Диагностика и лечение секвенции (последовательности) Пьера Робена: результаты ретроспективного клинического исследования и обзор литературы
Diagnosis and treatment of the Pierre Robin sequence: result of a retrospective clinical study and review of the literature

A.P.M. van der Elzen; B.A. Semmekrot; E.M.H.F. Bongers; P.L.M. Huygen; H.A.M. Marres Eur. J. Pediatr. (2001) 160: 47-53.
E-mail: b.semmekrot@cwz.nl

Сокращения: COFS – cerebro-oculo-facial syndrome (церебро-окуло-фациальный синдром); FISH 22 – fluorescence in situ hybridization of chromosome 22 (FISH гибридизация 22 хромосомы); PRS – Pierre Robin sequence (секвенция Пьера Робена); VCF – velocardiofacial syndrome (вело-кардио-фациальный синдром).

Введение

Секвенция Пьера Робена (PRS) включает микрогнатию и/или ретрогнатию, глоссоптоз и расщелину мягкого неба [20]. В 80% всех случаев PRS является частью какого-либо синдрома [30, 34]. Синдромальные формы этого состояния были недавно представлены в обзоре Cohen (10). Ранее были описаны ассоциации PRS с синдромом Стиклера [18, 27, 32] церебро-косто-мандибулярным и вело-кардио-фациальным синдромами [30, 32], фетальным алкогольным синдромом [4, 34] и трисомией 18 [29]. Клиническим проявлением PRS часто бывает обструкция верхних дыхательных путей различной степени тяжести, которая развивается сразу после рождения или в течение первых недель жизни [2, 30, 31, 34, 35]. В соответствии с несколькими исследованиями частота встречаемости PRS составляет 1:8500 [5], а смертность при PRS варьирует от 2,2 до 26% [4, 7, 8, 11, 12, 14, 19-21, 29, 36]. Для большинства больных с PRS вполне достаточным является консервативное лечение [26, 30], но в тяжелых случаях требуются оперативные вмешательства и интенсивная терапия. Авторы статьи провели ретроспективное изучение 74 больных с PRS.

Материалы и методы

Авторы проанализировали истории болезни всех детей с диагнозом PRS, которые получали лечение в отделениях ЛОР, педиатрии и генетики человека Университетского госпиталя Неймегена в Нидерландах с 1981 по1988 годы. Критериями для отбора больных служили ретрогнатия и/или микрогнатия, расщелина неба с или без глоссоптоза/обструкции дыхания. Отобранные больные были поделены на две группы. Первая группа состояла из больных с изолированной формой PRS. Вторая включала те случаи, когда PRS являлась частью какого-либо синдрома («PRS плюс»).

Анализировали применение следующих способов лечения: положение в кровати, проведение интубации, применение трахеотомии и другие вмешательства, необходимые для улучшения оксигенации. При анализе хирургических вмешательств фиксировали проведение тотальной/задней/передней палаторафии, фарингопластики, интравелопластики и трахеопластики.

При оценке способов кормления учитывали способность к самостоятельному сосанию и глотанию, необходимость использования специальных сосок и кормления через зонд. Проблемы вскармливания рассматривались как временные, если они длились не более года, и как хронические, если они сохранялись в течение года и дольше.

Для оценки физического развития использовали диаграммы, показывающие зависимость веса тела и роста от возраста, для мальчиков и девочек в возрастном интервале от 0 до 24 месяцев.

Результаты

Изученная выборка состояла из 74 детей с PRS; 29 (39%) мальчиков и 45 (61%) девочек. У большинства пациентов диагноз был поставлен в первый день жизни. Средний гестационный возраст составил 39⁺³ недели, с разбросом от 30⁺³ до 42⁺² недель. Вес при рождении находился в пределах от 1237 г. до 4695 г. Баллы по шкале Апгар на 1 и 5 минутах были 8,1 и 9,5 (в первой группе) и 7,1 и 8,4 (во второй группе). Всего 47 (63,5%) больных были отнесены в первую группу (изолированные PRS) и 27 (36,8%) во вторую («PRS плюс»). В группе детей с «PRS плюс» установлены следующие синдромы:

Сравнительная характеристика синдромов представлена в таблице 1. Умерло трое больных, все из группы PRS плюс. Об этих детях сделано отдельное сообщение (10).

Таблица1. Признаки синдромов, ассоциированных  с PRS (16, 20)

Всего у 32-х больных с изолированной PRS, и у 10-ти больных из группы «PRS плюс» использованы различные приёмы лечения дыхательной недостаточности. Несколько больных получили более чем один способ лечения. Основным лечебным мероприятием была укладка в кровати в положение на боку с опущенным головным концом. Назофарингеальная интубация с применением спонтанного дыхания под постоянным положительным давлением использована у трех больных из каждой группы. Необходимость в эндотрахеальной интубации возникла у одного ребенка из 1 группы и у пяти детей из 2 группы. Одному больному из группы «PRS плюс» была проведена глоссопексия с последующей трахеостомией. Всего трахеостомия была сделана трем детям из 1 группы и двум из 2 группы. Хирургические вмешательства суммированы в таблице 2.

Таблица 2. Оперативное лечение детей с PRS.

При анализе методов кормления каких-либо существенных различий между 1 и 2 группами не отмечено. В течение неонатального периода 50% всех больных были способны к самостоятельному глотанию, для остальных проводилось кормление через назогастральный зонд, и только двоим через катетер, установленный путем чрезкожной гастростомии. Временный характер нарушения вскармливания и усвоения пищи отмечен у 50% детей первой группы и лишь у 33%  второй группы. Хронический характер нарушения питания выявлен в обеих группах, в равной доле.

Обсуждение

В исследованной выборке, в 36,5% случаев, PRS была ассоциирована с синдромами, что соответствует данным литературы [3, 4, 12, 13, 23, 26]. Самым частым среди них был синдром Стиклера (44%). Исходя из этого, авторы предложили в схему обследования любого больного с PRS обязательно включить генеалогический анализ и офтальмологическое исследование. Очень часто в группе «PRS плюс» встречался VCF синдром (22%). Этому способствовало определение интерстициальной делеции локуса 22q11 методом FISH [31].

Авторы отметили, что дети с PRS могут развивать выраженную гипоксию без видимых обструктивных эпизодов [4]. В данном исследовании выраженной гипоксией считали насыщение кислородом менее 90%, при пульс-оксиметрии, в течение длительного периода. При таком показателе больным проводилось лечение дыхательной недостаточности.

Ранее для объяснения неправильной позиции языка, ретрогнатии и обструкции верхних дыхательных путей были предложены разные гипотезы. Многие авторы считали, что первичным дефектом является гипоплазия нижней челюсти, развивающаяся до 9-й недели внутриутробного развития. Гипоплазированная челюсть смещает язык назад, что препятствует срастанию небной занавески на 8-10-й неделе [13, 25, 31, 32]. Также сделано предположение, что микрогнатия может быть следствием избыточного сгибания эмбриона [17]. Было высказано мнение, что глоссоптозу способствует укорочение подбородочно-язычной мышцы [1, 7]. Эндоскопическое исследование фарингеального отдела показало, что повторные эпизоды апноэ имеют многофакторный механизм обструкции дыхательных путей [28]. В настоящее время, первичным фактором нарушения дыхания в верхнем отделе дыхательных путей принято считать микрогнатию [31], а не глоссоптоз. В постнатальном периоде развитие нижней челюсти у больных не нарушено [8, 30, 32].

В данной выборке смертность была низкой (4,1%) по сравнению с другими данными [6, 33]. Авторы считают, что смертность зависит от возраста больных к моменту первичного обследования [27, 34]. Дисфункция ЦНС, более вероятно, является результатом ассоциированного синдрома, нежели длительной гипоксии [25, 31].

При ведении больных с PRS особое внимание следует уделять оценке роста. Нарушение физического развития у таких детей можно объяснить трудностями вскармливания, гипоксемией, дыхательной недостаточностью, потребностью в повышении калорийности пищи, преждевременными и повторными операциями [4, 18,19, 23]. Кроме того, этому может способствовать сопутствующая патология, особенно гастроэзофагальный рефлюкс и респираторные инфекции. Количество детей с хроническими проблемами питания соответствует таковому со снижением роста ниже 10 перцентиля. При адекватном лечении и ведении больного возможно полное восполнение дефицита роста и веса в течение периода раннего детства [17, 33].

Задержка развития речи проявляется трудностью произнесения фрикативных и взрывных звуков, в то время как носовые звуки не страдают [33]. В данной работе отмечено, что проблемы становления речи наблюдались в возрасте 1-2 года и характеризовались нарушением артикуляции.

Авторы статьи сделали несколько выводов:

1. всем больным с PRS необходимо проводить генеалогическое исследование, кардиологический и офтальмологический осмотр, а также FISH хромосомы 22, с целью установления синдромов, ассоциированных с PRS;
2. для большинства больных с PRS достаточно консервативного ведения в стационаре;
3. при ведении больных с PRS необходимо сосредоточить внимание на вскармливании, особенно, в течение раннего периода жизни;
4. важным мероприятием при наблюдении больных PRS должен быть контроль роста ребенка.

References

1. Admiraal RJC, Brunner HG, Dijkstra TJ, Huygen PLM, Cremers CWRJ (2000) Hearing loss in the non-ocular Stickler syndrome caused by a COL11A2 mutation. Laryngoscope 110:457-461

2. Argamaso RV (1992) Glossopexy for upper airway obstruction in Robin sequence. Cleft Palate Craniofac J 29: 232-238

3. Bath AP, Bull PD (1997) Management of upper airway obstruction in Pierre Robin sequence. J Laryngol Otol 111:1155-1157

4. Benjamin B, Walker P (1991) Management of airway obstruction in the Pierre Robin sequence Int J Pediatr Otorhinolaryngol 22: 29-37

5. Brunner HG, van Beersum SEC, Warman ML, Olsen B, Ropers HH, Mariman ECM (1994) A Stickler syndrome gene is linked to chromosome 6 near the COL11A2 gene. Hum Mol Genet 3: 1561-1564

6. Bull MJ, Givan DC, Sadove AM, Bixler D. Hearn D (1990) Improved outcome in Pierre Robin sequence: effect of multi-disciplinary evaluation and management. Pediatrics 86: 294-301

7. Bush PG, Williams AJ (1983) Incidence of the Robin anomalad (Pierre Robin syndrome). Br J Plast Surg 36: 434-437

8. Caouette-Laberge L, Bayet B, Larocque Y (1994) The Pierre Robin sequence: review of 125 cases and evolution of treatment modalities. Plast Reconstr Surg 93: 934-942

9. Caouette-Laberge L, Plamondon C, Larocque Y (1996) Sub-periosteal release of the floor of the mouth in Pierre Robin sequence: experience with 12 cases. Cleft Palate Craniofac J 33:468-472

10. Cohen MM Jr (1999) Robin sequences and complexes: causal heterogeneity and pathogenetic/phenotypic variability. Am J Med Genet 84: 311-315

11. Couly G, Cheron G, Blic de J, Despres C, Cloup M, Hubert P (1988) Le syndrome de Robin. Classification et nouvelle approche therapeutique. Arch Fr Pediatr 45: 553-559

12. Cruz MJ, Kerschner JE, Beste DJ, Conley SF (1999) Pierre-Robin sequence: secondary respiratory difficulties and intrinsic feeding abnormalities. Laryngoscope 109: 1632-1636

13. Donkelaar HJ ten, Wesseling P, Semmekrot BA, Liem KD, Tuerlings J, Cruysberg JRM, Wit PEJ de (1999) Severe, non X-linked congenital microcephaly with absence of the pyramidal tracts in two siblings. Acta Neuropathol 98: 203-211

14. Dykes EH, Raine PAM, Arthur DS, Drainer IK, Young DG (1985) Pierre Robin syndrome and pulmonary hypertension. J Pediatr Surg 20: 49-52

15. Gilhooly JT, Smith JD, Howell LL, Deschaine BL, Richey SL (1993) Bedside polysomnography as an adjunct in the manage­ment of infants with Robin sequence. Plast Reconstr Surg 92:23-27

16. Gorlin RJ, Cohen M, Levin LS (1990) Syndromes of the head and neck. Oxford University Press, New York

17. Hanson JW, Smith DW (1975) U-shaped palatal defect in the Robin anomalad: developmental and clinical relevance. J Pediatr 87:30-33

18. Hermann J, Opitz JM (1975) The Stickler syndrome (hereditary arthro-ophthalmopathy). Birth Defects 11: 76

19. Jolleys A (1966) Micrognathos: a review of 38 cases treated in the newborn period. J Pediatr Surg 1: 460-465: 53

20. Jones K.L (1988) Smith's recognizable patterns of human malformation, 4th edn. Saunders, Philadelphia ped palatal defect

21. Laitinen S, Heliovaara A, Pere A, Ranta R (1994) Growth in    children with Pierre Robin sequence and isolated cleft palate. Acta Paediatr 83: 1161-1164

22. Lewis MB, Pashayan HM (1980) Management of infants with Robin anomaly. Clin Pediatr 19: 519-528

23. Monroe CW, Ogo K (1972) Treatment of micrognathia in the neonatal period, report of 65 cases. Plast Reconstr Surg 50: 317 325

24. Mycr CM III, Reed JM, Cotton RT, Willging JP, Shott SR (1998) Airway management in Pierre Robin sequence. Otolaryngol Head Neck Surg 118: 630-635

25. Opitz JM, France T, Herrmann J (1972) The Stickler syndrome. New Engl J Med 286: 546-547

26. Pasayan M, Lewis MB (1984) Clinical experience with the Robin sequence. Cleft Palate J 21: 270-276

27. Robin P (1934) Glossoptosis due to atresia and hypotrophy of the mandible. Am J Dis Child 48: 541-547

28. Sademwith VL (1992) Robin sequence: changes in thinking leading to changes in patient care. Cleft Palate Craniofac J 29: 246-253

29. Sheffield LJ, Reiss JA, Strohm K, Gilding M (1987) A genetic follow-up study of 64 patients with the Pierre Robin complex. Am J Med Genet 28: 25-36

30. Sher AE (1992) Mechanisms of airway obstruction in Robin sequence: implications for treatment. Cleft Palate Craniofac J 29: 224-231

31. Sher AE, Shprintzen RJ, Thorpy MJ (1986) Endoscopic observations of obstructive sleep apnea in children with anomalous upper airways: predictive and therapeutic value. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 11: 135-146

32. Shprintzen RJ (1992) The implications of the diagnosis of Robin sequence. Cleft Palate Craniofac J 29: 205-209

33. Shprintzen RJ (1994) VCFS and DiGeorge sequence. J Med Genet 31: 423-427

34. Shprintzen RJ, Singer L (1992) Upper airway obstruction and the Robin sequence. In: Lawrence M (ed) International anaesthesiology clinics: the pediatric airway. Borland, Boston, pp 109-114

35. Singer L, Sidoti EJ (1992) Pediatric management of Robin sequence. Cleft Palate Craniofac J 29: 220-223

36. Tomaski SM, Zaizal GH, Saal HM (1995) Airway obstruction in the Pierre Robin sequence. Laryngoscope 105: 111-114

37. Vikkula M, Mariman ECM, Lui VCH, Zhidkova NI, Tiller GE, Goldring MB, van Beersum SEC, de Waal Malefijt MC, van den Hoogen FHJ, Ropers HH, Mayne R, Cheah KSE, Olsen BR, Warman ML, Brunner HG (1995) Autosomal dominant and recessive osteochrondrodysplasias associated with the COL11A2 locus. Cell 80: 431-437

38. Williams AJ, Williams MA, Walker CA, Bush PG (1981) The Robin anomalad (Pierre Robin syndrome) - a follow up study. Arch Dis Child 56: 663-668

Референт Осипова Г.Р.