить отличительные особенности между чисто неполной формой и начальными костными проявлениями полной формы почти невозможно в препубертатном периоде (1), реальное их соотношение можно определить позднее. К сожалению, нет систематического долгого изучения и публикаций касательно эволюции фенотипа у этих пациентов. Дополнительные костные и кожные проявления, включающие широкие швы черепа (WCS), отставание костного возраста (DBA) и экзема были описаны как специфические у пациентов с ювенильной неполной формой PDP. Частота такого признака как широкие черепные швы (WCS) вероятно сходна при двух формах, в то время как экзема и отставание костного возраста наблюдается только при аутосомно-рецессивном типе PDP и аутосомно-доминантном PDP, соответственно (таблица 1). Наиболее полная распространенность гастроэнтерологической патологии сравнима при аутосомно-доминантном и аутосомно-рецессивном PDP (10-12%). И все-таки хотя болезнь Крона и пептическая язва наблюдаются при обеих формах PDP, хронический гипертрофический гастрит был описан лишь при аутосомно-доминантном PDP (таблица1). В итоге пока аутосомно-доминантная форма PDP демонстрирует чрезвычайную вариабельность фенотипа, обычно презентируется с неполной формы, возможно изолированное поражение кожи с низким риском задержки роста, глазных симптомов (блефароптоз, конъюнктивит, блефарит) и суставных осложнений. Тогда как у большинства пациентов с аутосомно-рецессивным PDPотмечается обычно полная форма, ассоциированная с совокупностью других проявлений. При этой форме меньше, как правило, юношеских неполных форм с наличием или без экземы. Значимость других признаков ( задержка костного возраста и некоторые гастроэнтерологические аномалии) все еще до конца не ясны, учитывая малое количество наблюдений пациентов с такими признаками.

Асимметрия в половом соотношении.

   При обеих семейных формах PDP пораженных мальчиков было как правило больше и клиника у них более выраженная. В настоящее время, этих данных недостаточно для простого объяснения. В девяти семейных родословных отсутствовала передача заболевания от отца к сыну, так что весьма обосновано говорить об Х-сцепленном наследовании. В двух из них наблюдалось облигатное носительство у здоровой матери, имеющей больную дочь и больного отца с двумя здоровыми и тремя больными дочерьми, допускающее Х-сцепленное наследование, при условии активной мутации или искажении в инактивации Х хромосомы или вариабельной экспрессивности у здоровых (45,48). Альтернативным объяснением может быть то, что тестостерон способствует процессам пролиферации (32). Повышенную чувствительность тканей к циркулирующим половым стероидам может объяснить факт успешного лечения артралгий у единичного пациента с PDP (68) тамоксифен- цитратом, а также дополнительных проявлений, встречающихся с низкой частотой (таких как акне, нарушения менструального цикла, женского бесплодия и гипоплазии внутренних половых органов). Взаимосвязь между дисфункцией в половых гормонах и проявлением заболевания ожидается и для других аутосомных заболеваний проявляющих явный сдвиг по половому признаку у пораженных. В частности, обычно начало заболевания приходится на период полового созревания и преобладают пораженные мальчики - это наводит на мысль, что высокое содержание в плазме крови тестостерона может быть основой для возникновения симптомов заболевания. Высокий тестостерон может объяснять большую поражаемость мальчиков, незначительно повышенную пенетрантность и более выраженную у них клинику. Также возможно, что пораженные девочки в наименьшей степени хорошо и должным образом исследованы. Достоверно и то, что у них заболевание чаще чем у мальчиков определяется в виде неполной формы ( 70,6% против 50,3%) и часто может быть установлено только после полного рентгенологического обследования, которое обычно не делается пробандам «относительно здоровым».

Табл. 1. Характеристика PDP в семьях с вертикальной передачей заболевания (аутосомно-доминантное наследование) и семьи с двумя и более пораженными индивидами.

Сокращения в таблице: CF-полная форма, IF-неполная форма, FF-абортивная форма, M- мужской пол, F- женский пол, SU- пол неизвестен,SD- себоррейный дерматит, BMH - клеточно обедненный костный мозг.

Другие кожные изменения - мультиформная эритема, розеолезная и уртикарная эритема, телеангиоэктазии, пахидермия в области грудной клетки, пятна гиперпигментации, псориаз, фолликулит на лице и чешуйчато-клеточная карцинома, язвенные поражения кожи, конъюнктивит/блефарит, гипоплазия/дисплазия ногтей;

Другие скелетные изменения - анкилоз(сращение) позвонков, остеофиты позвонков, контрактуры суставов, оссификация межкостной мембраны, сколиоз, спондилоартропатия

Желудочно-кишечные поражения - хронический гастрит, гипертрофический гастрит, пептическая язва, гипертрофический гастрит в сочетании с болезнью Крона или с пептической язвой или с гепатоспленомегалией.

Пациентов со спорадическими случаями не обосновано включать в анализ, по мнению авторов это не даст возможность полностью исключить ошибочную диагностику фенокопий, новых мутаций, полового мозаицизма, или сегрегацию доминантной мутации с неполной пенетрантностью и умеренной экспрессивностью у пациентов.

Дополнительные проявления присутствовавшие у пациентов, такие как аменорея/ нерегулярные менструации, астма, двусторонняя паховая грыжа, бронхоэктазы, бронхит, бельмо роговицы, диабет, увеличение гипофиза, лицевые дизморфии, женское бесплодие, гипоплазия внутренних половых органов, ишемическая болезнь сердца, ожирение, средний отит, открытый артериальный проток, эмпиема плевры, увеличение предстательной железы и синдром верхней мезентериальной артерии регистрировались в единичных случаях, но они не указываются в таблице, потому что редки и, следовательно, статистически не значимы.

Табл.2. Предварительный список клинических проявлений, встречающихся с различной частотой у пациентов с PDP в соответствии с моделью наследования

.Генетическое консультирование

   Генетическое консультирование бывает сравнительно легким, когда имеется хорошее доказательство классического менделеевского наследования при составлении родословной. Трудности могут возникнуть при очевидности спорадического случая у пациентов, тогда внимательная клиническая и рентгенологическая оценка , по крайней мере, всеми доступными первичными методами обследования родственников пробанда представляется обязательным. Присутствие дополнительных умеренно выраженных проявлений у родственников могут оказаться ключевыми и оказать поддержку при генетическом консультировании изолированных случаев синдрома в семье (табл.2). Однако имеется значительное совпадение в проявлениях аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной форм PDP. Таким образом, возникают трудности в оценке генетической гетерогенности PDP и при отсутствии генетических диагностических тестов оказывать консультацию бывает довольно проблематично у многих таких пациентов.

Возможные причинные гены.

   Наглядна роль повышенной пролиферации фибробластов, вызывающая прогрессивное чрезмерное разрастание главным образом кожи и костной ткани, что могло бы лежать в основе патогенетических механизмов этого состояния. Возможные причинные гены PDP связаны с морфогенетическими белками кости (BMP). Морфогенетические белки кости (BMP) являются белками из группы факторов роста известных своей способностью стимулировать образование хряща и костной ткани. BMP взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеток, которые именуются- морфогенетические рецепторы костного белка (69,70). Так имплантация BMP-желатинового комплекса в мышцы спины у мышей, вызывало периостальное образование новой костной ткани (71). Сигнальные пути с участием BMP играют важную роль в раннем развитии эмбриона, в формировании его скелета, ЦНС, сердца, хрящевой ткани, а также регулирует дальнейшее формирование костей и в постнатальном периоде. Существует несколько типов BMP. Выраженное увеличение BMP-4 типа было замечено при изучении пораженных прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией - аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся наличием уродливых (плохо сформированных) больших пальцев стоп, гетеротопическим остеогенезом и минимальными кожными проявлениями. Результатом мутации в гене LEMD3, участвующем в BMP сигнальной системе является синдром Buschke-Ollendorff, при котором остеопойкилоз ассоциирован с соединительнотканным невусом на коже (73). Кроме того, вполне допустима определенная роль половых гормонов в путях модуляции BMP, предметом наблюдения служила первичная легочная гипертензия, которая ассоциирована с мутацией в BMP рецепторах 2 типа (74-76), так андроген-зависимая и эстроген-независимая экспрессия BMP в линиях человеческих опухолевых клеток показало поразительное существенное отклонения по полу.

Выводы

   Анализ публикации семейных случаев PDP наводит на мысль о генетической гетерогенности синдрома. Вероятно, существуют две генетические формы PDP- аутосомно-доминантная (AD) и аутосомно-рецессивная (AR), которые клинически тяжело протекают, имеют внутрисемейные различия и появление специфических признаков может стать критерием для их дифференциальной диагностики. В настоящее время нет убедительных данных о наличие Х-сцепленной формы PDP. Подтверждение гипотезы гетерогенности PDP ожидается объяснить после выявления отвечающих за этот синдром генов.

References

1. Auger M, Stavrianeas N. Pachydermoperiostosis. Orphanet Encyclopedia, 2004. Accessed August 2005, from www.orpha.net.

2. Friedreich N. Hyperostose des gesammten skelettes. Virchows Arch [a] 1868: 43: 83-87.

3. Touraine A, Solente G, Gole L. Un syndrome ostejdermopathique: la pachydermie plicaturee avec pachypeiostose des extremites. Presse Med 1935: 43: 1820-1824.

4. Oikarinen A, Palatsi R, Kylmaniemi M, Keski-Oja J, Risteli J, Kallioinen M. Pachydermoperiostosis: analysis of the connective tissue abnormality in one family. J Am Acad Dermatol 1994: 31: 947-953.

5. Jajic I. Epidemiology of hypertrophic osteoarthropathy. Clin Exp Rheumatol 1992: 10 (Suppl. 7): 13.

6. Jajic I, Jajic Z. Prevalence of primary hypertrophic osteoar­thropathy in selected population [abstract], Clin Exp Rheumatol 1992: 10 (Suppl. 7): 73.

7. Rimoin DL. Pachydermoperiostosis (idiopathic clubbing and periostosis): genetic and physiologic considerations. N Engl J Med 1965: 272: 923-931.

8. Ursing B. Pachydermoperiostosis. Acta Med Scand 1970: 188: 157-160.

9. Harbison JB, Nice CM Jr. Familial pachydermoperiostosis presenting as an acromegaly-like syndrome. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1971: 112: 532-536.

10. Cantatore FP, Mancini L, Ingrosso AM, Carrozzo M. Pachydermoperiostosis: dermatological, neurological and radiological observations. Clin Rheumatol 1995: 14: 705-707.

11. Akdeniz BG, Seckin T. Periodontal and alveolar bone abnormalities associated with pachydermoperiostosis. Periodontal Clin Investig 2001: 23: 5-10.

12. Jajic I, Jajic Z, Grazio S. Minor but important symptoms and signs in primary hypertrophic osteoarthropathy. Clin Exp Rheumatol 2001: 19: 357-358.

13. Sinha GP, Curtis P, Haigh D, Lealman GT, Dodds W, Bennett CP. Pachydermoperiostosis in childhood. Br J Rheumatol 1997: 36: 1224-1227.

14. Currarino G, Tierney RC, Giesel RG, Weihl C. Familial idiopathic osteoarthropathy. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1961: 85: 633-644.

15. Chamberlain DS. Whitaker J, Silverman FN. Idiopathic osteoarthropathy and cranial defects in children (familial idiopathic osteoarthropathy). Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1965: 93: 408-415.

16. Compton RF, Sandborn WJ, Yang H, Lindor NM, Tremaine WJ, Davis MD et al. A new syndrome of Crohn's disease and pachydermoperiostosis in a family. Gastroenterology 1997: 112: 241-249.

17. Shim YW, Suh JS. Primary hypertrophic osteoarthropathy accompanied by Crohn's disease: a case report. Yonsei Med J 1997: 38: 319-322.

18. Shawarby K, Ibrahim MS. Pachydermoperiostosis. A review of literature and report on four cases. Br Med J 1962: 5280: 763-766.

19. Spranger JW, Brill PW, Poznanski AK. Bone Dysplasias. 2nd edn. New York: Oxford University Press. 2002

20. Thappa DM, Sethuraman G, Kumar GR. Elangovan S. Primary pachydermoperiostosis: a case report J Dermatol 2000: 27: 106-109.

21. Matucci-Cerinic M, Cinti S, Morroni M. Lotti T? Nuzzaci G. Lucente E et al. Pachydermoperiostosis (primary hyper­trophic osteoarthropathy): report of a case with evidence of endothelial and connective tissue involvement Clin Exp Rheumatol 1989: 48: 240-246.

22. Vogl A, Goldfisher S. Pachydermoperiostosis Primary or idiopathic hypertrophic osteoarthropathy Am J Med 1962: 33: 166-187.

23. Matucci-Cerinic M. Calvieri S. Ghersetich I. Sacerdoti P, Teofoli P, Jajic J et al The spectrum of dermatological symptoms of pachydermoperiostosis (primary. hypertrophic osteoarthropathy): a genetic cytogenetic and ultrastructural study. Clin Exp Rheumatol: 1992: 10 (Suppl. 7): 45-48.

24. Matucci-Cerinic M. Sacenioti L. Perrone C, Carossino Cagnoni ML. Jajic I. Lotti T. Pachydermoperiostosis (pri­mary hypertrophic osteoartropathy) : in vitro evidence for abnormal fibroblast proliferation. Clin Exp Rheumatol 1992: 10 (Suppl 1 :"--'.

25. Fomenay-Roupie M. Dupuy E. Berrou E, Tobelem G, Bryckaert M. Increased proliferation of bone marrow-derived fibroblasts in primitive hypertrophic osteoarthropa­thy with severe myelofibrosis. Blood 1995: 11: 3229-3238.

26. Wegrowski Y Z- an P, SerpierH. Goerges N, Combemale P. Kalis B et al. Alteration of matrix macromolecule synthesis by fibroblasts from a patient with pachydermoperiostosis J Invest Dermatol 1996: 106: 70-74.

27. Martinez-Lavin M. Pathogenesis of hypertrophic osteoar­thropathy. Clin Exp Rheumatol 1992: 10 (Suppl. 7): 49-50.

28. Venencie PY, Boffa GA, Delmas PD, Verola O, Benkaidali I, Frjia J et al. Pachydermoperiostosis with gastric hypertrophy, anemia, and increased serum bone Gla-protein levels. Arch Dermatol 1988: 124: 1831-1834.

29. Silveri F, De Angelis R, Argentati F, Brecciaroli D, Muti S, Cervini C. Hypertrophic osteoarthropathy: endothelium and platelet function. Clin Rheumatol 1996: 15: 435-439.

30. Matucci-Cerinic M, Martinez-Lavin M, Rojo F, Fonseca C, Kahaleh BM. Von Willebrand factor antigen in hypertrophic osteoarthropathy. J Rheumatol 1992: 19: 765-767.

31. Silveira LH, Martinez-Lavin M, Pineda C, Fonseca MC, Navarro C, Nava A. Vascular endothelial growth factor and hypertrophic osteoarthropathy. Clin Exp Rheumatol 2000: 18: 57-62.

32. Bianchi L, Lubrano C, Carrozzo AM, Iraci S, Tomassoli M, Spera G et al. Pachydermoperiostosis: study of epidermal growth factor and steroid receptors. Br J Dermatol 1995: 132: 128-133.

33. Bhaskaranand K, Shetty RR, Bhat AK. Pachydermoper­iostosis: three case reports. J Orthop Surg (Hong Kong) 2001: 9: 61-66.

34. Jajic Z, Jajic I, Nemcic T. Primary hypertrophic osteoar­thropathy: clinical, radiologic, and scintigraphic character­istics. Arch Med Res 2001: 32: 136-142.

35. Tzoneva-Maneva MT, Bosajieva E, Petrov B. Chromosomal abnormalities in idiopathic osteoarthropa­thy. Lancet 1966: 1: 1000-1002.

36. Lee SC. Moon HJ. Cno D. Ryang DW, Kim SJ, Chun IK et al. Pachydermoperiostosis with cutaneous squamous cell carcmomas. Int J Dermatol 1998: 37: 693-696.

37. Susmano A. Shah P, Krompotic E. Tashima C. Normal sex-chromosome complement in a case of familial osteoarthropathy. Lancet 1967: 2: 131-133.

38. Combemale P. Kanitakis J. Maquart FX, D'Incan M, Thomas L. Pachydermoperiostosis. An ultrastructural study. Ann Dermatol Venereol 1994: 121: 893-897.

39. Jajic I, Jajic Z, Ozic-Bebek M. HLA antigens and primary hypertrophic osteoarthropathy [abstract]. Clin Exp Rheumatol 1992: 10 (Suppl. 7): 74.

40. Sayli U, Yetkin H, Atik OS, Uluoglu O. Bolukbasi S. Pachydermoperiostosis: a case report. J Foot Ankle Surg 1993: 32: 480-483.

41. Sirinavin C, Buist NR, Mokkhaves P. Digital clubbing, hyperhidrosis, acro-osteolysis and osteoporosis. A case resembling pachydermoperiostosis Clin Genet 1982: 22: 83-89.

42. Gorlin RJ, Cohen MM Jr. Hennekara RCM. Syndromes of the Head and Neck, 4th edn. New York: Oxford University Press, 2001.

43. Angel JH. Pachydermo-periostosis (idiopathic osteoarthro­pathy). Br Med J 1957: 33 (5048): 789-792.

44. Tornblom N, Malers E, Wallenius G. Osteodermatopathia hypertrophicans. Acta Med Scand 1959: 164: 325-339.

45. Bureau Y, Horeau J, Barriere H. Litoux P, Bureau B. Pachydermoperiostosis. Bull Soc Fr Dermatol Syphiligr 1965: 72: 407.

46. Cossali C, Biella A. Pachydermoperiostosis plicaturata (Touraine-Solente-Gole disease). Review and case report. Reumatismo 1962: 14: 273-292.

47. Herman MA, Massaro D, Katz S, Sachs M. Pachydermoperiostosis - clinical spectrum. Arch Intern Med 1965: 116: 918-923.

48. Diren HB. Kutluk MT. Karaben: A. Gocmen A. Adaliogiu G. Kenanoglu A. Primary hypertrophic osteoarthropathy. Pediatr Radiol 1986: 16: 231-234.

49. Ansell BM. Hypertrophic osteoarthropathy in the paediatric age. Clin Exp Rheumatol 1992: 10 (Suppl. 7): 15-18.

50. Lam SK, Hui WK, Ho J, Wong KP, Rotter JI, Samloff IM. Pachydermoperiostosis, hypertrophic gastropathy, and peptic ulcer. Gastroenterology 1983: 84: 834-839.

51. Ka MM, Ka EF, Dia D, Sy MH, Diallo S, Mbengue M et al. An incomplete form of pachydermoperiostosis. Diagnosis of finger clubbing. Rev Med Interne 2002: 23: 728-732.

52. Mueller MN, Trevarthen D. Pachydermoperiostosis: arthropathy aggravated by episodic alcohol abuse. J Rheumatol 1981: 8: 862-864.

53. Matucci-Cerinic M, Cinti S, Morroni M, Lotti T, Nuzzaci G, Lucente E et al. Pachydermoperiostosis (primary hyper­trophic osteoarthropathy): report of a case with evidence of endothelial and connective tissue involvement. Ann Rheum Dis 1989:48:240-246.

54. Fontenay-Roupie M, Dupuy E, Berrou E, Tobelem G, Bryckaert M. Increased proliferation of bone marrow-derived fibroblasts in primitive hypertrophic osteoarthropa­thy with severe myelofibrosis. Blood 1995: 85: 3229-3238.

55. Seggewiss R, Hess T, Fiehn C. A family with a variant form of primary hypertrophic osteoarthropathy restricted to the lower extremities. Joint Bone Spine 2003: 70: 230-233.

56. Bhate DV, Pizarro A J, Greenfield GB. Idiopathic hyper­trophic osteoarthropathy without pachyderma. Radiology 1978: 129: 379-381.

57. Reginato AL Schiapachasse V, Guerrero R. Familial idio­pathic hypertrophic osteoarthropathy and cranial suture defects in children. Skeletal Radiol 1982: 8: 105-109.

58. Martinez-Lavin M, Pineda C, Valdez T, Cajigas JC. Weisman M. Gerber N et al. Primary hypertrophic osteoar­thropathy. Semin Arthritis Rheum 1988: 17: 156-162.

59. Pillet P. Boralevi F, Chateil JF, Pinlou E, Lacombe D Familial idiopathic hypertrophic osteoarthropathy and atopic dermati­tis (CurrarincTs disease). Arch Pediatr 2002: 9: 921-924

60. Metz EN, Dowell A. Bone marrow failure in hypertrophic osteoarthropathy. Arch Intern Med 1965: 116: "59-764.

61. Arinci A. Tumerdem B, Karan MA. Erten X. Buvaikbabanl N. Ptosis caused by pachydermoperiostosis. Ann Ptast Surg 2002: 49: 322-325.

62. Guyer PB, Brunton FJ, Wren MW. Pachydermoperiostosis with acro-osteolysis. A report of five cases. J Bone Joint Surg Br 1978: 60-B: 219-223.

63. Bassi PB, Cantalamessa G, Pitto RP, Idiopathic pachyder­moperiostosis. A case report [abstract]. Clin Exp Rheumatol 1992: 10 (Suppl. 7): 72.

64. Fietta P, Manganelli P. Pachydermoperiostosis and psoria­tic onychopathy: an unusual association. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003: 17: 73-76.

65. Carvalho TN, de Araujo CR Jr, Fraguas Filho SR, Bittencourt Costa MA, Teixeira KS, Ximenes CA. Osteoartropatia hipertrofica primaria (paquidermoperiostose): relato de casos en dois irmaos. Radiol Bras 2004: 37: 147-149.

66. Spence MA, Hodge SE. Segregation analysis. In: Rimoin DL, O'Connor JM, Pyeritz RE. Emery AEH, eds. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics, Vol. 1. New York: Churchill Livingstone, 1997: 103-109.

67. Ben Hamida SK. Kedadi H. Derbel F, Kchir M. Bouhaoula H, Hadj SM et al. Primary hypertrophic osteoarthropathy without cutaneous involvement. (Currarino's disease Presse Med 2003: 32: 1455-1456.

68. Maeda H, Kumagai K, Konishi F. Katayama Y, Hiyama K, Ishioka S et al Successful treatment of arthralgia with tamoxifen citrate in a patient with pachydermoperiostosis. Rheumatology (Oxford) 2000: 39: 1158-1159.

69. Kornak U. Mundlos S. Genetic disorders of the skeleton: a developmental approach. Am J Hum Genet 2003: 73: 447-474.

70. Botchkarev VA, Sharov AA. BMP signaling in the control of skin development and hair follicle growth.Differentiation 2004: 72: 512-526.

71. Nakahara H, Takaoka K, Koezuka M. Sugamoto K, Tsuda T, Ono K. Periosteal bone formation elicited by partially purified bone morphogenetic protein. Clin Orthop 1989: 239: 299-305.

72. Shafritz AB, Shore EM, Gannon FH. Zasloff MA, Taub R, Muenke M et al. Overexpression of an osteogenic morphogen in fibrodysplasia ossificans progressiva. N Engl J Med 1996:335:555-561.

73. Hellemans J, Preobrazhenska 0. Willaert A, Debeer P. Verdonk PC, Costa T et al. Loss-of-function mutations in LEMD3 result in osteopoikilosis, Buschke-Ollendorff syndrome and melorheostosis. Nat Genet 2004: 36: 1213-1218.

74. Thomas R, Anderson WA, Raman V, Reddi AH. Androgendependent gene expression of bone morphogenetic protein 7 in mouse prostate. Prostate 1998: 37: 236-245.

75. Cao L, Bu R, Oakley JI, Kalla SE, Blair HC. Estrogen receptor-beta modulates synthesis of bone matrix proteins in human osteoblast-like MG63 cells. J Cell Biochem 2003: 89: 152-164.

76. Runo JR, Loyd JE. Primary pulmonary hypertension. Lancet 2003: 361: 1533-1544.