|
| ||||||
|
Genetic Center |
версия для печати Недостаточность кислой сфингомиелиназы [ Болезнь Ниманна-Пика ] Acid sphingomyelinase deficiency [Includes: Niemann-Pick Disease Type A, Niemann-Pick Disease Type B]
GeneReviews - Posted: 7 December 2006 Референт: Корнеев Д.В. Опубликовано 19 февраля 2007 года Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/ Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_78.html Резюме Характеристика заболевания. Недостаточность кислой сфингомиелиназы (КСМ) подразделявшаяся ранее на нейропатическую {болезнь Ниманна-Пика типа А (БНП-А)} со смертью в раннем детстве, и на не нейропатическую {болезнь Нимана-Пика тип В (БНП-В)}. В то время как встречаются и промежуточные формы этих заболеваний, все формы недостаточности кислой сфингомиелиназы не являющиеся болезнью Ниманна-Пика типа А, в этом обзоре обозначаются как болезнь Ниманна-Пика типа В. Первым симптомом при болезни Нимана-Пика типа А является гепатоспленомегалия, обычно, становящаяся заметной в возрасте 3-ех месяцев; со временем печень и селезенка становятся массивными. Хотя в несколько первых месяцев жизни почти никогда не бывает неврологической симптоматики, прогресс в психомоторном развитии не продолжается выше уровня 12 месяцев, после чего наступает непрекращающееся неврологическое ухудшение. Классическое вишнево-красное пятнышко макулы сетчатки, часто не наблюдаемое на ранних стадиях заболевания, со временем появляется у всех больных лиц. Интерстициальное поражение легких, причиной которого является накопление сфингомиелина в легочных макрофагах, в результате чего возникают частые респираторные инфекции и часто развивается дыхательная недостаточность. Большинство детей не доживают до трех лет. Болезнь Ниманна-Пика типа В проявляющаяся позднее и с более легкой симптоматикой, чем болезнь Нимана-Пика типа А, характеризуется гепатоспленомегалией с прогрессирующим увеличением селезёнки и стабильной дисфункцией печени, постепенным ухудшением легочной функции и атерогенным липидным профилем. Могут присутствовать прогрессирующие и/или клинически значимые неврологические проявления. Обычно пациенты доживают до взрослого возраста. Диагностика/исследования. Диагностика недостаточности кислой сфингомиелиназы возможна, когда остаточная ферментативная активность кислой сфингомиелиназы в лимфоцитах периферической крови или культуре фибробластов кожи ниже чем 10% от контроля. SMPD1 единственный известный ген связанный с недостаточностью кислой сфингомиелиназы. Секвенирование SMPD1 определяет мутации у 99% лиц с ферментативно подтвержденной недостаточностью кислой сфингомиелиназы. Целенаправленный поиск частых специфических мутаций полезен для популяций евреев Ашкенази с клиникой болезни Нимана-Пика типа А и для популяций северо-африканского происхождения на болезнь Нимана-Пика типа Б. Лечение проявлений: Болезнь Ниманна-Пика тип А: физиотерапия и трудотерапия; зондовое питание и седативные средства при таких проявлениях как раздражительность и расстройства сна. Болезнь Нимана-Пика тип Б: трансфузия продуктов крови при угрожающих жизни кровотечениях; дополнительная оксигенация при симптоматике легочных заболеваний; лечение гиперлипидемии у взрослых; адекватная калорийность пищи. Наблюдение: Болезнь Ниманна-Пика типа А: обследование как минимум каждые 6-12 месяцев по следующим параметрам: рост и масса у детей всех возрастов; изменения уровня моторной активности; кровоточивости; короткость вдоха; боли в животе; неврологические функции; уровень ферментов, количество тромбоцитов и липидный профиль натощак; тестирование легочной функции и рентгенографическое исследование грудной клетки; двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA). Обстоятельства, которых нужно избегать: занятия спортом у лиц со спленомегалией. Генетическое консультирование. Недостаточность кислой сфингомиелиназы наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При зачатии каждый сибс больного лица имеет шанс 25% быть также больным, 50% - быть бессимптомным носителем, в 25% случаев есть шанс, что он не будет болеть и не будет носителем. Пренатальная диагностика может быть осуществлена одним из двух способов: либо биохимическим исследованием фермента кислой сфингомиелиназы и/или с помощью молекулярно- генетического исследования. Клиническая диагностика. Недостаточность кислой сфингомиелиназы традиционно подразделялась на нейропатическую и не нейропатическую: - Невропатическая: Болезнь Ниманна-Пика типа А (БНП-А), характеризуется коротким периодом нормального развития с последующим развитием тяжелых нейродегенеративных поражений и смертью в раннем детстве. - Не невропатическая: Болезнь Ниманна-Пика тип В (БНП-В) Однако, между этими состояниями встречаются промежуточные формы, как континуум неврологических симптомов у тех, кто пережил раннее детство. В этом обзоре, все формы недостаточности кислой сфингомиелиназы не являющиеся болезнью Нимана-Пика типа А обозначаются как болезнь Ниманна-Пика тип В. К болезни Ниманна-Пика типа В относится широкий спектр соматических и неврологических симптомов разной степени тяжести. Болезнь Ниманна-Пика типа А можно, заподозрить у младенцев со следующими симптомами: - гепатоспленомегалия - задержка развития - признаки интерстициального заболевания легких при Rg-исследовании легких - вишнево-красная макула (симптом «вишневой косточки») Болезнь Ниманна-Пика типа В можно заподозрить у лиц со следующими симптомами: - гепатоспленомегалия - интерстициальное заболевание легких - гиперлипидемия - тромбоцитопения Недостаточность кислой сфингомиелиназы не может быть диагностирована исключительно на основании клиники. Исследования. Ферментативная активность кислой сфингомиелиназы. Диагностика недостаточности кислой сфингомиелиназы требует измерения ферментативной активности кислой сфингомиелиназы в лимфоцитах периферической крови или в культивируемых кожных фибробластах. Для больных лиц типично менее 10% остаточной активности фермента. Примечания:
При исследовании костного мозга обнаруживается нагруженные липидами макрофаги. Примечание: Несмотря на тромбоцитопению иногда обнаруживаемую при исследовании костного мозга, эта процедура не является необходимой, для постановки диагноза и её не следует проводить, пока нет специфических клинических проявлений. Молекулярно-генетическое исследование. SMPD1 – единственный известный ген, который связывают с недостаточностью кислой сфингомиелиназы. Области применения молекулярно-генетического исследования: - диагностика - выявление носителей - прогноз - пренатальная диагностика Методы молекулярно-генетического тестирования: 1. Прицельный мутационный анализ. Болезнь Ниманна-Пика тип А. Три мутации (p.R496L, p.L302P, p.P330SfsX382(NM_000543.2:c.990delC) (так же известная какfsP330) составляет примерно 90% аллелей вызывающих болезнь Нимана-Пика в популяции евреев Ашкенази. Болезнь Ниманна-Пика тип В. Мутация p.R608del (так же известная как DeltaR608) может отвечать за: - почти 90% мутантных аллелей болезни Ниманна-Пика типа В у лиц из региона Магриба (т.е. Алжира, Марокко и Туниса); - 100% мутантных аллелей болезни Ниманна-Пика типа В на Большом Канарском острове [Fernandez-Burriel et al 2003]; - около 20-30% мутантных аллелей болезни Ниманна-Пика типа В у лиц северно-африканского происхождения проживающих в США. 2. Секвенационный анализ. Секвенационный анализ SMPD1 кодирующего региона может определить мутацию в 99% у лиц с ферментативно подтвержденной недостаточностью кислой сфингомиелиназы. Молекулярно-генетические исследования, применяемые при недостаточности кислой сфингомиелиназы
Стратегия тестирования для пробанда. Установить диагноз недостаточности кислой сфингомиелиназы у пробанда можно:
- Для лиц происходящих из евреев Ашкенази с тяжелой нейродегенеративной формой заболевания патогномоничным является болезнь Нимана-Пика типа А, а для лиц северно-африканского происхождения - болезнь Нимана-Пика типа В. Целенаправленный мутационный анализ в этих случаях является методом выбора. - Если прицельный мутационный анализ не определил обе мутации у больного с ферментативно подтвержденной недостаточностью кислой сфингомиелиназы, то показан секвенационный анализ SMPD1. Генетически связанные (аллельные заболевания). Нет других фенотипов связанных с мутацией в SMPD1 гене. Клиника Тяжелая рано начинающаяся форма (Болезнь Нимана-Пика тип А) Гепатоспленомегалия. Первым симптомом у большинства лиц с болезнью Ниманна-Пика типа А является гепатоспленомегалия, которую обычно замечают в возрасте трех месяцев [McGovern et al 2006]. Клинические симптомы включают проблемы с вскармливанием, плохую прибавку веса, желудочно-кишечные проблемы (запоры, диарею, рвоту), рекуррентные респираторные инфекции, раздражительность. Частые рвоты могут содействовать задержке физического развития. Гепатоспленомегалия прогрессирует со временем; в итоге, печень и селезенка становятся массивными. Легочные заболевания. Больные младенцы имеют очевидные проявления интерстициального заболевания легких на рентгенограммах грудной клетки, причиной чего служит накопление сфингомиелина в легочных макрофагах. Низкое рО2 газов артериальной крови, обычно обнаруживается при дальнейшем течении заболевания. Обычны частые респираторные инфекции, а дыхательная недостаточность может приводить к смерти. Глазные симптомы. При исследовании глазного дна к моменту постановки диагноза у большинства детей обнаруживаются изменения сетчатки. Аккумуляция липидов в ганглионарных клетках сетчатки в результате возникает белое кольцо нагруженных липидами нейронов опоясывающих красную ямку без ганглионарных клеток и появляется как один из двух вариантов макулярный венчик или вишнево-красная макула. Хотя классическое вишнево-красное пятнышко часто не определяется на ранних стадиях, у всех детей с болезнью Ниманна-Пика типа А оно развивается со временем. Неврологическая симптоматика. При неврологическом обследовании к моменту первых проявлений заболевания может не выявляться отклонений, за исключением легкой гипотонии. Гипотония прогрессирует и глубокие сухожильные рефлексы со временем пропадают. Функции черепных нервов остаются незатронутыми. Психомоторное развитие обычно не нарушается до 12 месячного возраста для некоторых параметров и навыки теряются только при прогрессировании заболевания у детей более старшего возраста [McGovern et al 2006]. Возрастное развитие обычно не нарушается далее десяти месяцев для адаптивного поведения, 12 месяцев для «экспрессивной речи» (expressive language), девяти месяцев для грубых моторных навыков и десяти месяцев для тонких моторных навыков. Неврологическое ухудшение неизбежно и большинство детей не доживает до трехлетнего возраста. Рост. Показатели линейный роста находится в пределах нормального диапазона, несмотря на то, что на первом году жизни замечается отставание прибавки в весе. Болезнь Ниманна-Пика типа В В этом обзоре, все формы недостаточности кислой сфингомиелиназы не являющиеся болезнью Ниманна-Пика типа А обозначаются, как болезнь Ниманна-Пика тип В. К болезни Ниманна-Пика типа В относят широкий спектр соматических и неврологических симптомов разной степени тяжести. Болезнь Ниманна-Пика типа В начинается позднее и протекает легче чем при болезнь Нимана-Пика типа А и характеризуется гепатоспленомегалией с прогрессирующим гиперспленизмом, ухудшением атерогенных показателей липидного профиля, постепенным ухудшением легочной функции и стабильной дисфункцией печени [Wasserstein et al 2004]. У пациентов с недостаточностью кислой сфингомиелиназы, которые переживают раннее детство, могут присутствовать прогрессирующие и/или клинически значимые неврологические проявления. Обычно больные доживают до взрослого состояния. Гепатоспленомегалия. Степень гепатоспленомегалии может находиться в пределах от умеренной до массивной. Важным проявлением органомегалии является гиперспленизм с вторичной тромбоцитопенией. Инфаркт селезенки может служить причиной острых болей в животе. Увеличение печени характерно, хотя цирроз и печеночная недостаточность редки. Вовлечение легких. Вовлечение легких обычно для больных лиц всех возрастов [Minai et al 2000 , Mendelson et al 2006]. Клиническая выраженность дыхательной недостаточности лежит в диапазоне без кислородной зависимости и до выраженного ограничения подвижности. Многие больные лица имеют очевидное поражение легочной ткани на рентгенограммах грудной клетки и при исследовании на КТ. Хотя многие лица имели прогрессирующие нарушение газового обмена, степень рентгенографических признаков может не коррелировать с ухудшением легочной функции. Так же могут быть обнаружены кальцифицированные легочные узлы. Глазные проявления. Более одной трети пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа В имеют макулярный венчик или вишнево-красную макулу. Большинство не имеют признаков прогрессирования неврологического заболевания; наличие макулярного венчика или вишнево-красной макулы - не абсолютный предвестник нейродегенерации [McGovern, Wasserstein et al 2004]. Неврологические знаки. Неврологические симптомы могут включать мозжечковые знаки и нистагм [Obenberger et al 1999], экстрапирамидные нарушения [Elleder et al 1983], задержку психического развития [Sogawa et al 1978] и психиатрические заболевания [DuBois et al 1990]. В обзоре 64 пациентов с болезнью Нимана-Пика типа В, Wasserstein et al (2006) определили, что 19 (30%) имели неврологические аномалии. Из них у 14 (22%) отмечались малые и не прогрессирующие проявления, и пять (8%) имели глобальные и прогрессирующие проявления (периферическая невропатия, аномалии сетчатки) с началом в возрасте между двумя и семью годами. У пятерых с прогрессирующими признаками имелась мутация p.Q292K. Рост. Аномальный линейный рост и задержка созревания скелета обычны для детей и подростков и могут приводить к значительному снижению роста у взрослых. В одном исследовании средняя Z распределения роста и веса была -1,24 (29 центиль) и -0,75 (34 центиль) соответственно и костный возраст в детей до 18 лет был задержан в среднем на 2,5 года [Wasserstein et al 2003]. Низкий рост и вес коррелируют с большим объемом органов, задержкой костного возраста, низкой сывороточной концентрацией инсулиноподобного фактора роста-1. Гиперлипидемия. Для болезни Ниманна-Пика типа В характерна низкая концентрация в сыворотке холестерина липопротеидов высокой плотности [McGovern, Pohl et al 2004]. У большинства низкая сывороточная концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности сопровождается гиперлипидемией, которая характеризуется гипертриглицеридемий и повышением сывороточной концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности. Липидные аномалии выражены при исследованиях в самом раннем возрасте. Раннее поражение коронарных артерий определено у некоторых взрослых с болезнью Ниманна-Пика типа В и, вероятно, связанно с дислипидемией. Другое. Описаны кальцификаты в других органов помимо легких. Беременность и роды. Имеются сообщения о беременностях у умеренно пораженных женщин [Porter et al 1997] и мониторированы 14 успешных беременностей у женщин с широким спектром соматических манифестаций [McGovern, персональные данные]. Большинство больных женщин, даже при наличии признаков легочного заболевания, могут иметь нормальную беременность и роды. Гепатоспленомегалия обычно не мешает росту плода. Генотип-фенотип корреляции Гомозиготы по p.R608del мутации обычно имеют нормальный рост и вес, заметно менее выраженную гепатоспленомегалию и задержку костного возраста, и нормальную концентрацию сывороточную концентрацию инсулиноподобного фактора роста-1. Липидные аномалии встречаются со всеми генотипами, включая гомозигот по p.R608del мутации. Некоторые данные свидетельствуют что p.L137P, p.A196P, и p.R474W мутации приводят к менее тяжелым формам болезни Ниманна-Пика типа В. Мутации p.H421Y и p.K576N, обнаруживаются наиболее часто в Саудовской Аравии, и приводят к рано-начинающимся тяжелым формам заболеваниям [Simonaro et al 2002]. Мутация p.Q292K связана с промежуточным фенотипами с поздно-начинающимся нейропатическим заболеванием, проявление которых сравнительно обычно у лиц чешского и словацкого происхождения [Pavlu-Pereira 2005]. Гомозиготы или компаунд гетерозиготы для некоторых общих SMPD1 мутаций замечены у лиц с болезнью Ниманна-Пика типа А. Распространенность Примерная распространенность недостаточности кислой сфингомиелиназы 1:250,000 [Meikle et al 1999]. Этиологическая мутация тяжелой нейродегенеративной формы заболевания (болезни Нимана-Пика типа А) наиболее распространенной в популяции евреев Ашкенази, где сочетанное носительство часто для общих SMPD1 мутаций, p.R496L, p.L302P, и p.P330SfsX382(NM_000543.2:c.990delC) (также известных как P330) между 1:80 и 1:100 [Li et al 1997]. Программа скрининга на носительство и возможности пренатальной диагностики привили к снижению частоты рождения с этой болезнью в данной популяции. Поздно-начинающиеся и умеренные формы недостаточности кислой сфингомиелиназы (то есть болезни Ниманна-Пика типа В) встречаются во всех этнических группах. Имеется информация о генотипах лиц с болезнью Нимана-Пика типа В из 29 различных стран [Simonaro et al 2002]. Дифференциальный диагноз Лизосомальные болезни накопления (ЛБН). Клинические признаки недостаточности кислой сфингомиелиназы могут частично совпадать с другими лизосомальными болезнями накопления, такими как болезнь Гоше (Gaucher disease), однако биохимическое исследование позволяет уточнить диагноз. Кроме того - легочная инфильтрация и низкий уровень сывороточной концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности - характерные признаки, появляющиеся на ранних стадиях течения болезни Нимана-Пика. Гепатоспленомегалия также встречается при болезни Гоше , недостаточности гексаминидазы А ( hexosaminidase A deficiency ), болезни Sandhoff, болезни Ниманна-Пика типа С ( Niemann-Pick disease type C ), болезни Wolman, мукополисахаридозах ( mucopolysaccharidoses ) и олигосахаридозах. Однако, эти болезни могут быть дифференцированы от недостаточности кислой сфингомиелиназы на основании связанных с ними симптомов таких как грубые черты лица и множественные дизостозы при мукополисахаридозах, специфичных неврологических симптомах при болезни Ниманна-Пика типа С, изучении ферментов при болезнях Gaucher и Sandhoff. Гепатоспленомегалия также может сопровождать некоторые инфекционные заболевания и другие генетические заболевания, включая семейный гемофагоцитный лимфогистоцитоз ( familial hemophagocytic lymphohistiocytosis ), гликоген накапливающие заболевания, к примеру, болезнь накопления гликогена типа I ( Glycogen Storage Disease Type I ). Диагностика у младенцев с болезнью Нимана-Пика типа А иногда затруднена при наличии инфекционных заболеваний. Интерстициальные болезни легких могут иметь разную этиологию, включая воздействия окружающей среды, соединительнотканные заболевания и инфекции. Однако, наличие гепатоспленомегалии при недостаточности кислой сфингомиелиназы помогает отличить её от интерстициальных болезней легких другой этиологии. Ведение больных Определение исходного диагноза основа оценки тяжести заболевания. Младенцы с болезнью Ниманна-Пика типа А - Офтальмологическое обследование, если оно не проводилось ранее. - Полное неврологическое обследование - Формула крови - Биохимия сыворотки, включая тесты печеночной функции. - Консультация по диете - Оценка трудотерапии и физиотерапии Болезнь Ниманна-Пика типа В - Рентгенограмма грудной клетки для оценки степени поражения легких - Исследование легочной функции, включая оценку диффундирующей способности - Костный возраст для детей до 18 лет - Офтальмологическое обследование - Неврологическое обследование - Основная линия лабораторных исследований включая полную формулу крови, липидный профиль на голодный желудок, биохимию сыворотки, исследования функции печени. - Биопсия печени у лиц с признаками ухудшения функций печени. Лечение Тяжелая нейродегенеративная форма (болезнь Ниманна-Пика типа А) Прогрессирование неврологических симптомов. Физиотерапия и трудовая терапия для максимизации функционирования и предотвращения контрактур. Агрессивная терапия не оправданна и план такого лечения должен составляться после консультации с неврологом, терапевтами и семьей для установления реалистичных задач. Питание. Трудность вскармливания состоит в обеспечении адекватной калорийности, в чем и состоит главная проблема. Необходимы регулярные консультации с диетологом. Вопросы об использовании зондового питания или хирургического размещения зонда должны решаться с семьей. Нарушения сна. Раздражимость и расстройства сна влияющие на качество жизни всей семьи иногда решается путем назначения седативных средств. Болезнь Ниманна-Пика тип В Кровотечения. У большинства больных лиц отмечается тромбоцитопения. Когда кровотечения приобретают угрожающий жизни характер, показана трансфузия продуктов крови. Несмотря на то, что частичная или тотальная спленэктомия является последним средством спасения необходимо учитывать, что это обостряет лёгочную патологию. Поражение легких. Лица с симптоматикой легочного заболевания могут потребовать дополнительной оксигенации. Другие меры лечения интерстициального поражения легких, такие как стероиды к настоящему моменту недостаточно изучены. Несколько лиц перенесли бронхолегочный лаваш с различными результатами [Nicholson et al 2002]. Гиперлипидемия. Взрослые с гиперлипидемией должны быть пролечены с доведением показателей сывороточного холестерина до нормальных показателей. Задержка роста. Диета должна быть подобрана таким образом, чтобы её калорийность была адекватной для роста. Предотвращение первичных проявлений. Трансплантация косоного мозга. Доложено о различных результатах при трансплантации костного мозга. Успешное приживление костного мозга может корригировать метаболический дефект, улучшать показатели формулы крови, уменьшать увеличение объема печени и селезенки. Однако нет сведений о нормализации неврологического компонента после пересадки костного мозга; поэтому, любые попытки применения трансплантации костного мозга у лиц с клинически выраженной неврологической симптоматикой должно рассматриваться инидивидуально. Заболеваемость и смертность связанные с трансплантацией костного мозга являются лимитирующими в её использовании. Предотвращение вторичных осложнений. Функция печени нуждается в мониторировании у больных, получающих медикаменты с известными гепатотоксическими свойствами ( к примеру, статины для лечения гиперхолестеринемии). Наблюдение Лица с болезнью Нимана-Пика типа А должны получать определенную заботу от педиатра и невролога включая оценку следующих показателей: - нутриологического статуса - необходимости трудовой и физиотерапии Лица с болезнью Нимана-Пика типа В должны обследоваться не менее раза в год для оценки: - Хода развития (как минимум каждые 6-12 месяцев): прибавка роста и веса у детей; утомляемость; любые изменения в социальной, домашней, или школьной, или рабочей активности; кровотечений; краткость вдоха; боли в животе; головные боли; боли в конечностях. - Физикальное обследование, включая оценку неврологических функций - Исследование крови, включая печеночные ферменты, количества тромбоцитов, липидный профиль натощак - Исследование легочной функции натощак и рентгенографии грудной клетки - Оценка скелета двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрией (DEXA) - Нутриологическая оценка У беременных женщин с болезнью Нимана-Пика типа В необходима пренатальная профилактика высокого акушерского риска, обеспечивающаяся соответствующим мониторингом легочной и печеночной функций. Обстоятельства, которых стоит избегать Лица со спленомегалией должны избегать занятий спортом. Терапевтические исследования - трансплантация гемопоэтических клеток для болезни Ниманна-Пика типа А [Shah et al 2005] - испытание энзимозаместительной терапии для болезни Ниманна-Пика типа В (начнется в ближайшее время) Другое. Ортотопическая трансплантация печени у младенцев с болезнью Нимана-Пика типа А и трансплантация амниотических клеток у некоторых лиц с Нимана-Пика типа В - попытка была мало или совсем не эффективной [Kayler et al 2002]. Генетическое консультирование. Генетическое консультирование процесс обеспечения больных лиц, информацией о природе, типе наследования, и последствиях генетического заболевания и обеспечения их медицинской информацией для принятия решения. На следующим, этапе исследования производится оценка генетического риска, на основании семейного анамнеза и генетического исследования, чтобы разъяснить членам семьи их генетический статус. Этот этап консультации должен проводиться профессиональными генетиками с учетом всех личностных, культурных и этических особенностей. - У некоторых гетерозигот обнаруживается липидные аномалии связанные с недостаточностью кислой сфингомиелиназы. Потомство пробандов. - пациенты с болезнью Нимана-Пика типа А не способны к воспроизводству - потомство лиц с болезнью Нимана-Пика типа В - облигатные гетерозиготы (носители) Выявление носителей. - Выявление носителей при помощи молекулярно генетических технологий доступны для лиц с семейным риском, у которых на клинической основе выявлена и определена мутация, определенная у пробанда.
Исходы генетического консультирования. Планирование семьи. Оптимальное время определения генетического риска, выявление статуса носителя и обсуждение возможности пренатального тестирования до наступления беременности. Создание банка ДНК. Создание банка ДНК, это сохранение в банке ДНК (обычно выделенного из белых клеток крови), для возможного использования его в будущем. Потому что, возможно, что исследовательская методология и наше понимание генов, мутаций и заболеваний позволит в будущем анализировать полученный банк ДНК пораженных лиц. Создание банка ДНК очень важно в ситуациях, при которых молекулярно генетическое тестирование доступно только на исследовательской основе или когда чувствительность современных доступных тестов менее 100 %. Пренатальное исследование. Молекулярно-генетическое исследование. Пренатальная диагностика для беременностей 25% группы риска возможна при помощи анализа ДНК выделенного из фетальных клеток полученных при амниоцентезе обычно проводимом на 15-18 неделе гестации или биопсии ворсин хориона (10-12 неделя гестации). До проведения пренатального тестирования должны быть определенны оба аллеля являющиеся причиной заболевания, которые присутствуют у пораженного члена семьи. Биохимическое генетическое исследование. Пренатальная диагностика для беременностей из 25% риска также возможна при помощи биохимического исследования ферментативной активности кислой сфингомиелиназы в культуре амниоцитов полученных при амниоцинтозе обычно проводимом примерно на 15-18 неделе гестации или биопсии ворсин хориона полученных примерно на 10-12 неделе гестации. Преимплантационая генетическая диагностика была успешно применена при болезни Ниманна-Пика типа В [Hellani et al 2004] и её применение возможно в семьях, в которых ответственная за болезнь мутация была определена у больного члена семьи в исследовательской или клинической лаборатории. Молекулярная генетика Молекулярная генетика недостаточности кислой сфингомиелиназы.
Представленные данные из следующих стандартных референций: Обозначение гена из HUGO; хромосомный локус, название локуса, критический регион, комплементационная группа из OMIM; название белка из Swiss-Prot. OMIM данные для недостаточности кислой сфигомиелиназы
Геномная база данных для недостаточности кислой сфингомиелиназы
Молекулярно генетический патогенез. Недостаточность кислой сфингомиелиназы врожденное нарушение метаболизма являющееся результатом недостаточности кислой сфингомиелиназы (сфингомиелин фосфодиэстеразы; EC 3.1.4.12) с последующей аккумуляцией сфингомиелина в клетках и тканях. Нормальные аллельные варианты: SMPD1 ген имеет протяженность 5 kb и кодирует последовательность разделенную среди на шесть экзонов. Экзон 2 необычно велик, и кодирует 258 аминокислот или 44% зрелого полипептида кислой сфингомиелиназы. Регуляторный регион выше SMPD1 кодирующей секвенции богатой GC (гуанином и цитозином) и содержит пируват промоторные элементы, включая SP1, TATA, CAAT, NF1, и AP1 связывающие сайты. Два общих полиморфизма ведет к аминокислотной замене кодонов 322 и 506. Общие аллели p.T322(ACA) и p.G506(GGG) и частотой 0,6 и 0,8 соответственно, в то время как менее обычны аллели p.I322(ATA) и p.R506(AGG). В добавлении к этим полиморфизмам, количество повторов аланин/лейцин внутри сигнального региона кислой сфингомиелиназы разнообразно. Патологические аллельные варианты: Известно свыше 100 мутаций вызывающих недостаточность кислой сфингомиелиназы [Simonaro et al 2002] включая миссенс, нонсенс мутации, и мутации со сдвигом рамки считывания и одна делеция в рамке тринуклеотида, результатом чего является выпадение одной аминокислоты из пептида кислой сфингомиелиназы. Описано одно изменений сплайсинга сайта. Три частые мутации составляют свыше 90% аллей у лиц из популяции Евреев Ашкенази с болезнью Нимана-Пика типа А. Две миссенс мутации p.R496L и p.L302P, и три, p.P330SfsX382(NM_000543.2:c.990delC) (так же известные как fsP330), делеция одного нуклеотида в кодоне 330 приводящий к сдвигу рамки считывания, и вводит преждевременный стоп кодон 382 внутри открытой рамки считывания кислой сфингомиелиназы. В отличие от популяции Евреев Ашкинази, каждый отдельный больной с болезнью Нимана-Пика типа А изучаемый в другой популяции уникальную SMPD1 мутацию. Лица с болезнью Нимана-Пика типа В, только общей мутацией p.R608del которая зачастую встречается у лиц из региона Магриба (т.е. Алжира, Марокко и Туниса) у них этот мутантный аллель встречается практически в 90% случаев. В США на p.R608del приходится едва ли не 20-30% мутантных аллелей обнаруженных у лиц с болезнью Нимана-Пика типа В имеющих северно-африканское происхождение. Нормальный продукт гена: Кислая сфингомиелиназа (сфингомиелин фософодиэстераза) лизосомальный фермент отвечающий за гидролиз сфингомиелина до церамида и фософрилхолина. Патологический продукт гена. Результатом SMPD1 мутации, является фермент с измененной активностью, что ведет к снижению гидролиза субстрата и с последующем накоплением его в клетках, в основном в моноцитарно-макрофагальной системе. Published Statements and Policies Regarding Genetic Testing
Literature Cited
Suggested Readings
|
