Синдромальные формы аневризмы аорты, вызванные мутациями в TGF-b рецепторе

Aneurysm Syndromes Caused by Mutations in the TGF- Receptor

Bart L. Loeys, M.D., Ph.D., Ulrike Schwarze, M.D., Tammy Holm, M.D., Bert L. Callewaert, M.D., George H. Thomas, Ph.D., Hariyadarshi Pannu, Ph.D., Julie F. De Backer, M.D., Gretchen L. Oswald, M.S., Sofie Symoens, B.S., Sylvie Manouvrier, M.D., Ph.D., Amy E. Roberts, M.D., Francesca Faravelli, M.D., M. Alba Greco, M.D., Reed E. Pyeritz, M.D., Ph.D., Dianna M. Milewicz, M.D., Ph.D., Paul J. Coucke, Ph.D., Duke E. Cameron, M.D., Alan C. Braverman, M.D., Peter H. Byers, M.D., Anne M. De Paepe, M.D., Ph.D., and Harry C. Dietz, M.D.

N Engl J Med. 2006; 355(8):788-98.

Референт: Корнеев Д.В.

Опубликовано 19 декабря 2006 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_77.html

Резюме

Loeys-Dietz синдром - недавно описанный аутосомно-доминантный синдром аневризмы аорты с распространенным системным поражением. Заболевание характеризуется триадой состоящей из артериальной извитости и аневризм, гипертелоризма и расщепления язычка или расщелины неба, причиной служит гетерозиготная мутация в гене, кодирующем трансформирующий ростовой фактор b рецепторов 1 и 2 (TGFBR1 и TGFR2, соответственно).

Изучена клиника и молекулярная характеристика 52 пораженных семей. Представлено 40 пробандов с типичными проявлениями синдрома Loeys-Dietz. Фенотип при этом синдроме в чем-то схож с сосудистым вариантом синдрома Эллерса-Данло, кроме того была обследована группа из 40 пациентов с сосудистым вариантом синдрома Эллерса-Данло без характерных нарушений в коллагене III типа или черепно-лицевых черт синдрома Loeys-Dietz.

Обнаружена мутация в TGFR1 или TGFR2, у всех пробандов с типичным синдромом Loeys-Dietz (тип 1) и у 12 пробандов с сосудистым вариантом синдрома Эллерса-Данло (I тип синдрома Loeys-Dietz). История болезни обоих типов характеризуется быстроразвивающимися артериальными аневризмами (средний возраст смерти 26.0 лет) и высоком риске осложнений связанных с беременностью (у 6 из 12 женщин). Пациенты с I типом синдрома Loeys-Dietz, по сравнению со II типом, подвергались более раннему сердечно-сосудистому хирургическому вмешательству (в среднем с 16,9 до 29,9 лет), и раньше умирали (в возрасте от 22.6 до 31,8 лет). Проведено 59 сосудистых операций в исследуемой группе, один пациент умер во время выполнения хирургического вмешательства. Столь низкая частота смерти во время операции является отличительной особенностью синдрома Loeys-Dietz в отличии от сосудистого варианта синдрома Элерса-Данло.

Любая из двух мутаций (TGFR1 или TGFR2) предрасполагает пациентов к быстро развивающемуся и широко распространенному поражению сосудов. Тяжесть клинических проявлений прогнозирует исход. Генотипирование пациентов с симптоматикой похожей на сосудистый вариант синдрома Элерса-Данло может использоваться для выбора тактики лечения, включая вопрос о времени проведения профилактической сосудистой операции.

   Мутация в гене, кодирующем трансформирующий ростовой фактор b ( TGF-{beta} рецепторов 1 и 2 ( TGFR1 и TGFR2, соответственно ), была недавно обнаружена в связи с комплексом клинических признаков. Обнаруживалась связь этой мутаций с проявлениями подобными синдрому Марфана или семейной форме аневризмы грудной части аорты с расслоением^1,2 и неблагоприятным исходом и были связаны с фенотипическим комплексом, при котором расслоение аорты или разрыв обычно происходили в детстве³.

   Этот фенотипический комплекс характеризовался триадой: гипертелоризм, расщепление язычка и/или незаращение неба и генерализованной извитости артерий с широко распространенными сосудистыми аневризмами и расслоением. Первоначально описанный в 10 семьях фенотип, был классифицирован как Loeys-Dietz синдром ( OMIM 609192 ).³

   У больных присутствует высокий риск развития расслоения или разрыва аорты в раннем возрасте и размер диаметра аорты в данном случае непригоден для ранней диагностики и прогноза. Хирургическое вмешательство в этом случае, как правило, успешно, и это является отличительно особенностью пациентов с синдромом Loeys-Dietz от пациентов с сосудистой формой синдрома Элерса-Данло. Значимость тщательной клинической и молекулярной характеристики у пациентов и семей риска расслоения и разрыва аорты не может быть излишней, так как это позволяет использовать не только дифференциальный подход к лечебным вмешательствам, но и проводить адекватное консультирование относительно риска повторения, решения вопросов связанных с беременностью и рекомендаций по клиническому ведению. При исследовании диапазона клинических эффектов мутаций TGFR1 и TGFR2 были определены мутации у 10 первых пациентов и дополнительно у 42 пробандов и членов их семей.

Методы.

   Исследование было одобрено специальной комиссией в каждом институте. Получено согласие от всех совершеннолетних пациентов и от родителей детей или опекунов тех , кто не были способны дать согласие.

   Пациенты и семьи были оценены проспективно с момента прихода в медико-генетическую клинику для диагностики и разработки режима ведения связанного с аневризмой аорты. Семью относили к синдрому Loeys-Dietz типа I, если черепно-лицевые дефекты состояли из расщелины неба, краниосиностоза или гипертелоризма. Семьи относили к синдрому Loeys-Dietz типа II, если описанные признаки отсутствовали, но у некоторых из них имелось изолированное расщепление язычка. Все пробанды со II типом имели как минимум два признака связанных с сосудистым вариантом синдрома Эллерса-Данло ( висцеральные разрывы, склонность к образованию синяков, широкие атрофичные рубцы, разболтанность суставов и просвечивающуюся кожу, бархатистую кожу или сочетание обоих последних признаков ). Они имели заранее полученный предварительный диагноз сосудистого варианта синдрома Эллерса-Данло после оценки медицинскими генетиками, но диагноз выходил из привычных норм изучением III типа коллагена биосинтеза до начала этого исследования.

   Анализировалась история болезни 10 семей описанных ранее с синдромом Loeys-Dietz типа I.³ Родственники всех пробандов были включены, если они были носителями той же мутации, что и пробанд или их клинические признаки позволяли отнести их к определенному типу поражения..

Черепно-лицевой индекс тяжести поражения.

   Черепно-лицевой индекс тяжести был использован для определения тяжести симптомов синдрома Loeys-Dietz. Показатели шкалы могли быть в диапазоне от 0 до 11 - с высокими показателями сочетались тяжелые аномалии. Пациенту дается оценка 2, если у него отмечался явный гипертелоризм; 1 - если не выраженный (межзрачковое расстояние приходится на 97 перцентиль или около него) или 0 - при отсутствии гипертелоризма. Пациент получает оценку 0 при отсутствии расщелины неба и краниосиностоза, оценку 6 - если оба признака присутствуют и оценку 3 - если имеется один признак. Проявления со стороны язычка: расщепление язычка оценивается на 3 балла; срединный шов язычка - 2, широкий язычок без расщелины оценивается как 1; нормальный язычок оценивается как 0.

Биохимические и молекулярные исследования.

   Синтез коллагена III типа при исследовании культивируемых фибробластов кожи оценивалась у всех пациентов, у которых были проявления сосудистого варианта синдрома Эллерса-Данло. Была определена последовательность TGFR1 и TGFR2 генов как описывалось ранее.³ Природа миссенс мутаций была верифицирована или на констатации спорадических случаев, или на основании сегрегации в семье, или на основании отсутствия мутаций по крайней мере в 200 этнически подобранных контрольных хромосомах, или на основании замещения эволюционно консервативного остатка (см. Таблицу 1 Supplementary Appendix ).

Статистический анализ.

   Для подсчета корреляции между оценкой черепно-лицевого индекса тяжести и возраста первых кардио-васкулярных проявлений использовался Пирсоновский анализ. Использовался также метод статистической таблицы примерной продолжительности жизни для разных возрастов (SPSS statistical software version 12.0) созданный Kaplan-Meier с графиками и оценкой медианы выживания.

Результаты.

Спектр TGFBR мутаций.

   Было выявлено 52 семьи с синдромом Loeys-Dietz, включая 10 описанных в предыдущем исследовании. Этиологическая TGFR мутация была выявлена у 42 новых пробандов. В итоге - 29 обнаруженных мутаций были TGFR1 и 13 мутаций – TGFR2. Шесть аминокислотных мутаций описаны ранее в литературе: пять в TGFR2 (R537C,¹ S449F,¹ R528H,³ R528C,³ B R460H^2,5) и одна в TGFR1 (R487P³). Мутация была новым событием при спорадических заболеваниях в 27 семьях из 42 (64%). За исключением обоих мутаций в TGFR1, одной мутации участка сплайсинга (IVS5-1GA) и одной нонсенс мутации (R495X) все недавно определенные мутации в этой серии были миссенс мутациями в или непосредственно фланкирующем домене серинтреонин киназы одного из двух рецепторов. Мутация участка сплайсинга результат включения 30 нуклеотидов в интрон 5 в зрелой матричной РНК, что ведет к вставке 10 аминокислот (данные не показаны). Один пациент был гетерозиготен по двум мутациям в TGFR2: P427S b и V387M. Последнее замещение было ранее описано как соматическая мутация при раке молочной железы,⁶ но в этом исследовании она обнаружена 2 из 200 контрольных хромосом. Был определен другой вариант в TGFR2 (M373I) представленный в 1 из 200 контрольных хромосом, но до этого он был описан как соматическое событие в первично сквамозных клетках карциномы,⁷ наконец не было определено каких либо TGFR мутаций в группе 70 неродственных пациентов с аортальной или артериальной аневризмами, но без системных признаков болезни соединительной ткани.

Клинические проявления у пробандов.

   Были определены мутации у всех 30 новых пробандов, чей фенотип соответствовал Loeys-Dietz синдрому I типа. Клиническая характеристика этих больных, вместе с 10 ранее описанными пациентами представлена в таблице 1. Из 30 недавно выявленных пробандов у 21 мутация была обнаружена в TGFR2, а у 9 - в TGFR1 ( Рисунок 1 ) Кроме того, триада ( состоящая из гипертелоризма, расщелины неба или расщепления язычка и извитости артерий с аневризмами ) у пациентов из этой группы сопровождалась дополнительными кардио-васкулярными, скелетными и кожными симптомами (см. таблицу 1). Нейрокогнитивные признаки включали задержку развития у шести пациентов, гидроцефалию у шести больных и аномалию Арнольда-Киари у четырех. Задержка психического развития являлась редкой первичной манифестацией, если не была обусловлена краниосиностозом или гидроцефалией. Другие клинические признаки в этом исследовании включали: врожденный вывих бедра у трех пациентов, дуральную эктазию (dural ectasia) у шести, спондилолистез у пятерых, цервикальную недостаточность или шейную нестабильность у семерых, субмандибулярные бранхиогенные кисты у трех, остеопороз с множественными переломами в молодом возрасте у четырех и дефект зубной эмали у двух пациентах. У больных не отмечалось эктопии хрусталика, несколько пациентов (18 процентов) имели долихостеномелию, симптомы которой характерны для типичного синдрома Марфана.

   В группе из 40 пациентов с проявлениями напоминающими сосудистый вариант синдрома Эллерса-Данло (Loeys-Dietz синдром тип II), 12 имели гетерозиготную мутацию (30%) - 8 в TGFR2 и 4 в TGFBR1. Клинические симптомы у этих пациентов ( Табл. 2 и Рис. 2B ) включали заметную гипермобильность суставов, легко повреждающиеся широкие и атрофичные рубцы, вельветовую и просвечивающуюся кожу с легко видимыми венами, спонтанные разрывы селезенки или кишки, диффузные артериальные аневризмы и расслоения, а также катастрофичные осложнения беременности ( включающие разрывы беременной матки и артерий, как во время беременности, так и в послеродовом периоде). Ни у кого из этих пациентов не было расщелины неба, гипертелоризма или краниосиностоза. Три пациента имели раздвоение язычка и у одного в семейном анамнезе отмечалась расщелина неба. Степень вовлеченности сосудов и кожи была сходной у пациентов с сосудистым вариантом синдрома Эллерса-Данло с TGFR мутациями и без TGFR мутаций: и только разболтанность суставов значительно превалировала у лиц с TGFR мутациями (12 из 12 против 18 из 28, P=0,03)

Табл.1 Клиническая характеристика 40 пробандов с Loeys-Dietz синдром тип I.

*Данные из Loeys и др. ³

**Эти аномалии считались редкими в общей популяции

***Значения базируются на 15 пациентах.

История болезни.

В клиническом исследовании было всего 52 пробанда и 28 родственников с диагнозом Loeys-Dietz синдром ( Табл. 3 ). Средняя продолжительность жизни во всей группе составляла 37.0 лет ( Рис. 3А ). Из этих 90 пациентов 27 умерли в период до начала исследования ( Табл. 3 ); средний возраст смерти был 26,7 лет (диапазон, от 0,5 до 47,0); в 67% случаев причиной смерти являлось расслоение грудной части аорты, в 22% - расслоение брюшной части аорты, еще 7% приходилось на кровоизлияние в мозг. Средний возраст первого расслоения сосуда составлял 26,7 лет (диапазон, от 0,5 до 47,0) и средний возраст первой операции на сосудах – наиболее часто по поводу аневризмы или расслоения восходящей части аорты -19,8 лет (диапазон от 1,2 до 46,0). Двадцать девять пациентов (32%) имели расслоение сосудов, подвергались операциям по поводу аневризм или расслоению сосудов или умирали от расслоения или разрыва сосудов в возрасте до 19 лет. Вовлеченность артерий распространялась далеко за пределы аорты и наиболее часто поражалась торакальная артериальная циркуляция. Около 20% пациентов имели аневризмы артерий головы, шеи или абдоминальных ветвей. Артериальная извитость, как правило, наблюдалась в сосудах головы и шеи, хотя также обнаруживалась по всему телу. Всем пациентам проводилась эхокардиография и компьютерная томография или магниторезонансная ангиография; аневризмы расположенные вдали от корня аорты обнаруживались у 53% пациентов с синдромом Loeys-Dietz типа I.

Следующей задачей было определения возможности использование оценки черепно-лицевых аномалий для прогнозирования исхода сердечно-сосудистой патологии. По количеству смертей обе группы были сходны, однако средний возраст смерти имел тенденцию быть ниже в группе Loeys-Dietz синдрома тип I, чем в группе с типом II ( 22,6 лет против 31,8 лет, Р=0.06 ). Средний возраст первого хирургического вмешательства был значительно ниже в группе с первым типом, чем в группе со вторым ( 16,9 лет против 26,9 лет, Р=0.03 ). Корреляция между черепно-лицевыми и сердечно-сосудистыми аномалиями была оценена позднее после расчета шкалы черепно-лицевого индекса тяжести. Авторы обнаружили негативную корреляцию между шкалой и возрастом первых сердечно-сосудистых проявлений ( R²=0.28, P<0.001 ).

В исследуемой работе проанализирована 21 беременность у 12 женщин ( 5 с типом I и 7 с типом II ). Шесть из этих женщин ( у пяти с типом I и у одной с типом II ) имелись тяжелые осложнения во время каждой беременности или непосредственно в послеродовом периоде – расслоение аорты у четырех и разрыв матки у двух. Двое из этих случаев произошли во время первой беременности, три во время второй и один во время последующей беременности. Тяжелые маточные кровотечения, не связанные с беременностью, были описаны у двух женщин; у одной женщины кровотечение было связанно с дилатацией и выскабливанием матки, а в другом случае кровотечение было спонтанным и потребовало проведения гистерэктомии.

Поражение других органов включали в себя разрывы селезенки связанные с минимальной травмой ( у двух пациентов, у обоих был тип II ) и хронические желудочно-кишечные заболевания ( у трех пациентов: у двух из которых был тип II, а у одного тип I ), включающие в себя дивертикулиты или воспалительные заболевания кишки, осложненные реккурентными кровотечениями и спонтанными перфорациями кишки.

Табл.2 Характеристика 12 пробандов с Loeys-Dietz синдром тип II *.

*R1 обозначается TGFBR1, R2 TGFBR2, плюс знак присутствия характеристик, минус знак отсутствия характеристик, ND не определено, и NA не соответствующий.

**Эта аномалия или состояние считается редким в общей популяции.

***Все пробанды имели разрывы селезенки, за исключением пробанда 6, у которого был разрыв кишки.

Возможность менеджмента заболевания.

Использовались принципы сосудистого менеджмента разработанного для ведения пациентов с синдромом Марфана ⁸. Эти принципы включают использование бета-блокаторов, ограничение физической нагрузки, частые сердечно-сосудистые визуализации, профилактическое хирургическое вмешательство, когда корень аорты превышал 5,0 см. в диаметре у подростков и старших детей, или когда возрастной размер аорты на 1,0 см превышает диаметр в год для более младших детей. Два подростка имели расслоение восходящей части аорты и умерли в течение недель после определения максимального размера аорты 3,9 и 4,0 см.

Всего 59 сосудистых операций ( 38 у пациентов с синдромом Loeys-Dietz тип I и 21 пациент с синдромом Loeys-Dietz синдрома тип II ), со значительным поражением аорты и главных ветвей сосудов, были выполнены в этой группе и в результате только одна смерть ( во время операции ). Эта смерть была вследствие хрупкости тканей, которая препятствовала формированию сосудистых анастомозов. Среди других пациентов не было смертей или ранних осложнений в течение последующего наблюдения ( диапазон от 1 до 154 месяцев ). С момента первого описания синдрома Loeys-Dietz и осознания агрессивной природы васкулярного заболевания было проведено 14 операций пластики корня аорты у пациентов в возрастном диапазоне от 9 месяцев до 40 лет.

Табл.3 Сердечно-сосудистые поражения у 90 пациентов с синдромом Loeys-Dietz

типы I и II из 52 семей.

*Показатели могут оцениваться от 0 до 11, с более высоким уровнем показывающим более тяжелые аномалии

**Главные проявления определяются как сосудистая хирургия, расслоение или смерть.

Корреляция между генотипом и фенотипом.

В целом, не было видимой разницы в клинических проявлениях между пациентами с мутациями в TGFBR1 и пациентами с мутацией TGFR2. Мутации были идентифицированы у 42 новых пробандов: у трех описаных ранее пробандов была ассоциация с типом I ( R487P в TGFR1 и R528C и R528H в TGFR2 )³. В дополнение, идентифицированы два пациента с C461C мутацией в TGFR2 и S241L в TGFR1 и три пациента с R487Q мутацией в TGFR1. Все пациенты в шести семьях с R528H мутацией и трех семьях с R528C мутацией имели синдром Loeys-Dietz тип I, как и пациенты с C461Y мутацией. Один пациент с R487Q мутацией в TGFR1 умер от расслоения аорты в шестимесячном возрасте, тогда как в двух других семьях с той же самой мутацией, пораженные пациенты оперировались в подростковом возрасте.

За редким исключением, все члены семей являющиеся носителями одинаковой мутацией имели конкордатные признаки. Один пробанд имел выраженные черепно-лицевые и сосудистые проявления типа I, в то время как его отец не имел черепно-лицевых проявлений, но ему потребовалась реплантация корня аорты в возрасте 45 лет. Анализ секвенирования геномной ДНК выделенной из лейкоцитов раскрыл снижение соотношения мутантного аллеля (R537G в TGFR2) и дикого типа у отца, чем у его более тяжело пораженного сына (данные не показаны). В двух других семьях, тяжело больные дети имели отцов, у которых пенетрация мутации не произошла. Хотя соматический мозаицизм не может быть исключен, анализ геномного ДНК отцов и их больных дочерей показал одинаковое представление мутантных аллелей (A329T в TGFR2 и N478S в TGFR1) в лейкоцитах (данные не представлены).

Так же была идентифицирована зародышевая линия нонсенс мутаций в TGFR (R495X в TGFR2) в семье с раздвоением язычка, гипертелоризмом, косолапостью, деформацией грудной клетки и агрессивной аневризмой аорты с расслоением, что позволило диагностировать синдром Loeys-Dietz тип I. Гистологическая оценка стенки аорты пациентов с этой мутацией выявила повышение сигнализации TGF-, как доказательство аккумуляции фосфорилированного Smad2 в ядрах повышение уровня экспрессии генов чувствительных к TGFR{beta}, таких как соединительнотканный фактор роста (CTGF).

Обсуждение.

Естественный ход развития патологических симптомов синдрома Loeys-Dietz типа I и II значительно отличается от других заболеваний соединительной ткани и требует особых предписаний индивидуального консультирования и менеджмента заболевания. Средняя продолжительность жизни в описанной группе составляла 37 лет. Для сравнения: у пациентов с сосудистым вариантом синдрома Эллерса-Данло она составляла 48 лет;⁹ среди пациентов с синдромом Марфана - 70 лет, при условии, что они получали лечение¹⁰. Средний возраст главных сосудистых проявлений в данной группе с синдромом Loeys-Dietz типа II - 29,8 лет, а для подобных проявления среди пациентов с сосудистым вариантом синдрома Эллерса-Данло, вызванного недостаточностью коллагена III типа - 24,6 лет⁹. При обоих типах синдрома Loeys-Dietz и сосудистом варианте синдрома Эллерса-Данло расслоение аорты может происходить без заметной дилатации. Однако доля смертельных осложнений во время или непосредственно после сосудистых операций составляет около 45 процентов для сосудистого варианта синдрома Эллерса-Данло^9,11 и только 1,7 процент для синдрома Loeys-Dietz в общем и 4,8 процентов для типа II, в частности. Таким образом, генотипирование полезно для пациентов с признаками сосудистого варианта синдрома Эллерса-Данло. Настоящее исследование свидетельствует о необходимости изучения биохимического анализа коллагена III типа ( со скринингом или без скрининга COL3A1 мутации ) с последующим скринингом TGFBR генов у пациентов с негативными результатами. Эта последовательность может быть нарушена у пациентов с персональной или семейной историей черепно-лицевых признаков характерных для синдрома Loeys-Dietz или подтвержденной артериальной извитостью.

Предшествующие исследования показали, что некоторые TGFR2 мутации присутствовали в семьях у родственников, у который был классический синдром Марфана ( R537C, S449F и R460H )^1,5 или при семейных случаях с аневризмами или расслоениями аорты ( R460H )² . Многие из этих семей имели признаки, которые атипичны для этого диагноза, включая нестабильность шейного отдела позвоночника, дисморфичное лицо, открытый артериальный проток, дефекты сердечной перегородки у пациентов с поставленным диагнозом синдрома Марфана^1,5 и клинически значимыми скелетными аномалиями и аневризмами с первичными расслоениями отдаленными от грудной части аорты.^1,2 Все эти признаки были связанны с фенотипом синдрома Loeys-Dietz. Пациенты с R537C мутацией имели признаки характерные для типа I, в то время как пациенты с S449F мутацией имели признаки типичные для типа II. Мутация R460H наблюдалась в двух семьях - в одной с типичным типом I и другая с типичным типом II. Все пациенты с TGFBR мутацией имели клинические проявления, которые могли быть использованы для дифференцировки синдрома Loeys-Dietz от синдрома Марфана или семейной аневризмы и расслоения грудной аорты. Некоторые признаки обоих типов едва различимы и могут быть не выявлены ( к примеру раздвоение язычка и кожные проявления ) или потеряны в отсутствии специального визуализирующего метода ( к примеру артериальная извитость ) при обследовании семей описанных, как имеющие синдром Марфана или семейную аневризму или расслоение грудной аорты. Повторное обследование этих семей может пролить свет на эту важную проблему.

Анализируя последние описание синдрома Loeys-Dietz и его основных сходств с синдромом Марфана, включая распространенное поражение аорты, скелета и твердой мозговой оболочки, не трудно ответить на вопрос, почему увидев достаточное количество симптомов для постановки синдрома Марфана останавливаются на этом, оставляя без внимания симптомы которые не характерны для данного заболевания. Не обнаружено TGFR мутаций у 93 неотобранных, неродственных пациентов с классическим синдромом Марфана³ или у 70 неродственных пациентов с сосудистым заболеванием и отсутствием системных признаков заболевания соединительной ткани. Эти данные наводят на мысль о том, что всестороннее клиническое обследование важно для определения этих важных диагностических различий и что TGFR генотипирование будет полезно для пациентов с признаками синдрома Loeys-Dietz или сосудистого варианта синдрома Эллерса-Данло.

Используя трехмерную реконструкцию изображения головы и таза полученную при помощи компьютерной томографии с интравенозным контрастным веществом или магниторезонансную ангиографию, определили аневризмы удаленные от корня аорты у 53 процентов пациентов с синдромом Loeys-Dietz типа I; эти аневризмы не могли быть определены при использовании эхокардиографии. Большинство из этих повреждений поддавались хирургическому восстановлению. Визуализирующий подход также определил артериальную извитость, являющуюся важной диагностической находкой.

Критерии хирургического вмешательства при аневризме восходящей части аорты не были определены эмпирически. Несмотря на то, что тяжесть черепно-лицевых проявлений до некоторой степени предсказывает исход, средний возраст первых сердечно-сосудистых проявлений у пациентов с наличием или без клинических проявлений черепно-лицевых симптомов был ниже, чем для пациентов с не леченным синдромом Марфана или сосудистым вариантом синдрома Эллерса-Данло. У пациентов с синдромом Loeys-Dietz расслоение аорты обычно отмечалось в детстве и у аорт с диаметрами ниже 50 мм - порог выше которого уже считается необходимым для хирургического вмешательства у пациентов с синдромом Марфана. Опыт показывает, что хирургическое лечение должно проводиться в раннем детском возрасте – особенно при присутствии четко выраженных черепно-лицевых признаков ( при максимально выраженном размере восходящей части аорты превышающем 99 перцентиль и диаметре кольца аорты с превышением 1,8 см.). Использование этого критерия дало возможность для размещения трансплантата достаточного размера для обеспечения роста. Для подростков и взрослых, хирургическое восстановление восходящей части аорты должно рассматриваться при выявленном максимальном диаметре приближающимся к 4,0см. Эта практика не исключает риска расслоения и смерти, однако необходимость раннего вмешательства может зависеть от семейной истории и персональной оценки риска.

Пациенты с синдромом Loeys-Dietz должны быть консультированы и при этом оценены на предмет жизнеопасных манифестаций этой болезни, которые поддаются лечению, включая нестабильность шейного отдела позвоночника, спонтанные или травматические разрывы органов, тяжелые осложнения во время беременности. Проспективное консультирование больных лиц или лиц, чьи дети больны, осложнено широкими внутрисемейными вариациями тяжести клинических проявлений заболевания и наличием сниженной пенетрантности. За исключением соматического мозаицизма, факторов которые вносят внутрисемейное разнообразие, в настоящее время не известно, но они возможно, включают генетическую модификацию TGF{beta} сигнального каскада.

Механизм, посредством которого мутация в TGF{beta} рецепторе вызывает мультисистемные проявления синдрома Loeys-Dietz комплексны и не достаточно понятны. При моделировании на мышах синдрома Марфана применение TGF{beta} антагонистов дало возможность облегчить или устранить многие проявления, включая аневризму аорты.¹³ Несмотря на то, что применение этого подхода с синдрому Loeys-Dietz может оказаться полезным, оправданна осторожность, из-за незаконченного подтверждение этих данных в последующих исследованиях.

Литература

1. Mizuguchi T, Collod-Beroud G, Akiyama T, et al. Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome. Nat Genet 2004;36:855-860. [CrossRef][ISI][Medline]

2. Pannu H, Fadulu VT, Chang J, et al. Mutations in transforming growth factor-beta receptor type II cause familial thoracic aortic aneurysms and dissections. Circulation 2005;112:513-520. [Free Full Text]

3. Loeys BL, Chen J, Neptune ER, et al. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet 2005;37:275-281. [CrossRef][ISI][Medline]

4. Schwarze U, Goldstein JA, Byers PH. Splicing defects in the COL3A1 gene: marked preference for 5' (donor) splice-site mutations in patients with exon-skipping mutations and Ehlers-Danlos syndrome type IV. Am J Hum Genet 1997;61:1276-1286. [CrossRef][ISI][Medline]

5. Disabella E, Grasso M, Marziliano N, et al. Two novel and one known mutation of the TGFBR2 gene in Marfan syndrome not associated with FBN1 gene defects. Eur J Hum Genet 2006;14:34-38. [ISI][Medline]

6. Lucke CD, Philpott A, Metcalfe JC, et al. Inhibiting mutations in the transforming growth factor beta type 2 receptor in recurrent human breast cancer. Cancer Res 2001;61:482-485. [Free Full Text]

7. Wang D, Song H, Evans JA, Lang JC, Schuller DE, Weghorst CM. Mutation and downregulation of the transforming growth factor beta type II receptor gene in primary squamous cell carcinomas of the head and neck. Carcinogenesis 1997;18:2285-2290. [Free Full Text]

8. Judge DP, Dietz HC. Marfan's syndrome. Lancet 2005;366:1965-1976. [CrossRef][ISI][Medline]

9. Pepin M, Schwarze U, Superti-Furga A, Byers PH. Clinical and genetic features of Ehlers-Danlos syndrome type IV, the vascular type. N Engl J Med 2000;342:673-680. [Erratum, N Engl J Med 2001;344:392.] [Free Full Text]

10. Silverman DI, Burton KJ, Gray J, et al. Life expectancy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1995;75:157-160. [CrossRef][ISI][Medline]

11. Oderich GS, Panneton JM, Bower TC, et al. The spectrum, management and clinical outcome of Ehlers-Danlos syndrome type IV: a 30-year experience. J Vasc Surg 2005;42:98-106. [CrossRef][ISI][Medline]

12. Hasham SN, Willing MC, Guo DC, et al. Mapping a locus for familial thoracic aortic aneurysms and dissections (TAAD2) to 3p24-25. Circulation 2003;107:3184-3190. [Free Full Text]

13. Habashi J, Judge DP, Holm T, et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science 2006;312:117-121. [Free Full Text]