Недостаточность цитрина

[включая: Цитруллинемию II типа; Неонатальный внутрипеченочный холестаз]

Citrin Deficiency

[Includes: Citrullinemia Type II; Neonatal Intrahepatic Cholestasis]

Authors: Keiko Kobayashi, PhD
Takeyori Saheki, MD, PhD

GeneReviews - Last Revision: 28 December 2006

Референт: Корнеев Д.В.

Опубликовано 9 апреля 2007 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_80.html

   Существует два фенотипа недостаточности цитрина – цитруллинемия тип II и неонатальный внутрипеченочный холестаз, вызванный недостаточностью цитрина (НВХВНЦ).

   Цитруллинемия II типа (ЦТ2) характеризуется началом у взрослых, рекуррентными эпизодами гипераммонемии и ассоциирована с нейропсихиатрическими симптомами включая ночной делирий, агрессию, раздражительность, гиперактивность, галлюцинации, дезориентацию, беспокойство, дремоту, потерю памяти, "порхающий" тремор, судорожные припадки и кому; смерть может наступить в результате отека мозга. Начало обычно внезапное и приходится на возраст от 20 до 50 лет. Многие больные ЦТ2 любят богатую белком и жирами пищу и испытывают отвращение у пище богатой углеводами; симптомы часто провоцируются приемом алкоголя, медикаментов и/или хирургическими манипуляциями. Патологические признаки включают жировую инфильтрацию и умеренный фиброз печени, несмотря на небольшую или отсутствующую печеночную дисфункцию.

   Дети младше одного года больные НВХВНЦ имеют транзиторный внутрипеченочный холестаз, диффузную жировую инфильтрацию печени и паренхимальную клеточную инфильтрацию ассоциированную с печеночным фиброзом, низкий вес при рождении, задержку роста, гипопротеинемию, снижение факторов свертывания, гемолитическую анемию, гепатомегалию, вариабельную дисфункцию печени, и/или гипогликемию. Течение НВХВНЦ, как правило, не тяжелое. Симптомы исчезают в возрасте около года при дополнительном введении жирорастворимых витаминов и использовании безлактозных смесей и смесей с ограничением среднецепочечных триглицеридов. Начиная примерно с двух лет, у детей проявляется необычная любовь к богатой белком и жирами пище и отвращение к пище содержащей много сахара и углеводов. Одним или более десятилетием позже, у некоторых лиц развивается тяжелая ЦТ2 с нейропсихиатрической симптоматикой; переход от НВХВНЦ к началу ЦТ2 происходит постепенно.

ДИАГНОСТИКА

Клиническая диагностика.

   Недостаточность цитрина можно заподозрить на основании клинических и биохимических признаков и подтвердить молекулярно-генетическим исследованием. Описано два фенотипа цитриновой недостаточности [Saheki & Kobayashi 2002 , Yamaguchi et al 2002 , Kobayashi & Saheki 2004 , Saheki & Kobayashi 2005]:

-цитрулинемия II типа (ЦТ2) характеризуется началом у взрослых, повторяющимися эпизодами гипераммонемии, и обуславливает развитие нейропсихиатрических симптомов.

-неонатальный внутрипеченочный холестаз, вызванный недостаточностью цитрина (НВХВНЦ) характеризуется транзиторным неонатальным холестазом и вариабельно печеночной дисфункцией.

Тестирование.

Табл.1. Биохимические признаки различных фенотипов цитриновой недостаточности.

Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные

*Цитруллинемия, которая может быть определена при скрининге новорожденных, рано выявленные биохимические отклонения характерные для НВХВНЦ [Tamamori et al 2004].
**Впоследствии сывороточная концентрация ИСПТ выше у некоторых лиц с НВХВНЦ [Tamamori et al 2002] и также у лиц до начала ЦТ2 [Tsuboi et al 2001], измерение уровня сывороточного ИСПТ может быть полезно для досимптоматической диагностики ЦТ2.

***Данные клинической лаборатории.

В дополнении к признакам приведенным в предыдущей таблице приведены следующие данные для ЦТ2 и НВХВНЦ:

Цитруллинемия II типа

Концентрация ИСПТ: Повышена в печени [Kobayashi et al 1997]. Заметим, что ИСПТ м-РНК повышены в печени у больных ЦТ2 [Kobayashi et al 1995].

Табл. 2. Концентрация ИСПТ в печени у больных с ЦТ2.

- Фишеровское соотношение (АКРЦ [аминокислоты с разветвленной цепью] Val+Leu+Ile /ААА [ароматические аминокислоты]) в плазме или сыворотке: снижение соотношения следствие снижения АКРЦ [Saheki et al 1986].

Табл. 3. Снижение Фишеровского соотношение при ЦТ2.

- Концентрация альф-фетопротеина плазмы: нормальна почти у всех лиц с ЦТ2 [Kobayashi et al 1997], исключая некоторых лиц больных у которых ЦТ2 ассоциирована с гепатомой [Hagiwara et al 2003].

- Ферментативная активность печень-специфической аргининсукцинат синтетазы (АСС): вторичная недостаточность [Yasuda et al 2000].

Табл. 4. Печеночная активность АСС при ЦТ2

Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные

Неонатальный внутрипеченочный холестаз

- плазматическая концентрация галактозы и/или фенилаланина: Примерно у 40% детей с НВХВНЦ при скрининге новорожденных отмечалось увеличение белковой зоны (в электрофорезе) [Ohura et al 2003].

- плазматическая концентрация аминокислот: Повышена.

Табл. 5. Концентрация в плазме треонина, метионина и тирозина у детей с НВХВНЦ в возрасте от 0 до 6 месяцев.

Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные

- плазматическая концентрация билирубина: Повышена.

Табл. 6. Общий билирубин (ОБ) и прямой билирубин (ПБ) у детей с НВХВНЦ в возрасте от 0 до 6 месяцев.

Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные

- Концентрация желчных кислот: Повышена

Табл.7. Общие желчные кислоты (ОЖК) у детей с НВХВНЦ в возрасте от 0 до 6 месяцев.

Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные

-Концентрация плазматического альфа-фетопротеина: Повышена.

Табл. 8. Плазматическая концентрация альфа-фетопротеина у детей с НВХВНЦ в возрасте от 0 до 6 месяцев.

Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные

*Tamamori et al 2002

ОБА ЗАБОЛЕВАНИЯ: Цитруллинемия II типа и Неонатальный внутрипеченочный холестаз

-Western блот-анализ: Western блот-анализ использует определение сниженного античеловеческого N-половинного цитринового антитела или не перекрестный-реагирующий иммунный материал в печени и подсчет фибробластов от лиц с SLC25A13 мутациями [Yasuda et al 2000; Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные].

Молекулярно-генетическое исследование.

SLC25A13 единственный известный ген связанный с цитриновой недостаточностью.

Клиническое применение:

- подтверждающие диагностические тесты

- выявление носителей

Клиническое исследование.

-Секвенционный анализ экзонов и идентификация фланкирующих областей вариантов SLC25A13 у лиц с подозрением на недостаточность цитрина, включая мутации идентифицированные предварительно [Kobayashi et al 1999 ; Yasuda et al 2000 ; Yamaguchi et al 2002 ; Ben-Shalom et al 2002 ; Lu et al 2005 ; Takaya et al 2005 ; Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные].

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ

- Прицельный анализ мутации. Прицельный анализ мутации для 13 общих мутаций и трёх новых мутаций определенных у лиц Японского происхождения обнаружены 500/596 (94%) этиологичные аллели у лиц с подозрением на наличие цитриновой недостаточности [Yamaguchi et al 2002 ; Lu et al 2005 ; Takaya et al 2005 ; Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные].

Табл. 9. Молекулярно-генетические исследования применяемые при цитриновой недостаточности.

*Так как критерии для клинической и биохимической диагностики для лиц с недостаточностью цитрина иные, чем для ЦТ2 и еще не установлены, затруднительно подсчитать частоту выявления мутации.

**Тринадцать описанных мутаций (851-854del, IVS11+1G>A, 1638-1660dup, p.S225X, IVS13+1G>A [Kobayashi et al 1999], 1800-1801insA, p.R605X [Yasuda et al 2000], p.E601X, p.E601K [Yamaguchi et al 2002], IVS6+5G>A, p.R184X [Saheki et al 2004], IVS6+1G>C [Lu et al 2005], Ex16+74_IVS17-32del516 [Takaya et al 2005]) и три новые мутации [Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные].

Генетически связанные (аллельные) заболевания.

В настоящее время ЦТ2 и НВХВНЦ единственные известные фенотипы связанные с мутациями SLC25A13.

КЛИНИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ

Цитрулинемия тип II ( ЦТ2 )

   Цитруллинемия 2 типа характеризуется повторяющимися эпизодами гипераммонемии и неврологическими и психотическими симптомами которые очень сходны с печеночной энцефалопатией или генетической патологией орнитинового цикла, включая ночной делирий, нарушение поведения (агрессию, раздражительность, и гиперактивность), галлюцинации, дезориентацию, сонливость, снижение памяти, “порхающий” тремор, приступы судорог, и кому. КТ мозга в норме, на ЭЭГ выявляются распространенные медленные волны. Смерть может наступить в результате отека мозга. Заболевание обычно начинается возрасте между 20 и 50 годами. Разброс от 11 до 79 лет в среднем 34,4+/-12,8 лет, n=103 [Yasuda et al 2000]. Многие больные ЦТ2 испытывают особую любовь к богатой белками и/или жирами пище, арахису, яйцам, молоку, сыру, рыбе, мясу, и отвращение у богатой углеводами пище такой как рис, сок и сладости. Симптомы часто провоцируются приемом алкоголя, медикаментов и/или хирургическим вмешательством. Многие пациенты худы. Более 90% имеют индекс массы тела ниже, чем 20 и около 40% имеют индекс массы тела ниже чем 17 (медиана = 17.6, 25-75%, диапазон = 15.6-19.1, n=110) [Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные] (диапазон определенный при исследовании здоровья лиц Японского происхождения = 20-24 у мужчин и 19-23 у женщин). Примерно у 10% больных ЦТ2 в последующем развиваются осложнения [Kobayashi et al 2000]. Изучение этих осложнений продолжается в настоящее время [Ikeda et al 2004 ; Terada et al 2006 ; Takagi et al 2006 ; Soeda et al, in press]:

-панкреатит

-гиперлипидемия

-гепатома

   Среди лиц с ЦТ2, внутрипеченочный холестаз редок; однако, известно что некоторые пациенты имели признаки НВХВНЦ в раннем детстве [Kobayashi & Saheki 2004 , Saheki & Kobayashi 2005]. К примеру, 16 летний больной ЦТ2, перенесший трансплантацию печени [Kasahara et al 2001], имел транзиторную гипопротеинемию и желтуху в раннем младенчестве [Tomomasa et al 2001]. У многих лиц с ЦТ2 выявляется жировая инфильтрация печени, умеренный фиброз, и слабая или вовсе отсутствующая дисфункция печени. Портальный системный шунт был исключен при ангиографии. Прогноз при ЦТ2 неблагоприятный, однако трансплантация печени очень эффективна [Ikeda et al 2001 , Kasahara et al 2001]. Патологические признаки включают жировую инфильтрацию и умеренный фиброз печени вопреки слабой или отсутствующей печеночной дисфункции [Saheki et al 1987 , Kobayashi et al 2000].

Неонатальный внутрипеченочный холестаз вызванный недостаточностью цитрина (НВХВНЦ)

   До последнего времени мало известно о проявлениях цитриновой недостаточности у новорожденных или младенцев [Ohura et al 2001 , Tazawa et al 2001 , Tomomasa et al 2001 , Saheki & Kobayashi 2002]. Дети в возрасте до года с НВХВНЦ имеют транзиторный внутрипеченочный холестаз. Другие признаки: диффузная жировая инфильтрация печени с гепатомегалией и паренхиматозная клеточная инфильтрация ассоциированная с фиброзом печени, низкий вес при рождении, задержка роста, гипопротеинемия, понижение факторов свертывания крови, гемолитическая анемия, вариабельная (преимущественно умеренная) дисфункция печени и/или гипогликемия.

   НВХВНЦ в большинстве случаев протекает не тяжело (за исключением, трех лиц которые перенесли трансплантацию печени [Tamamori et al 2002]). Симптомы исчезают в возрасте около года без лечения, кроме как добавления жирорастворимых витаминов и использования безлактозных смесей и смесей с ограничением среднецепочечных триглицеридов [Ohura et al 2003]. Начиная примерно с двухлетнего возраста, у детей проявляется специфическая любовь к богатой белкам и жирами пище, и отвращение к пище богатой сахарами и углеводами [Saheki & Kobayashi 2005 , Hachisu et al 2005].

   Одно или несколько десятилетий спустя, у некоторых больных с недостаточностью цитрина (у которых имеется два мутантных аллеля SLC25A13) развивается тяжелая ЦТ2 с нейропсихиатрическими симптомами [Saheki & Kobayashi 2002]. Обычно переход от стадии адаптации (и/или компенсации) развивающийся после НВХВНЦ к ЦТ2 начинается постепенно. Некоторые лица с недостаточностью цитрина, которые практически здоровы демонстрируют неспецифические симптомы, такие как бледность, сонливость, анорексия, утомляемость, головная боль, раздражительность и боль в животе и, возможно также, развитие панкреатита, гиперлипидемии, и/или судорог напоминающих эпилепсию [Kobayashi & Saheki 2004 , Saheki & Kobayashi 2005]. Несмотря на столь неспецифичные симптомы, обычно не рассматриваемые как часть ЦТ2, они в действительности могут свидетельствовать о начале заболевания.

Корреляция между генотипом и фенотипом

   Нет указаний на корреляцию между типом SLC25A13 мутации, и понижением уровня печеночного фермента АСС активности/белок или возраста начала у лиц с ЦТ2 в наблюдении [Yasuda et al 2000].

Пенетрантность

Соотношение мужчин и женщин с цитруллинемией II типа 2,4 к 1 (120:50) [Kobayashi & Saheki 2004].

Соотношение мужчин и женщин с неонатальным внутрипеченочным холестазом 73:80 [Kobayashi & Saheki 2004].

Неодинаковое соотношение мужчин и женщин с ЦТ2 предполагает наличие неизвестных причин для этого. Гомозиготные женщины более резистентны к фенотипу ЦТ2, чем мужчины.

НОМЕНКЛАТУРА

Цитруллинемия II типа: Miyakoshi et al (1968) показал, что концентрация цитруллина в крови была увеличена у лиц с гипераммонеимей и единственной хронической периодически повторяющийся гепатоцеребральный дегенерацией описанный Inose (1952). Эта гепатоцеребральная дегенерация приводит к состоянию известному как “псевдолигурическое гепатоцеребральное заболевание” на основании патологических изменений головного мозга “нутриционального гепатоцерибрального заболевания” на основании метаболического заболеваний и вызвано весьма несбалансированной диетой или развитием нарушений на основе эндокринной патологии. Saheki et al (1981) доложили об этом типе гепатоцеребрального заболевания как типа цитруллинемии с качественным и печеночно-специфическом снижением АСС активности/белка и позднее Saheki et al 1985 назвал это состояние “цитруллинемией типа II с началом у взрослых”.

Неонатальный внутрипеченочный холестаз: НВХВНЦ был также известен как “идиопатический неонатальный гепатит с жировой инфильтрацией печени неизвестного происхождения” [Ohura et al 1997] до молекулярно-генетического исследования подтверждающего наличие SLC25A13 мутаций.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

   В Японии частота гомозигот или компаунд гетерозигот по SLC25A13 мутациям составила 1/19 000 основываясь на носительстве, частота гетерозигот 1/69 [Saheki & Kobayashi 2002]. Подобные этим наблюдения относятся к распространенности НВХВНЦ [Shigematsu et al 2002], но отличия наблюдаются в распространенности ЦТ2 [Nagata et al 1991 , Kobayashi et al 1993]. До последнего времени считалось, что цитриновая недостаточность ограничивается Японией; однако лица с мутациями отличными от обычных Японских мутаций были обнаружены в Израиле, США и Объединенном Королевстве [Ben-Shalom et al 2002 ; Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные]. Лица с обычными Японскими мутациями были выявлены в Китайской и Японской популяциях [Lu et al 2005]. Частота гетерозигот так же высока в Китае (1/65), особенно в южном Китае включая Тайвань (1/48) и Корею (1/112) [Lu et al 2005].

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Плазматическая концентрация цитрулина повышена как при цитриновой недостаточности так и при следующих заболеваниях:

- Цитруллинемия I типа (ЦТ1; АСС недостаточность). Это заболевание проявляется широким спектром частично совпадающих фенотипов: острая неонатальная форма (“классическая” форма), мягкая поздно-начинающиеся форма, форма без симптомов и/или гипераммонемии и форма, при которой женщины имеют приступы тяжелых симптомов при беременности или постнатально [Gao et al 2003]. Вскоре после рождения у младенцев с острой неонатальной формой развивается гиппераммонемия и её осложнения, от которой они умирают без неотложного вмешательства. Те кто получили неотложное лечение могут прожить неопределенный период времени, но обычно с признаками неврологических расстройств. При поздно-начинающихся формах эпизоды гиппераммонемии напоминают те, которые наблюдают при острой неонатальной форме, но начальные неврологические признаки могут быть более неуловимыми. ЦТ1 возникает в результате недостаточности фермента аргининносукцинат синтетазы (АСС) - третьей ступени орнитинового цикла, на которой цитруллин конденсируется аспартатом до формы аргининосукциниловой кислоты. Нелеченные лица с тяжелой формой ЦТ1 имеют гиппераммонемию, повышенную плазматическую концентрацию цитруллина и пониженную плазматическую концентрацию аргинина. Наследование -аутосомно-рецессивное.

   При цитруллинемии II типа присутствует печень-специфическая недостаточность АСС белка [Saheki et al 1987] вторичного неизвестного механизма, как нет аномалии проявляющиеся в печеночном АСС м-РНК или АСС гене [Kobayashi et al 1993].

- аргиннинсукциниловая ацидурия (аргининсукцинатная лиаза, АСС недостаточность)

- лизинурия с непереносимостью белка (ЛСНП)

- пируват карбоксилазная (ПК) недостаточность

- почечная недостаточность

Гипераммонемия присутствует при цитриновой недостаточности так же как и при болезнях орнитинового цикла (БОЦ), которые возникают в результате дефекта метаболизма азота, возникающего при распаде белка и других азотсодержащих молекул. Тяжелая недостаточность или полное отсутствие активности любого из первых четырех ферментов (карбомоил фосфат синтетазы, орнитин транскарбамоилазы, аргининосукцинат синтазы, аргининосукцинат лиазы) в орнитиновом цикле, орнитиновый транспортер или продуцент кофактора (N-ацетил глутамат синтазы) следствием чего является накопление аммиака и другие предшественников метаболитов в течении нескольких первых дней жизни у большинства лиц.

Неонатальный/инфантильный холестаз наблюдается при цитриновой недостаточности так же как и при следующих заболеваниях:

- Идиопатический (врожденный гигантоклеточный гепатит) неонатальный гепатит (ИНГ) и внепеченочная билиарная атрезия (ВБА). При сравнении с ИНГ и ВБА, НВХВНЦ ассоциирован с низким уровнем прямого сывороточного билирубина или АЛТ и высоком уровне общих сывороточных жёлчных кислот и щелочной фосфатазы. Для НВХВНЦ характерен высокий уровень сывороточного -GTP и более низкий уровень сывороточной активности АСТ, чем при ИНГ [Tazawa et al 2005].

- Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ; болезнь Byler). Высокий уровень сывороточного -GTP при НВХВНЦ может отличать это состояние от других заболеваний с внутрипеченочным холестазом с низко-нормальным уровнем -GTP например такие как ПСВХ и легкой формы рецидивного внутрипеченочного холестаза (ЛФРВХ). ПСВХ вызывается мутацией в ATP8B1 (FIC1 (семейный внутрипеченочный холестаз тип I)) гене и ABCB11 (BSEP (экспортирующая помпа желчной соли) гене. В некоторых случаях доброкачественный рекуррентный внутрипеченочноый холестаз (ДРВХ) вызывается мутацией в ATP8B1. Наследственная желтуха и гипербилирубинемия вызывается дефектом метаболизма билирубина. Это включает заболевания, имеющие следствием преимущественно неконъюгированную (непрямую) гипербилирубинемию [ UGT1A1 (УДФ глюкуронозилтрансферазы семейства 1, полипептид А1) недостаточность ] и что имеет следствием преимущественно связанной (прямой) гипербилирубинемии (канальцевый АТФ-зависимый транспортеры: MRP2, BSEP, или FIC1 недостаточность).

- Другое. У свыше чем 30% больных с ЦТ2 изначально был не верно поставлены диагнозы как имеющим эпилиптические припадки и/или психоз, например такие как депрессия или шизофрения; остальным может быть неверно диагностированы следующие заболевания: гепатома, панкреатит и гиперлипидемия.

ЛЕЧЕНИЕ

Цитруллинемия II типа. Есть данные о том, что наиболее эффективной терапией является трансплантация печени, которая предотвращает эпизодические гипераммонемические кризы, соответствующие метаболические нарушения и устраняет предпочтение богатой белком пищи [Kobayashi & Saheki 2004]. Сообщается что введение аргинина эффективно уменьшает концентрацию аммиака в крови и состояние гипертриглицеридемии было улучшено посредством уменьшения потребления калорий и увеличением потребления белка [Imamura et al 2003].

Неонатальный внутрипеченочный холестаз (НВХВНЦ). Симптомы у большинства детей с НВХВНЦ исчезают к 12 летнему возрасту с последующим добавлением жирорастворимых витаминов и применением безлактозных смесей или смесей с ограничением среднецепочечных триглицеридов (СЦТ) [Ohura et al 2003]. Двух сибсам помог перевод с грудного молока на смеси, содержащие много пролина [Ben-Shalom et al 2002]. У некоторые детей с симптомами НВХВНЦ наступало улучшение без специального лечения. У четырех младенцев с НВХВНЦ и тяжелой дисфункцией печени была диагностирована тирозинемия неизвестного происхождения и у них была проведена трансплантация печени в возрасте 10-12 месяцев [Tamamori et al 2002 ; Kobayashi & Saheki, неопубликованно].

Профилактика первичных проявлений.

   Рекомендовано предотвращение гипрераммонемии и коррекция плохой прибавки веса, диета богатая липидами и белком и с низким содержанием углеводов [Saheki & Kobayashi 2005 ; Saheki et al 2006 ; Dimmock et al, в печати].

НАБЛЮДЕНИЕ

Рекомендовано определение следующих показателей каждые несколько месяцев:

- плазматическая концентрация аммиака (главным образом вечером или через два часа после еды)

- плазматическая концентрация цитруллина

- сывороточная концентрация ИСПТ

АГЕНТЫ И ОБСТОЯТЕЛЬСТВА, КОТОРЫХ СЛЕДУЕТ ИЗБЕГАТЬ

Бедная белком и высококалорийная (богатая углеводами) диета помогает предотвратить гипераммонемию при ферментативной недостаточности орнитинового цикла; однако это может быть вредно для лиц с цитриновой недостаточностью (либо ЦТ2 или НВХВНЦ) [Saheki et al 2004 , Saheki & Kobayashi 2005 , Saheki et al 2006]. Диета богатая углеводами может увеличить продукцию НАДН, нарушает синтез мочевины, и стимулирует цитрат-малатный челнок, приводя к гипераммонемии , жировой дистрофии печени, и гипертриглицерридемии [Saheki & Kobayashi 2002 , Imamura et al 2003 , Saheki et al 2006].

Инфузия глицерола и фруктозы. Расчет и введение большого количества глицерола и фруктозы во время лечения отека мозга может быть вредно для лиц с цитриновой недостаточностью, потому что НАДН выработанный во время их распада в печени может нарушать функции печени и приводить к продукции токсических веществ [Saheki et al 2004 , Yazaki et al 2005 , Takahashi et al 2006]. Заметим: Инфузия маннитола представляется безопасной [Yazaki et al 2005].

Алкоголь. Употребление алкоголя может запускать клинические проявления цитруллинемии II типа, потому что алкогольдегидрогеназа АДГ генерирует НАДН в цитозоле печени.

Медикаменты. Ацетаминофен ( Acetaminophen ), рабепрозол ( rabeprozole ) и другие противовоспалительные и анельгизирующие препараты могут инициировать клинику цитруллинемии II типа.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ РИСКА ДЛЯ РОДСТВЕННИКОВ

   Подходящее исследование сибсов пробанда на предмет цитриновой недостаточности необходимо для подбора соответствующей диеты, до появления симптоматики.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

   Недостаточность цитрина наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Риск для членов семьи.

Родители пробанда:

Родители больного ребенка облигатные гетерозиготы и, следовательно, несут один мутантный аллель.

Иногда родитель может иметь две мутации SLC25A13 аллеля без тяжелых симптомов ЦТ2, обнаруженные у двух из 45 отцов и одной из 48 матерей в исследовании 140 японских семей с НВХВНЦ [Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные].

Гетерозиготы (носители) не имеют симптомов.

Сибсы пробанда:

Когда оба родителя носители, каждый сибс больного, при зачатии, имеет шанс 25% быть больным, 50% - быть бессимптомным носителем, и 25% - возможность того, что сибс здоров и не является носителем.

Когда один родитель носитель, а второй имеет две мутации SLC25A13 аллеля, каждый сибс больного при зачатии имеет шанс 50% быть больным, и 50% - вероятность того, что он будет бессимптомным носителем.

Потомство пробанда. Потомство больных недостаточностью цитрина облигатные гетерозиготы (носители) мутации в гене SLC25A13

Выявление носителей.

Выявление носителей из членов семьи входящих в группу риска возможно в клинической практике в том случае если известна мутация у пробанда.

ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

   Пренатальное исследование может быть доступно в семьях, в которых мутация вызывающая заболевания была определена у больного члена семьи в исследовательской или клинической лаборатории. Запрос на пренатальное исследование для состояний, таких как цитриновая недостаточность не обычен. Может существовать разница в перспективе между профессиональной медицинской и внутри семей относительно применения пренатального исследования, особенно если исследование было назначено с целью выявления возможной необходимости прерывания беременности, предпочтительна ранняя диагностика. Несмотря на то, что многие центры рассматривали решение о пренатальной диагностики - право выбора все равно остается за родителями, поэтому необходимо тщательное разъяснение возможных перспектив.

Преимплантационная диагностика. Преимплантационаная диагностика доступна в семьях в которых мутация вызывающая заболевания определена у больного члена семьи.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА

                     Молекулярная генетика цитриновой недостаточности.

Представленные данные из следующих стандартных референций: Обозначение гена из HUGO; хромосомный локус, название локуса, критический регион, комплементационная группа из OMIM; название белка из Swiss-Prot.

                              OMIM данные для недостаточности цитрина.

Геномная база данных для недостаточности цитрина.

Нормальные аллельные варианты: Нормальный SLC25A13 ген имеет восемнадцать экзонов [Kobayashi et al 1999 , Sinasac et al 1999].

Патологические аллельные варианты: Двадцать-восемь мутаций/вариаций были обнаружены, они локализуются в экзонах и/или инронах, в результате чего возникают измененные формы цитрина; некоторые промежуточные секвенции ведут к аномальному м-РНК сплайсингу [Kobayashi & Saheki 2003 ; Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные]. Две мутации (IVS11+1G>A и 851-854del) считая большинство (~70% общих мутантных аллелей) лиц японского происхождения с недостаточностью цитрина. Некоторые из 20 мутации определенных у лиц японского происхождения были определены у лиц китайского и вьетнамского происхождения с недостаточностью цитрина (НВХВНЦ или ЦТ2) [Lu et al 2005]. Гетерогенность SLC25A13 мутаций происходит среди популяций; различные мутации были обнаружены в Израиле, США, Объеденном Королевстве [Ben-Shalom et al 2002 ; Dimmock et al, in press ; Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные].

Нормальный продукт гена: Цитрин и его гомолог, aralar [del Arco & Satrъstegui 1998] имеют большую молекулярную массу (74 kd) в сравнении с большинством других SLC25 продуктов, для которых характерна масса 30 kd [Kobayashi & Saheki 2003]. Эти протеины имеют двухкомпонентную структуру, содержит в себе митохондриальный переносчик «шнурок» (шесть трансмембранных доминов), в С-конечной половине и четыре EF-руке (кальцый-связывающий) домины во внешней длинной N-конечной половины [Kobayashi et al 1999]. Оба белка локализованы во внутренней мембране митоходрий и функционируют как Ca²⁺-связывающий/вынужденный аспартат-глутамат переносчик (АГП), который является компонентом млалат-аспартат НАДН челнока [Palmieri et al 2001 , Kobayashi & Saheki 2003]. Цитрин представлен в печени; aralar представлен в мозге и скелетной мускулатуре; оба также представлены в почках и сердце [Kobayashi et al 1999]. Цитрин как печеночный тип АГП играет роль в различных метаболических путях, включая аэробный гликолиз, глюконеогенез, орнитиновый цикл и синтез белков и нуклеотидов [Saheki & Kobayashi 2002 , Saheki et al 2004 , Saheki & Kobayashi 2005 , Saheki et al 2006].

Патологический продукт гена: Большинство SLC25A13 мутаций причина усечения белка цитрина или делеция петли между митохондриальных трансмембранных доменов. Недостаток значимого белка цитрина был подтвержден Western блот анализом с использованием антител против N-конечной половины человеческого цитрина белка, который обнаруживает небольшой или не перекрестно-реагирующий иммунный материал в печени, культуре фибробластов и лимфоцитов от лиц с SLC25A13 мутациями [Yasuda et al 2000 ; Tokuhara et al 2006 ; Kobayashi & Saheki, неопубликованные данные].

ЛИТЕРАТУРА

• Ben-Shalom E, Kobayashi K, Shaag A, Yasuda T, Gao HZ, Saheki T, Bachmann C, Elpeleg O (2002) Infantile citrullinemia caused by citrin deficiency with increased dibasic amino acids. Mol Genet Metab 77:202-8 [Medline]

• del Arco A and Satrustegui J (1998) Molecular cloning of Aralar, a new member of the mitochondrial carrier superfamily that binds calcium and is present in human muscle and brain. J Biol Chem 273:23327-34 [Medline]

• Dimmock DP, Kobayashi K, Iijima M, Tabata A, Wong LJ, Lee BH, Saheki T, Scaglia F (in press) Citrin deficiency: a novel cause of failure to thrive that responds to a high protein, low carbohydrate diet. Pediatrics

• Gao HZ, Kobayashi K, Tabata A, Tsuge H, Iijima M, Yasuda T, Kalkanoglu HS, Dursun A, Tokatli A, Coskun T, Trefz FK, Skladal D, Mandel H, Seidel J, Kodama S, Shirane S, Ichida T, Makino S, Yoshino M, Kang JH, Mizuguchi M, Barshop BA, Fuchinoue S, Seneca S, Zeesman S, Knerr I, Rodes M, Wasant P, Yoshida I, De Meirleir L, Abdul Jalil M, Begum L, Horiuchi M, Katunuma N, Nakagawa S, Saheki T (2003) Identification of 16 novel mutations in the argininosuccinate synthetase gene and genotype-phenotype correlation in 38 classical citrullinemia patients. Hum Mutat 22:24-34 [Medline]

• Hachisu M, Oda Y, Goto M, Kobayashi K, Saheki T, Ohura T, Noma S, Kitanaka S (2005) Citrin deficiency presenting with ketotic hypoglycaemia and hepatomegaly in childhood. Eur J Pediatr 164:109-10 [Medline]

• Hagiwara N, Sekijima Y, Takei Y, Ikeda S, Kawasaki S, Kobayashi K, Saheki T (2003) Hepatocellular carcinoma in a case of adult-onset type II citrullinemia. Intern Med 42:978-82 [Medline]

• Ikeda S, Kawa S, Takei Y, Yamamoto K, Shimojo H, Tabata K, Kobayashi K, Saheki T (2004) Chronic pancreatitis associated with adult-onset type II citrullinemia: clinical and pathological findings. Ann Intern Med 141:W109-10 [Medline]

• Ikeda S, Yazaki M, Takei Y, Ikegami T, Hashikura Y, Kawasaki S, Iwai M, Kobayashi K, Saheki T (2001) Type II (adult onset) citrullinaemia: clinical pictures and the therapeutic effect of liver transplantation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 71:663-70 [Medline]

• Imamura Y, Kobayashi K, Shibatou T, Aburada S, Tahara K, Kubozono O, Saheki T (2003) Effectiveness of carbohydrate-restricted diet and arginine granules therapy for adult-onset type II citrullinemia: a case report of siblings showing homozygous SLC25A13 mutation with and without the disease. Hepatol Res 26:68-72 [Medline]

• INOSE T (1952) Hepatocerebral degeneration, a special type. J Neuropathol Exp Neurol 11:401-8 [Medline]

• Kasahara M, Ohwada S, Takeichi T, Kaneko H, Tomomasa T, Morikawa A, Yonemura K, Asonuma K, Tanaka K, Kobayashi K, Saheki T, Takeyoshi I, Morishita Y (2001) Living-related liver transplantation for type II citrullinemia using a graft from heterozygote donor. Transplantation 71:157-9 [Medline]

• Kobayashi K and Saheki T (2003) Aspartate glutamate carrier (citrin) deficiency. In: Broer S and Wagner CS (eds) Membrane Transporter Diseases. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, pp 147-60

• Kobayashi K and Saheki T (2004) [Molecular basis of citrin deficiency.] Seikagaku 76:1543-59 [Medline]

• Kobayashi K, Horiuchi M, Saheki T (1997) Pancreatic secretory trypsin inhibitor as a diagnostic marker for adult-onset type II citrullinemia. Hepatology 25:1160-5 [Medline]

• Kobayashi K, Iijima M, Yasuda T, Sinasac DS, Yamaguchi N, Tsui L-C, Scherer SW, Saheki T (2000) Type II citrullinemia (Citrin deficiency): a mysterious disease caused by a defect of calcium-binding mitochondrial carrier protein. In Pochet R (ed) Calcium: The Molecular Basis of Calcium Action in Biology and Medicine. Kluwer, Dordrecht, pp 565-87

• Kobayashi K, Nakata M, Terazono H, Shinsato T, Saheki T (1995) Pancreatic secretory trypsin inhibitor gene is highly expressed in the liver of adult-onset type II citrullinemia. FEBS Lett 372:69-73 [Medline]

• Kobayashi K, Shaheen N, Kumashiro R, Tanikawa K, O'Brien WE, Beaudet AL, Saheki T (1993) A search for the primary abnormality in adult-onset type II citrullinemia. Am J Hum Genet 53:1024-30 [Medline]

• Kobayashi K, Sinasac DS, Iijima M, Boright AP, Begum L, Lee JR, Yasuda T, Ikeda S, Hirano R, Terazono H, Crackower MA, Kondo I, Tsui LC, Scherer SW, Saheki T (1999) The gene mutated in adult-onset type II citrullinaemia encodes a putative mitochondrial carrier protein. Nat Genet 22:159-63 [Medline]

• Lu YB, Kobayashi K, Ushikai M, Tabata A, Iijima M, Li MX, Lei L, Kawabe K, Taura S, Yang Y, Liu TT, Chiang SH, Hsiao KJ, Lau YL, Tsui LC, Lee DH, Saheki T (2005) Frequency and distribution in East Asia of 12 mutations identified in the SLC25A13 gene of Japanese patients with citrin deficiency. J Hum Genet 50:338-46 [Medline]

• Miyakoshi T, Takahashi T, Kato M, Watanabe M, Ito C (1968) Abnormal citrulline metabolism of Inose-type hepatocerebral disease. Shinkeikagaku 7:88-91

• Nagata N, Matsuda I, Oyanagi K (1991) Estimated frequency of urea cycle enzymopathies in Japan. Am J Med Genet 39:228-9 [Medline]

• Ohura T, Abukawa D, Aikawa J, Nakagawa M, Ishizawa S, Tazawa Y, Narisawa K, Iinuma K (1997) Disturbances of amino acid metabolism in infants with idiopathic neonatal hepatitis. J Jpn Pediatr Soc 101:1522-5

• Ohura T, Kobayashi K, Abukawa D, Tazawa Y, Aikawa J, Sakamoto O, Saheki T, Iinuma K (2003) A novel inborn error of metabolism detected by elevated methionine and/or galactose in newborn screening: neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency. Eur J Pediatr 162:317-22 [Medline]

• Ohura T, Kobayashi K, Tazawa Y, Nishi I, Abukawa D, Sakamoto O, Iinuma K, Saheki T (2001) Neonatal presentation of adult-onset type II citrullinemia. Hum Genet 108:87-90 [Medline]

• Palmieri L, Pardo B, Lasorsa FM, del Arco A, Kobayashi K, Iijima M, Runswick MJ, Walker JE, Saheki T, Satrustegui J, Palmieri F (2001) Citrin and aralar1 are Ca(2+)-stimulated aspartate/glutamate transporters in mitochondria. EMBO J 20:5060-9 [Medline]

• Saheki T and Kobayashi K (2002) Mitochondrial aspartate glutamate carrier (citrin) deficiency as the cause of adult-onset type II citrullinemia (CTLN2) and idiopathic neonatal hepatitis (NICCD). J Hum Genet 47:333-41 [Medline]

• Saheki T and Kobayashi K (2005) Physiological role of citrin, a liver-type mitochondrial aspartate-glutamate carrier, and pathophysiology of citrin deficiency. Recent Res Devel Life Sci 3:59-73

• Saheki T, Kobayashi K, Iijima M, Horiuchi M, Begum L, Jalil MA, Li MX, Lu YB, Ushikai M, Tabata A, Moriyama M, Hsiao K-J, Yang YL (2004) Adult-onset type II citrullinemia and idiopathic neonatal hepatitis caused by citrin deficiency: involvement of the aspartate glutamate carrier for urea synthesis and maintenance of the urea cycle. Mol Genet Metab 81 Suppl 1:20-6 [Medline]

• Saheki T, Kobayashi K, Iijima M, Li MX, Horiuchi M, Tabata A, Lu YB, Ushikai M, Terashi M, Moriyama M (2006) Pathophysiology of citrin deficiency. In: Haussinger D, Kircheis G, Schliess F (eds) Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism. Springer, Dordrecht, pp 320-8

• Saheki T, Kobayashi K, Inoue I (1987) Hereditary disorders of the urea cycle in man: biochemical and molecular approaches. Rev Physiol Biochem Pharmacol 108:21-68 [Medline]

• Saheki T, Kobayashi K, Miura T, Hashimoto S, Ueno Y, Yamasaki T, Araki H, Nara H, Shiozaki Y, Sameshima Y, Suzuki M, Yamauchi Y, Sakazume Y, Akiyama K, Yamamura Y (1986) Serum amino acid pattern of type II citrullinemic patients and effect of oral administration of citrulline. J Clin Biochem Nutr 1:129-42

• Saheki T, Nakano K, Kobayashi K, Imamura Y, Itakura Y, Sase M, Hagihara S, Matuo S (1985) Analysis of the enzyme abnormality in eight cases of neonatal and infantile citrullinaemia in Japan. J Inherit Metab Dis 8:155-6 [Medline]

• Saheki T, Ueda A, Hosoya M, Kusumi K, Takada S, Tsuda M, Katsunuma T (1981) Qualitative and quantitative abnormalities of argininosuccinate synthetase in citrullinemia. Clin Chim Acta 109:325-35 [Medline]

• Shigematsu Y, Hirano S, Hata I, Tanaka Y, Sudo M, Sakura N, Tajima T, Yamaguchi S (2002) Newborn mass screening and selective screening using electrospray tandem mass spectrometry in Japan. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 776:39-48 [Medline]

• Sinasac DS, Crackower MA, Lee JR, Kobayashi K, Saheki T, Scherer SW, Tsui LC (1999) Genomic structure of the adult-onset type II citrullinemia gene, SLC25A13, and cloning and expression of its mouse homologue. Genomics 62:289-92 [Medline]

• Soeda J, Yazaki M, Nakata T, Miwa S, Ikeda S, Hosoda W, Iijima M, Kobayashi K, Saheki T, Kojiro M, Miyagawa S (in press) Primary liver carcinoma exhibiting dual hepatocellular-biliary epithelial differentiations associated with citrin deficiency: a case report and review of the literature. J Clin Gastroenterol

• Takagi H, Hagiwara S, Hashizume H, Kanda D, Sato K, Sohara N, Kakizaki S, Takahashi H, Mori M, Kaneko H, Ohwada S, Ushikai M, Kobayashi K, Saheki T (2006) Adult onset type II citrullinemia as a cause of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 44:236-9 [Medline]

• Takahashi H, Kagawa T, Kobayashi K, Hirabayashi H, Yui M, Begum L, Mine T, Takagi S, Saheki T, Shinohara Y (2006) A case of adult-onset type II citrullinemia - deterioration of clinical course after infusion of hyperosmotic and high sugar solutions. Med Sci Monit 12:CS13-5 [Medline]

• Takaya J, Kobayashi K, Ohashi A, Ushikai M, Tabata A, Fujimoto S, Yamato F, Saheki T, Kobayashi Y (2005) Variant clinical courses of 2 patients with neonatal intrahepatic cholestasis who have a novel mutation of SLC25A13. Metabolism 54:1615-9

• Tamamori A, Fujimoto A, Okano Y, Kobayashi K, Saheki T, Tagami Y, Takei H, Shigematsu Y, Hata I, Ozaki H, Tokuhara D, Nishimura Y, Yorifuji T, Igarashi N, Ohura T, Shimizu T, Inui K, Sakai N, Abukawa D, Miyakawa T, Matsumori M, Ban K, Kaneko H, Yamano T (2004) Effects of citrin deficiency in the perinatal period: feasibility of newborn mass screening for citrin deficiency. Pediatr Res 56:608-14 [Medline]

• Tamamori A, Okano Y, Ozaki H, Fujimoto A, Kajiwara M, Fukuda K, Kobayashi K, Saheki T, Tagami Y, Yamano T (2002) Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency: severe hepatic dysfunction in an infant requiring liver transplantation. Eur J Pediatr 161:609-13 [Medline]

• Tazawa Y, Abukawa D, Sakamoto O, Nagata I, Murakami J, Iizuka T, Okamoto M, Kimura A, Kurosawa T, Iinuma K, Kobayashi K, Saheki T, Ohura T (2005) A possible mechanism of neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency. Hepatol Res 31:168-171 [Medline]

• Tazawa Y, Kobayashi K, Ohura T, Abukawa D, Nishinomiya F, Hosoda Y, Yamashita M, Nagata I, Kono Y, Yasuda T, Yamaguchi N, Saheki T (2001) Infantile cholestatic jaundice associated with adult-onset type II citrullinemia. J Pediatr 138:735-40 [Medline]

• Terada R, Yamamoto K, Kobayashi K, Sakaguchi K, Iwasaki Y, Saheki T, Shiratori Y (2006) Adult-onset type II citrullinemia associated with idopathic hypertriglyceridemia as a preceding feature. J Gastroenterol Hepatol 21:1634-5

• Tokuhara D, Iijima M, Tamamori A, Ohura T, Takaya J, Maisawa S, Kobayashi K, Saheki T, Yamano T, Okano Y (2007) Novel diagnostic approach to citrin deficiency: Analysis of citrin protein in lymphocytes. Mol Genet Metab 90:30-6 [Medline]

• Tomomasa T, Kobayashi K, Kaneko H, Shimura H, Fukusato T, Tabata M, Inoue Y, Ohwada S, Kasahara M, Morishita Y, Kimura M, Saheki T, Morikawa A (2001) Possible clinical and histologic manifestations of adult-onset type II citrullinemia in early infancy. J Pediatr 138:741-3 [Medline]

• Tsuboi Y, Fujino Y, Kobayashi K, Saheki T, Yamada T (2001) High serum pancreatic secretory trypsin inhibitor before onset of type II citrullinemia. Neurology 57:933 [Medline]

• Yamaguchi N, Kobayashi K, Yasuda T, Nishi I, Iijima M, Nakagawa M, Osame M, Kondo I, Saheki T (2002) Screening of SLC25A13 mutations in early and late onset patients with citrin deficiency and in the Japanese population: Identification of two novel mutations and establishment of multiple DNA diagnosis methods for nine mutations. Hum Mutat 19:122-30 [Medline]

• Yasuda T, Yamaguchi N, Kobayashi K, Nishi I, Horinouchi H, Jalil MA, Li MX, Ushikai M, Iijima M, Kondo I, Saheki T (2000) Identification of two novel mutations in the SLC25A13 gene and detection of seven mutations in 102 patients with adult-onset type II citrullinemia. Hum Genet 107:537-45 [Medline]

• Yazaki M, Takei Y, Kobayashi K, Saheki T, Ikeda S (2005) Risk of worsened encephalopathy after intravenous glycerol therapy in patients with adult-onset type II citrullinemia (CTLN2). Intern Med 44:188-95 [Medline]

Suggested Readings

• Moriyama M, Li MX, Kobayashi K, Sinasac DS, Kannan Y, Iijima M, Horiuchi M, Tsui LC, Tanaka M, Nakamura Y, Saheki T (2006) Pyruvate ameliorates the defect in ureogenesis from ammonia in citrin-deficient mice. J Hepatol 44:930-8 [Medline]

• Sinasac DS, Moriyama M, Jalil MA, Begum L, Li MX, Iijima M, Horiuchi M, Robinson BH, Kobayashi K, Saheki T, Tsui LC (2004) Slc25a13-knockout mice harbor metabolic deficits but fail to display hallmarks of adult-onset type II citrullinemia. Mol Cell Biol 24:527-36 [Medline]