Туберозный склероз

Tuberous sclerosis

John R.W. Yates

European Journal of Human Genetics 2006, 14(10): 1065–1073.

Референт: Петрушина Т.А.

Опубликовано 26 февраля 2007 года

---

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_79.html

---

Коротко о заболевании

1. Туберозный склероз это мультисистемное заболевание, выражающееся широким диапазоном различных проявлений.

2. Характеризуется кожными изменениями, включающие лицевые ангиофибромы, пятна гипопигментации, участки кожи неправильной формы с неровной поверхностью (шагреневые бляшки) и подногтевые фибромы.

3. Также часто присутствуют эпилепсия, умственная отсталость и поведенческие проблемы.

4. Опухолеподобные поражения (гамартомы) включают в себя корковые бугорки, субэпендимальные узелки вещества головного мозга, рабдомиомы в сердце и почечные ангиомиолипомы(AMLs).

5. Субэпендимальная гиганто-клеточные астроцитома и легочный лимфангиомиоматоз являются весьма серьезными осложнениями туберозного склероза.

6. Наследование аутосомно-доминантное с новыми мутациями, которые по расчетам составляют 2/3 всех случаев.

7. Огромное разнообразие мутаций найдено в генах TSC1 и TSC2 включающих делецию соседнего гена TSC2/PKD1, являющегося причиной туберозного склероза с тяжелым поликистозом почек.

8. Гамартомы являются результатом соматических мутаций, соответствующей модели двойного удара по генам-суппрессорам опухолей

9. Продукты генов - гамартин и туберин-регуляторы, которые являются у млекопитающих ингибиторами мишени рапамицина (m TOR) фосфоинозит-3-киназного (PI3K) сигнального пути.

10. Ингибиторы m TOR могли бы быть полезными в новом взгляде на некоторые аспекты этого заболевания, таких как почечные ангиомиолипомы и легочный лимфангиомиоматоз. Вскоре ожидаются результаты первых клинических испытаний в этой области.

Введение

   Туберозный склероз (TS)-наследственное заболевание, характеризующееся опухолеподобными поражениями в головном мозге, коже, глазном яблоке, сердце, легких и почках называемыми гамартомами (1). Часто это заболевание сопровождают эпилепсия, умственная отсталость и аутизм. Это состояние наследуется по аутосомно-доминантному типу и причиной его служат инактивирующие мутации в одном из генов- TSC1 или TSC2. Границы диапазона распространенности заболевания в детстве варьируют от 1 на 6 800 до 1 на 17 300. Некоторые авторы употребляют название «туберозно-склерозный комплекс» (TSC), желая подчеркнуть разнообразие клинических проявлений.

Клинический обзор

   Мультисистемность поражения при туберозном склерозе - неотъемлемая часть заболевания, результатом чего является широкий спектр клинических проявлений (1).

   Наиболее общая картина складывается из судорог в младенчестве или раннем детстве, особенно в виде инфантильных спазмов. Парциальные или генерализованные судороги, атонические судороги ( с приступами падения), миоклонические судороги, а также эпиподобные проявления в течении детского возраста. Недавние популяционные исследования показали, что предположительно около 80% детей с туберозным склерозом имеют эпилепсию (2). Некоторые исследования говорят о частоте умственной отсталости при туберозном склерозе примерно 44% - 2/3 случаев которой является глубокой ( IQ<21). Стойкая ассоциация между степенью умственной отсталости и эпилепсией весьма показательна, трудная обучаемость и потеря трудоспособности значительна у пациентов, в анамнезе которых наблюдались судороги (2,3). Факторами риска для умственной отсталости являются судорожные приступы в возрасте до 1 года и недостаточный медикаментозный контроль над эпилепсией и инфантильными спазмами. Также при туберозном склерозе обычны проблемы поведенческого и адаптационного характера, особенно аутизм, аутистическое поведение и синдром дефицита внимания и гиперактивности 4). Беспокойный сон также присутствует как одна из частых проблем у таких детей.

   Для туберозного склероза обязательным является поражение головного мозга - бугорки в коре головного мозга и субэпендимальные узелки вдоль стенок боковых желудочков мозга. В гистологическом плане бугорки - участки дезорганизации коры, т.е отсутствие ее нормальной многослойной архитектоники. Субэпендимальные узелки содержат в себе смесь сосудистой стромы и астроцито-подобных клеток, некоторые из которых являются подобными большим клеткам в бугорках. Рентгенологичекие аномалии мозга выявляются у 90-95% пациентов с туберозным склерозом (5). Метод компьютерной томографии хорош для выявления субэпендимальных узелков, которые часто кальцифицируются (видны как кальцификаты), а вот корковые бугорки лучше визуализируются с помощью магнитно-резонансной томографии, особенно с помощью метода инверсии контрастных последовательных МРТ сигналов - fluid attenuated inversion recovery (FLAIR). Бугорки могут быть ассоциированы с аномалиями нижележащего белого вещества в результате нарушения миграции нейронов (5). Пациенты с умственной отсталостью имеют тенденцию к большему числу бугорков, чем те у кого интеллект нормальный и это также говорит о том, что аутистическое поведение также зависит от наличия бугорков в височных долях (6). Субэпендимальные узелки обычно остаются скрытыми бессимптомными на всем протяжении жизни, но имеют потенциал увеличения в размерах и развиваются в субэпендимальную гиганто-клеточную астроцитому. Эти поражения встречаются типично в головке хвостатого ядра и проявляются симптомами гидроцефалии, что обусловлено обструкцией току цереброспинальной жидкости через отверстие Монро. Субэпендимальная гиганто-клеточная астроцитома встречается в 6-14% случаев туберозного склероза с пиком охвата в позднем детстве и подростковом возрасте.

   Для туберозного склероза типичны особые поражения кожи (1). Пятна гипопигментации на теле и конечностях обычно присутствуют с рождения или проявляются в течение грудного возраста. Они лучше видны в ультрафиолетовом свете при использовании лампы Вуда , могут быть разной формы, но классически заостренные, усеченные с одной стороны или округлые и иногда листовидной формы. Подобные поражения наблюдаются и на волосистой части головы (скальпе) и ассоциируются с гипопигментацией волос (полиоз- седые пряди, преждевременное поседение). К пяти- летнему возрасту у большинства детей развиваются ангиофибромы лица в виде множественных телесного цвета или красноватых папул. Типичное место их расположения - нос, носогубные складки, щеки и подбородок. Такие поражения не связаны с сальными железами, поэтому традиционное их название- сальная аденома - неуместно. Фиброзные пятна могут быть и в области лба. Шагреневые бляшки - приподнятые коричневого или телесного цвета соединительнотканные невусы, часто появляются в поясничной области в период детства. В подростковом возрасте или у взрослых появляются подногтевые фибромы - в форме розовых или красных узелков по бокам или под ногтевой пластинкой пальцев рук и ног. Фибромы десен также характерны для этого заболевании. У некоторых взрослых с туберозным склерозом наблюдаются подобные «конфетти» мелкие округлые пятна гипопигментации на конечностях.

   Патологию глаз в виде астроцитарных гамартом сетчатки имеют около половины пораженных пациентов (7). Обычно без труда можно найти классические рельефные изменения на глазном дне в виде тутовой ягоды, но пораженная полупрозрачная плоскость весьма трудна для идентификации. Гамартомы сетчатки редко нарушают зрение, но могут успешно использоваться как дополнительный диагностический знак.

   Рабдомиомы сердца обычно обнаруживаются у новорожденных и детей раннего возраста с туберозным склерозом и обычно бессимптомны (1). Их регресс возможен с возрастом , что редко доказуемо в течение взрослой жизни. Сердечные рабдомиомы иногда могут быть найдены при ультразвуковом исследовании плода и ассоциироваться с повышенным риском туберозного склероза при наличие дополнительных множественных поражений (8).

   Ангиомиолипомы в большинстве случаев присутствуют при почечных проявлениях туберозного склероза (1), развивающихся в позднем детстве или в подростковом возрасте. Это название заключает в себе морфологическую структуру - наличие кровеносных сосудов, гладкомышечной и жировой ткани. У большинства взрослых множественное двустороннее поражение почек, которое обычно бессимптомно, но может явиться причиной угрожающего жизни кровотечения или иногда привести к ухудшению почечных функций. Ангиомиолипомы могут встречаться и в печени, но это редко имеет клиническую значимость. Кисты почек обычно довольно распространенная находка (1). Они обычно бессимптомны, исключая редкие случаи у пациентов с сочетанным состоянием – туберозным склерозом и поликистозом почек, как результат соседствующих делеций в генах TSC2 и PKD1, которые обычно присутствуют при тяжелом раннем поликистозе почек с прогрессирующей до терминальной стадии почечной недостаточностью в молодом возрасте (9). Пациенты с туберозным склерозом предположительно имеют повышенный риск ( 1-3% ) развития почечно-клеточной карциномы (10).

   Легочный лимфангиолейомиоматоз (или лимфангиомиоматоз) является редко встречающимся, но потенциально опасным проявлением туберозного склероза, который преимущественно поражает женщин в предменопаузальном периоде и крайне редко встречается у мужчин. Нормальные легкие замещаются многочисленными кистами и гистологически это – диффузная пролиферация гладкомышечных клеток в легочной паренхиме.

Диагностический подход

   Диагноз туберозного склероза обычно основывается на клинике и рентгенологических признаках (12). Применение диагностических критериев оценки диагноза излагаются в таблице 1. Особенное значение придается большим диагностическим критериям. Если два из них присутствуют - диагноз может точно быть поставленным. Большинство из характерных поражений, ассоциированных с туберозным склерозом, могут изредка встречаться как единичные поражения. Так один большой критерий увеличивает вероятность туберозного склероза, но не устанавливает диагноз. Например, отнюдь не все дети с гигантоклеточной астроцитомой имели туберозный склероз. Когда дело доходит до малых диагностических критериев то необходимо внимательное их использование , так как они менее специфичны для туберозного склероза. Несомненно, исключение из критериев тех, которые составляют малое практическое влияние является полезным и упрощает достижение диагностики.

   Молекулярно-генетический тест обычно не является необходимым для установления диагноза туберозный склероз. Молекулярно-генетическая диагностика может помочь тем пациентам, у которых диагноз сомнительный, особенно у слишком маленьких детей, имеющих характерные признаки, такие как лицевые ангиофибромы, но существует возможность потенциального просчета и неверного истолкования редких вариантов патогенеза. Молекулярно-генетическая диагностика не используется, когда этот диагноз маловероятен по клиническим данным. Пока нет 100% надежного метода выявления мутаций и отрицательный результат в этой ситуации не снижает значение клиники. Также сохраняется верятность того, что при туберозном склерозе негативный результат может привести к неуместному исключению диагноза у мягко пораженных пациентов с соматическим мозаицизмом (13). Основное правило гласит – полная клиническая оценка и соответствующие исследования оказываются более полезными, чем молекулярно-генетическая верификация в разрешении диагностических трудностей.

Таблица 1

Диагностические критерии туберозного склероза

Неоспоримый диагноз. Два основных или один основной и два дополнительных диагностических критерия.

Вероятный диагноз. Один основной и один дополнительный критерий.

Сомнительный диагноз. Один основной диагностический критерий.

Основные (большие) критерии.

Ангиофиброматоз лица (щеки, спинка носа) или области лба в виде пятен (бляшек)

Подногтевые фибромы нетравматического характера

Три и более пятен гипопигментации

Участки в виде шагреневых бляшек

Множественные гамартомные узелки на сетчатке

Бугорки в коре больших полушарий *

Субэпендимальные узелки

Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома

Рабдомиома сердца (единичная или множественная)

Почечные ангиомиолипомы или легочный лимфангиомиоматоз **

Дополнительные (малые) критерии

Множественные случайным образом рассредоточенные углубления (ямки) на эмали зубов.

Гамартомные полипы прямой кишки

Костные кисты

Миграция белого вещества мозга в виде линий луча *

Фиброматоз десен

Непочечные гамартомы

Неокрашенные (ахроматические) пятна на сетчатке

Кожные проявления в виде конфетти (мелкие круглые пятна)

Множественные кисты почек

* - когда дисплазия коры большого мозга и нарушения миграция нейронов белого вещества мозга случаются вместе, то лучше их рассматривать как один, чем два критерия при туберозном склерозе.

** - когда оба состояния-лимфангиомиоматоз и почечные ангиомиолипомы присутствуют, то другие признаки туберозного склероза должны присутствовать, перед тем, как верифицирован определенный диагноз.

Молекулярно-генетическая основа заболевания. Герминативные и соматические мутации

   Туберозный склероз демонстрирует нам заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования с приблизительно 2/3 случаев новой доминантной мутации. Имеется очень широкая вариабельность экспрессивности, но нет хороших, подтвержденных данных о неполной пенетрантности. Причиной развития туберозного склероза является инактивирующие мутации в одном из генов - гене TSC1 хромосомного локуса 9q34 (14) или в гене TSC2 локуса 16p 13.3 (15). Вероятность дополнительного локуса, ответственного за развитие туберозного склероза на 11 и 12 хромосомах в настоящее время являются преувеличенными.

   Сводные данные по TSC1 и TSC2 генам и спектру мутаций в них представлены в таблице 2. Скрининг мутаций является дорогостоящим и зависит от структуры и размера этих генов. Определенная патологическая мутация идентифицируется у 80-85% пациентов (16-18).

   Некоторые исследования намекают на возможность сравнения спорадических случаев мутации в гене TSC1 и спорадических случаев мутации в гене TSC2 (16-19). Так, в последнем случае, имелась тенденция к более грубому фенотипу с высокой частотой умственной отсталости и судорог, более распространенным поражением почек и более выраженными ангиофибромами на лице. С другой стороны, некоторые миссенс-мутации в гене TSC2 могут передаваться и ассоциироваться с умеренной клинической картиной заболевания (20,21).

   В дополнение к генетической изменчивости разная тяжесть приписывается отличию между мутациями в TSC1 и TSC2 генах - они всегда поразительно изменчивы в выражении в пределах семьи. Несомненно, это отчасти соответствует случайной природе соматической мутации, но сообщается также об ассоциации между высокой экспрессивностью аллеля в гене гамма-интерферона и низкой частотой почечных ангиомиолипом у пациентов с мутацией в гене TSC2 . Также было показано, что гены-модификаторы могут оказывать влияние на фенотип (22).

   Соматический мозаицизм встречается у меньшинства пациентов с туберозным склерозом и имеет склонность к ассоциации с мягким фенотипом. Мутации присутствуют в низком проценте и трудны для нахождения и соматический мозаицизм несомненно заслуживает внимания, когда мутации не поддаются идентификации (13,17). Герминативный мозаицизм также давно признанный феномен (24).

   Соматические мутации отвечают за большинство поражений, которые встречаются при туберозном склерозе, сторонники Knudsen показали два удачных примера генов -супрессоров опухоли. Соматические мутации часто приводят к делеции региона на хромосоме в диапазоне гена (25,26). Отдельные поражения могут являться результатом независимых соматических мутаций , но изучение пациентов, которые имели оба состояния – легочный лимфангиомиоматоз и почечные ангиомиолипомы демонстрировал сочетание черт одной соматической мутации при легочном и почечном поражении (27,28).

Таблица 2.

Гены туберозного склероза: общие сведения и спектр мутаций

	TSC1	TSC2
Место на хромосоме	9q 34	16p13.3
Размер гена	55kb	44kb
Количество экзонов	23 (21кодирующий)	42 (41 кодирующий)
Размер транскрипта	8,6kb (4,5 kb 3` UTR)	5,4 kb
Белок	Гамартин	Туберин
Размер белка	1164 аминокислоты(130kD)	1870 аминокислот (180kD)
% выявляемости мутаций	12-19%	65-70%
Расположение мутаций	По всему гену. Некоторые группами, но «горячих точек» нет.	По всему гену. Некоторые группами, но «горячих точек» нет.
Тип мутаций	Инактивирующая мутация, почти все нонсенс-мутации со сдвигом рамки считывания и мутации сайта сплайсинга. Несколько повторных мутаций.	Инактивирующие мутации всех типов, включая большие миссенс—мутации,делеции и внутри рамки считывания,при наличии перестройки соседнего PKD1 гена. Несколько повторных мутаций.

Белки и сигнальные пути

   Продукты генов TSC1 и TSC2 - гамартин и туберин, димерные формы (29,30), которые являются ключевыми посредниками в фосфоинозитид-3-киназной сигнальной системе (31). Связывание внеклеточных ростовых факторов, в том числе инсулина с рецепторами на клеточной мембране проходит через ряд шагов к фосфорилированию туберина. Это уменьшает ингибиторную активность гамартин-туберинового комплекса так, что он приводит в действие через малые GTPase Rheb( сервис удаленного доступа многостимульного гомолога в мозге) на мишени для рапамицина у млекопитающих (m T OR). Результатом активации mTOR является последовательное фосфорилирование двух из соответствующих мишений-рибосомальной S6 киназы (S6K) и эукариотического инициаторного фактора 4Е связанного протеина 1 (4Е-BP1) - обе из которых ведут к возрастанию переноса белка.

   Другие сигнальные системы оказывают влияние на активность гамартин-туберинового комплекса, который имеет ключевую роль в суммировании информации о ростовой стимуляции, уроне клеточной энергии, питательных веществ и гипоксии и через m TOR регулирует синтез белка и клеточный рост. Функции гамартина и туберина самостоятельны и говорят об очевидности их связи с другими белками, но вызывает сомнения, которое из двух взаимодействий имеет какую-нибудь физиологическую значимость.

   Мутации в генах TSC1 и TSC2, которые нарушают (понижают) ингибиторную функцию гамартин-туберинового комплекса, приводят сильному увеличению активности m TOR.В качестве предполагаемого агента m TOR ингибируется иммуносупрессантом-рапамицином, который открывает возможность будущего в терапии туберозного склероза. В генах TCS1 и TSC2 нулевых клеточных линий рецепторы к рапамицину постепенно подвергались фосфорилированию от m TOR до нормального уровня и в модели туберозного склероза на грызунах рапамицин и его аналоги могли ингибировать(останавливать) рост гамартом (33,34). Клинические испытания сейчас идут полным ходом - исследование эффективности этих лекарств при прогрессии почечных ангиомиолипом и легочном лимфангиомиоматозе. Если это подтвердиться, то они станут важным составляющем в ведении таких пациентов. Другие поражения , включая ангиофибромы лица и субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы более эффективно отвечают на доступные терапевтические воздействия. Пока кажется маловероятным, что подобные препараты смогут играть свою роль в терапии эпилепсии и умственной отсталости, но время покажет.

Ведение и лечение пациентов с туберозным склерозом

   Большинство тактик терапии туберозного склероза основано на мнении экспертов, знающих природу этого состояния, создающих и претворяющих в жизнь сложные контрольные испытания. Результат этот существенно отличается в клинических нормативах и практике между странами (35-37). Как видно, применяемые методы исследования и показания к ним объединены в таблицу 3. А подходы к лечения суммированы в таблице 4.

   Лечение судорожных припадков всегда должно предприниматься на основе клинического опыта ведения эпилепсии. Антиконвульсанты являются главной основой этой терапии. Необходима тактика выбора определенных лекарств в зависимости от типа судорог и, в частности, неподдающихся контролю случаев. В случае инфантильных спазмов традиционно первично применяют кортикостероиды (АКТГ или преднизолон), но у детей с туберозным склерозом вигабартин показал себя более эффективным (38). К сожалению, эти препараты могут явиться причиной сужения полей зрения и в литературе обсуждается необходимость мониторинга полей зрения в процессе лечения (39). Для детей с тяжелой эпилепсией ( припадки с падением) производят хирургическую резекцию опухолей эпилептогенных участков в головном мозге, что приносит благоприятный результат (40). Стимуляция n. vagus может быть еще одной альтернативой в лечении и в ряде случаев с неплохим эффектом (41). Субэпендимальные гиганто-клеточные астроцитомы лечатся обычно хирургически. При полной резекции прогноз хороший с низким риском рецидива (42). Эти опухоли редко поддаются радиотерапии и выдвигается в качестве предположения, что облучение может приводить к образованию глиобластом. По этой причине, радиотерапия противопоказана, если опухоль может быть радикально удалена. В некоторых сообщениях говориться , что регулярные обследования головного мозга на предмет выявления субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом приносят существенную пользу (42,43). Группа экспертов на конференции в 1998г, посвященной туберозному склерозу, пришла к выводам, что раннее выявление и начало лечения увеличивало шансы полного удаления опухолей и рекомендовало КТ или МРТ сканирование каждые 1-3 года в детском возрасте и реже во взрослом (35). Это было принято не везде и много исследований нуждается в установлении важности скрининга и определении критериев хирургического вмешательства.

   Детям, которым поставили диагноз туберозный склероз, нуждаются в соответствующей их возрасту оценке развития и поведенческих расстройств, таких как аутизм и синдром дефицита внимания и гиперактивности (35). Этим пациентам необходимы повторные психолого-педагогические тестирования в процессе их непрерывной реабилитации, особенно в дошкольном возрасте. Необходимо разрешать их воспитательные проблемы и во время перехода например к поступлению в вспомогательную школу, окончанию школы или переходного периода от детских занятий к взрослой жизни. Раннее начало обучения по таким программам, которые приносят пользу при идиопатической умственной отсталости и аутизме помогут детям с туберозным склерозом, но эти исследования нуждаются еще в подтверждении. Дети с умственной отсталостью нуждаются в специализированном обучении. Поведенческие проблемы при туберозном склерозе весьма трудно поддаются коррекции, и может возникнуть необходимость в многосистемном подходе. Стимулирующая терапия улучшает внимание и корректирует гиперактивность, но может неблагоприятно воздействовать на аутистическое поведение и ухудшить контроль над эпилепсией. Мелатонин может помочь при тяжелых нарушения сна у таких детей.

   Ангиофибромы могут причиной страданий, потому что их разрастание увеличивает склонность к кровотечению. Лазер в этой ситуации является главной основой лечения. Природа поражения определяет тип лазеротерапии, которая даст наилучший результат. Это специальная область дерматологии, которую можно с успехом применять в лечении туберозного склероза (44). Лечение обычно отодвигается до позднего детства или юности, когда поражение стабилизируется, но очевидно, что раннее лечение может дать благоприятный результат. Подногтевые фибромы подвергают хирургическому удалению, но следует учитывать возможность рецидивирования.

   Офтальмологическое обследование может помочь в установлении диагноза. Непрямая офтальмоскопия необходима для визуализации поражения периферической сетчатки. При туберозном склерозе редко поражается зрение и общепринятая диспансеризация не требуется (35).

   Кардиологическое обследование грудных детей обычно оказывается нормальным, но иногда выявляется аритмия или признаки сердечной недостаточности. Ценность эхо-кардиографического метода важна именно в детстве, так как у старших пациентов существует риск двусмысленной интерпретации некоторых находок. ЭКГ может быть рекомендовано для подтверждающей диагностики и перед хирургическим вмешательством, потому что это может показать некоторые нарушения еще до развития аритмии (35). Лечение рабдомиом сердца требуется редко. Так как эти поражения подвергаются обратному развитию симптоматическое лечение аритмий или сердечной недостаточности – основа кардиологического наблюдения. Хирургическому лечению подлежат только внутриполостные рабдомиомы, которые могут привести к гемодинамической обструкции.

   Легочный лимфангиомиоматоз преимущественно встречается у взрослых женщин, а исследование функции дыхания может явиться диагностическим у не имеющих симптоматики детей и взрослых мужчин (35). КТ грудной клетки является более эффективной для раннего выявления легочного лимфангиомиоматоза, чем обычная ренгенография. Это исследование может быть рекомендовано при отсутствии симптоматики у взрослых женщин с туберозным склерозом. Вполне обоснована попытка однократного КТ исследования грудной клетки, так как ранний диагноз позволит назначить эффективную симптоматическую терапию на ранней стадии (35). Гормональная терапия (прогестерон, тамоксифен или удаление яичников) является основой терапии этого состояния (45). Трансплантация легких является спасением жизни при терминальной стадии заболевания, но описан и рецидив заболевания уже после трансплантации.

   Вовлеченность в процесс почек можно быстро определить по УЗИ. Это исследование чрезвычайно важно в первичной диагностике у грудных детей для идентификации сосуществующего поликистоза почек (9). Большинство пациентов с почечными ангиомиолипомами остаются бессимптомными. Вмешательство может потребоваться при значительном кровотечении или подозрении на малигнизацию. Артериальная эмболизация эффективно останавливает кровотечение. Если хирургическое вмешательство необходимо, сохранение почечной ткани очень важный фактор. У старших детей и взрослых ультразвук почек рекомендуется в интервале 1-3 раза в год, для отслеживания за развитием и прогрессированием почечных ангиомиолипом. Также чрезвычайно важно хорошее обозрение для избирательной эмболизации при ангиомиолипомах [ превышающих размеры 4 см (46) по одним данным и 8 см по – другим (47) ]. Несмотря на показания к лечению бессимптомных почечных ангиомиолипом, пока нет достоверно признанных критерией. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения полезности УЗИ скрининга и утверждения критериев для хирургического вмешательства.

Таблица 3.

Оценка клинических данных

Пораженный орган или система органов.	Метод исследования	Показания
Внутримозговые поражения	Краниальное КТ и МРТ	Подтверждение диагноза. Подозрение на субэпендимальную гигантоклеточную астроцитому(SEGA), рекомендуется делать 1-3 раза в год в детстве, реже в о взрослым, наблюдение за SEGA, но это не всегда применимо.
Эпилепсия	ЭЭГ, видео-мониторинг ЭЭГ	Оценка судорожной активности, необходима длительная запись с телеметрическим или видео наблюдением.
Развитие и поведение	Положенная по возрасту оценка развития	Для диагноза. Повторные проверки детей со сниженным интеллектом в дошкольном возрасте и переходный период.
Кожа	Обследование, включая осмотр с лампой Вуда.	Установление предварительного диагноза
Орган зрения	Осмотр глазного дна	Подтверждение диагноза
Сердце	ЭХО-КГ, ЭКГ	Подтверждение диагноза у детей. Симптомы, заставляющие думать о рабдомиоме, для подтверждения диагноза, диагностика аритмий, перед хирургическим лечением.
Легкие	КТ сканирование органов грудной клетки, исследование функции легких	У женщин без симптоматики как однократное исследование, у женщин с симптоматикой лимфангиомиоматоза раз в 6-12 месяцев
Почки	УЗИ почек, исследование функции почек	У всех недавно диагностированных детей, у старших детей и взрослых 1-3 раз за год, у детей с поликистозом почек, у взрослых с поражением почек

Таблица 4.

Лечение

Пораженная система органов и клинические проявления	Лечение	Примечание
Эпилепсия	Антиконвульсанты Хирургическое лечение эпилепсии Возможна стимуляция вагуса	Антиконвульсанты- основа терапии-1 раз в 2 мес необходим контроль за функцией печени- АЛТ, АСТ, кроветворения (эрит,тромб,лейк), КОС
Субэпендимальная гиганто-клеточная астроцитома	Хирургическая резекция	Рентгенотерапия обычно не показана
Задержка развития и поведенческие проблемы	Может помочь раннее подключение специальных развивающих программ Подключение психиатров и клинических психологов при поведенческих проблемах Стимулирующая терапия может помочь при синдроме гиперактивности и дефицита внимания Мелатонин может использоваться при нарушениях сна
Кожа	Лазерная терапия ангиофибром на лице Удаление подногтевых фибром	Подногтевые фибромы часто рецидивируют
Орган зрения	Лечение по показаниям
Сердце	Симптоматическое лечение аритмий и признаков сердечной недостаточности Иногда показано хирургическое лечение, при угрозе гемодинамической обструкции(внутриполостные рабдомиомы)
Легкие, LAM	Гормональная терапия Трансплантация легких при терминальной стадии LAM
Почки, AML, кровотечение	Артериальная эмболизация Парциальная нефрэктомия	Когда ткань почки ожидается сохранной
Почки, поликистоз почек	По показаниям – терапия почечной недостаточности	Необходим тщательный мониторинг функции почек и б/х показателей крови
Почки, малигнизация	Нефрэктомия

Медико-генетическое консультирование

   Пациенты с туберозным склерозом имеют 50% риск передачи заболевания каждому из своих потомков , несмотря на снижение риска более тяжелого поражения у ребенка. Случаи новых мутаций имеют место, но консультирование родителей является весьма важным для подтверждения того, что никто из них не поражен( это исключает возможность мозаицизма, ассоциированного с мягким фенотипом, обсужденного выше). Если их физикальное обследование (включая офтальмологическое) нормально, шансы на обнаружение рентгенологических признаков туберозного склероза весьма малы (38). Тем не менее, в общепринятой практике принято предложить им ультразвуковое исследование почек и исследование головного мозга, несмотря на то, что ценность этих исследований остается под вопросом (35,49). Компьютерная томография может быть предпочтительней МРТ и в обосновании - более специфична и дешевле (35). У здоровых родителей риск родить еще одного ребенка с туберозным склерозом приблизительно 2%, ( за счет герминативного мозаицизма ) . Для клинически здоровых братьев и сестер в случае новой мутации, особенно на протяжении юности, риск туберозного склероза очень маленький и сомнительно, что им необходимы дополнительные исследования.Если найдена мутация у пробанда, то молекулярно-генетическое исследование должно быть предложено родителям и сибсам для уточнения статуса их заболевания.

Пренатальная диагностика

   Если мутация у больного известна, в первом триместре аспирация ворсин хориона с последующим молекулярно-генетическим исследованием представляется неплохой альтернативой. Если это не представляется возможным, эхо-кардиографическое исследование сердца плода и обнаружение рабдомиом может уточнить поражение плода, но нормальные показания этого исследования не исключают диагноз. Сверхскоростная МРТ может обнаружить патологию в головном мозге ранее 21 недели гестации (50), но недостаточность изучения обуславливается чувствительностью и специфичностью этого диагностического подхода.

Выводы

   В последнем десятилетии был достигнут впечатляющий прогресс в понимании и постановке серьезности проблем этого заболевания. Появилось много усовершенствований в медицинском ведении пациентов, но этого еще очень мало, из того, что может быть предложено детям с умственной отсталостью или эпилепсией. В большей степени в доработке нуждается совершенствование диагностических скринирующих протоколов. Генетическая основа заболевания в настоящем хорошо изучена и молекулярно-генетические исследования являются доступными для большинства семей, но наилучшие методики нуждаются в развитии для скорой и надежной идентификации патологических мутаций. Выдающимся продвижением вперед было сделано в нашем понимании патогенеза туберозного склероза. В настоящее время волнует перспектива медикаментозной терапии некоторых серьезных сторон этого заболевания и ожидание результатов первых клинических испытаний.

Further reading

1 Curatolo P (ed): Tuberous Sclerosis Complex: From Basic Science to Clinical Phenotypes. London: Mac Keith Press, 2003. 2 Guertin DA, Sabatini DM: An expanding role for mTOR in cancer. Trends Mol Med 2005; 11: 353– 361.

3 Inoki K, Corradetti MN, Guan KL: Dysregulation of the TSCmTOR pathway in human disease. Nat Genet 2005; 37: 19– 24.

4 Yates JRW: Tuberous Sclerosis; in Cassidy SB, Allanson JE (eds): Management of Genetic Syndromes. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, 2005.

5 Many of the national tuberous sclerosis patient associations produce useful leaflets and other resources for patients and professionals. Their contact details can be obtained from the Tuberous Sclerosis International website at http://www.stsn.nl/ tsi/tsi.htm.

6. Crino et al. The Tuberous Sclerosis Complex. NEJM 2006, 355(13):1345-1356

 

References

1 Gomez MR, Sampson JR, Whittemore VH (eds): Tuberous Sclerosis Complex. Oxford: Oxford University Press, 1999.

2 Joinson C, O’Callaghan FJ, Osborne JP, Martyn C, Harris T, Bolton PF: Learning disability and epilepsy in an epidemiological sample of individuals with tuberous sclerosis complex. Psychol Med 2003; 33: 335– 344.

3 O’Callaghan FJ, Harris T, Joinson C et al: The relation of infantile spasms, tubers, and intelligence in tuberous sclerosis complex. Arch Dis Child 2004; 89: 530– 533.

4 Gillberg IC, Gillberg C, Ahlsen G: Autistic behaviour and attention deficits in tuberous sclerosis: a population-based study. Dev Med Child Neurol 1994; 36: 50– 56.

5 Shepherd CW, Houser OW, Gomez MR: MR findings in tuberous sclerosis complex and correlation with seizure development and mental impairment. Am J Neuroradiol 1995; 16: 149– 155.

6 Bolton PF, Park RJ, Higgins JN, Griffiths PD, Pickles A: Neuroepileptic determinants of autism spectrum disorders in tuberous sclerosis complex. Brain 2002; 125: 1247– 1255.

7 Rowley SA, O’Callaghan FJ, Osborne JP: Ophthalmic manifestations of tuberous sclerosis: a population based study. Br J Ophthalmol 2001; 85: 420– 423.

8 Tworetzky W, McElhinney DB, Margossian R et al: Association between cardiac tumors and tuberous sclerosis in the fetus and neonate. Am J Cardiol 2003; 92: 487– 489.

9 Sampson JR, Maheshwar MM, Aspinwall R et al: Renal cystic disease in tuberous sclerosis: role of the polycystic kidney disease 1 gene. Am J Hum Genet 1997; 61: 843– 851.

10 Nelson CP, Sanda MG: Contemporary diagnosis andmanagement of renal angiomyolipoma. J Urol 2002; 168: 1315–1325.

11 Hancock E, Tomkins S, Sampson J, Osborne J: Lymphangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis. Respir Med 2002; 96: 7– 13.

12 Roach ES, Gomez MR, Northrup H: Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol 1998; 13: 624– 628.

13 Kwiatkowska J, Wigowska-Sowinska J, Napierala D, Slomski R, Kwiatkowski DJ: Mosaicism in tuberous sclerosis as a potential cause of the failure of molecular diagnosis. N Engl J Med 1999; 340: 703– 707.

14 van Slegtenhorst M, de Hoogt R, Hermans C et al: Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34. Science 1997; 277: 805– 808.

15 The European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium: Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16. Cell 1993; 75: 1305– 1315.

16 Jones AC, Shyamsundar MM, Thomas MWet al: Comprehensive mutation analysis of TSC1 and TSC2 – and phenotypic correlations in 150 families with tuberous sclerosis. Am J Hum Genet 1999; 64: 305–1315.

17 Dabora SL, Jozwiak S, Franz DN et al: Mutational analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC2, compared with TSC1, disease in multiple organs. Am J Hum Genet 2001; 68: 64– 80.

18 Sancak O, Nellist M, Goedbloed M et al: Mutational analysis of the TSC1 and TSC2 genes in a diagnostic setting: genotype – phenotype correlations and comparison of diagnostic DNA techniques in tuberous sclerosis complex. Eur J Hum Genet 2005; 13: 731– 741.

19 Lewis JC, Thomas HV, Murphy KC, Sampson JR: Genotype and psychological phenotype in tuberous sclerosis. J Med Genet 2004; 41: 203– 207.

20 Mayer K, Goedbloed M, van Zijl K, Nellist M, Rott HD: Characterisation of a novel TSC2 missense mutation in the GAP related domain associated with minimal clinical manifestations of tuberous sclerosis. J Med Genet 2004; 41: e64.

21 O’Connor SE, Kwiatkowski DJ, Roberts PS, Wollmann RL, Huttenlocher PR: A family with seizures and minor features of tuberous sclerosis and a novel TSC2 mutation. Neurology 2003; 61: 409– 412.

22 Dabora SL, Roberts P, Nieto A et al: Association between a highexpressing interferon-gamma allele and a lower frequency of kidney angiomyolipomas in TSC2 patients. Am J Hum Genet 2002; 71: 750– 758.

23 Verhoef S, Bakker L, Tempelaars AM et al: High rate of mosaicism in tuberous sclerosis complex. Am J Hum Genet 1999; 64: 1632– 1637.

24 Yates JR, van Bakel I, Sepp T et al: Female germline mosaicism in tuberous sclerosis confirmed by molecular genetic analysis. Hum Mol Genet 1997; 6: 2265– 2269.

25 Green AJ, Johnson PH, Yates JR: The tuberous sclerosis gene on chromosome 9q34 acts as a growth suppressor. Hum Mol Genet 1994; 3: 1833– 1834.

26 Green AJ, Smith M, Yates JR: Loss of heterozygosity on chromosome 16p13.3 in hamartomas from tuberous sclerosis patients. Nat Genet 1994; 6: 193– 196.

27 Carsillo T, Astrinidis A, Henske EP: Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 6085– 6090.

28 Yu J, Astrinidis A, Henske EP: Chromosome 16 loss of heterozygosity in tuberous sclerosis and sporadic lymphangiomyomatosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1537– 1540.

29 Plank TL, Yeung RS, Henske EP: Hamartin, the product of the tuberous sclerosis 1 (TSC1) gene, interacts with tuberin and appears to be localized to cytoplasmic vesicles. Cancer Res 1998; 58: 4766– 4770.

30 van Slegtenhorst M, Nellist M, Nagelkerken B et al: Interaction between hamartin and tuberin, the TSC1 and TSC2 gene products. Hum Mol Genet 1998; 7: 1053– 1057.

31 Manning BD, Cantley LC: Rheb fills a GAP between TSC and TOR. Trends Biochem Sci 2003; 28: 573–576.

32 Kwiatkowski DJ, Manning BD: Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum Mol Genet 2005; 14 (Spec no. 2): R251–R258.

33 Kenerson H, Dundon TA, Yeung RS: Effects of rapamycin in the Eker rat model of tuberous sclerosis complex. Pediatr Res 2005; 57: 67–75.

34 Lee L, Sudentas P, Donohue B et al: Efficacy of a rapamycin analog (CCI-779) and IFN-gamma in tuberous sclerosis mouse models. Genes Chromosomes Cancer 2005; 42: 213–227.

35 Roach ES, DiMario FJ, Kandt RS, Northrup H: Tuberous Sclerosis Consensus Conference: recommendations for diagnostic evaluation. National Tuberous Sclerosis Association. J Child Neurol 1999; 14: 401–407.

36 The Tuberous Sclerosis Association: Clinical guidelines for the care of patients with tuberous sclerosis complex http://www.tuberous-sclerosis.org/professionals/guidelines.shtml.

37 Scottish Clinical Genetics Guidelines Working Group: Clinical guidelines for tuberous sclerosis, 1998, http://www.genisys.hw.ac.uk/cgi-bin/WebObjects/genisys.

38 Hancock E, Osborne JP: Vigabatrin in the treatment of infantile spasms in tuberous sclerosis: literature review. J Child Neurol 1999; 14: 71– 74.

39 Vanhatalo S, Nousiainen I, Eriksson K et al: Visual field constriction in 91 Finnish children treated with vigabatrin. Epilepsia 2002; 43: 748–756.

40 Jarrar RG, Buchhalter JR, Raffel C: Long-term outcome of epilepsy surgery in patients with tuberous sclerosis. Neurology 2004; 62: 479– 481.

41 Parain D, Penniello MJ, Berquen P, Delangre T, Billard C, Murphy JV: Vagal nerve stimulation in tuberous sclerosis complex patients. Pediatr Neurol 2001; 25: 213– 216.

42 Torres OA, Roach ES, Delgado MR et al: Early diagnosis of subependymal giant cell astrocytoma in patients with tuberous sclerosis. J Child Neurol 1998; 13: 173– 177.

43 Goh S, Kwiatkowski DJ, Dorer DJ, Thiele EA: Infantile spasms and intellectual outcomes in children with tuberous sclerosis complex. Neurology 2005; 65: 235– 238.

44 Papadavid E, Markey A, Bellaney G, Walker NP: Carbon dioxide and pulsed dye laser treatment of angiofibromas in 29 patients with tuberous sclerosis. Br J Dermatol 2002; 147: 337– 342.

45 Johnson SR, Tattersfield AE: Clinical experience of lymphangioleiomyomatosis in the UK. Thorax 2000; 55: 1052– 1057.

46 Kothary N, Soulen MC, Clark TW et al: Renal angiomyolipoma: long-term results after arterial embolization. J Vasc Interv Radiol 2005; 16: 45– 50.

47 Dickinson M, Ruckle H, Beaghler M, Hadley HR: Renal angiomyolipoma: optimal treatment based on size and symptoms. Clin Nephrol 1998; 49: 281– 286.

48 Roach ES, Kerr J, Mendelsohn D, Laster DW, Raeside C: Detection of tuberous sclerosis in parents by magnetic resonance imaging. Neurology 1991; 41: 262– 265.

49 Fryer AE, Chalmers AH, Osborne JP: The value of investigation for genetic counselling in tuberous sclerosis. J Med Genet 1990; 27: 217– 223.

50 Levine D, Barnes P, Korf B, Edelman R: Tuberous sclerosis in the fetus: second-trimester diagnosis of subependymal tubers with ultrafast MR imaging. Am J Roentgenol 2000; 175: 1067– 1069.