Злокачественная гипертермия

Malignant Hyperthermia Susceptibility

[Malignant Hyperpyrexia. Includes: CACNA1S-Related Malignant Hyperthermia Susceptibility, CACNA2D1-Related Malignant Hyperthermia Susceptibility, MHS2-Related Malignant Hyperthermia Susceptibility, MHS4-Related Malignant Hyperthermia Susceptibility, MHS6-Related Malignant Hyperthermia Susceptibility, RYR1-Related Malignant Hyperthermia Susceptibility]

Authors: Henry Rosenberg, MD
Robert T Dirksen, PhD

GeneReviews – Last Update 12 May 2006

Референт: Петрушина Т.А.

Опубликовано 5 ноября 2006 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_75.html

Общие сведения.

Характеристика заболевания.

   Злокачественная гипертермия (ЗГ) - это фармакогенетическая патология кальциевой регуляции поперечно-полосатой (скелетной) литературы, результатом которой является неконтролируемый гиперметаболизм скелетной мускулатуры.

   Пусковым механизмом манифестации ЗГ являются определенного рода летучие анестетики (фторотан, изофлюран, севофлюран, десфлюран, энфлюран) по отдельности или в совместном применении с деполяризующими миорелаксантами (сукцинилхолин, дитилин/листенон). Триггерные вещества ,высвобождают кальциевый запас из сароплазматического ретикулума, вызывая контрактуру скелетных мышц, гликогенолиз, повышая клеточный метаболизм, результатом которого является избыточная продукция тепла и накопление лактата. Пораженные пациенты испытывают ацидоз, гиперкапнию, тахикардию, гипоксемию - у них развивается рабдомиолиз с последующим повышением в сыворотке крови креатинфосфокиназы, а также ионов калия (гиперкалиемия) с риском развития сердечной аритмии или остановки сердца и миоглобинурия с риском развития почечной недостаточности. Приблизительно в большей половине случаев признаки ЗГ, тахикардия и тахипноэ случается в операционной, но признаки ЗГ могут также начаться и в раннем послеоперационном периоде. Смертельных исходов у пациентов до сих пор не удается предотвратить.

Диагностика. Исследования.

   Клиническая шкала классификации помогает устанавливать встречающиеся эпизоды ЗГ. Контрактурный тест- это стандартный диагностический тест на ЗГ предложенный в середине 1970-х годов, в котором in vitro измеряется зависимость сократительного ответа биоптата мышцы на различные концентрации кофеина и ингаляционного анестетика галотана. На сегодня, идентифицированы три гена ответственных за развитие ЗГ, недавно были картированы еще три дополнительных локуса, но гены их еще не идентифицированы. ЗГ-1 типа, ассоциирована с мутациями в гене RYR1 кодирующий рианодиновый рецептор 1 типа, ЗГ-3 типа, ассоциирована с мутациями в гене CACNA1S, кодирующий кальциевые каналы скелетной мускулатуры. Молекулярно-генетическая диагностика на мутации генов RYR1 and CACNA1S клинически доступна.

Лечение.

   Ранняя диагностика ЗГ, прекращение подачи (не использование) потенциально опасных ингаляционных агентов и сукцинилхолина, устранение метаболических нарушений и применение внутривенно препарата дантролен существенно влияет на успешность лечения при остро возникшем эпизоде ЗГ. Использование дантролена существенно снижает заболеваемость и смертность. Профилактические мероприятия для индивидов про которых известна возможная склонность (восприимчивость) к ЗГ, включает избегание использования триггерных летучих анестетиков и сукцинилхолина. Индивиды со ЗГ обычно осведомлены, что им следует избегать высокой температуры тела, чтоб не развился явный рабдомиолиз, но ограничивать себя в физической нагрузке нецелесообразно.

Патогенез. В результате прямого или опосредованного воз­действия триггерных агентов нарушается функция кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума. Ионизированный кальций накапливается в цитоплазме, связывается с тропони­ном и образует стабильный актинмиозиновый комплекс, что вызывает патологическое мышечное сокращение. Клинически это проявляется появлением мышечной ригидности. Длитель­ное мышечное сокращение требует постоянного потребления энергии. Результатом возросшего метаболизма являются по­вышенное потребление кислорода, образование СО₂ и тепла. Повреждение мембраны миоцитов и рабдомиолиз приводят к гиперкалиемии, гиперкальциемии, миоглобинурии и повыше­нию уровня креатинфосфокиназы в крови. Метаболические и электролитные нарушения вызывают угнетение сердечно-со­судистой системы, отек головного мозга и другие тяжелые рас­стройства.

ДИАГНОСТИКА.

КЛИНИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ.

   Клинические диагностические критерии ЗГ суммированы и приведены в таблице.

Старые критерии по шкале градации злокачественной гипертермии.

   Примечание: Большая часть критериев удовлетворяют условия диагноза ЗГ, дополнительные тоже встречаются при ЗГ. Таким образом, только повышение температуры тела у индивида во время проведения анестезии не является признаком ЗГ. Только у индивидов , все критерии клиники которых соответствуют ЗГ, почти с определенной уверенностью можно говорить об эпизоде ЗГ .

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ.

Контрактурный тест. Начиная с середины 1970-х годов, разработан стандартный диагностический тест на ЗГ, in vitro измерение контрактурного ответа биоптата мышцы на степени концентрации кофеина и анестетика галотана (фторотана).

   Кофеин/галотановый контрактурный тест на мышечной пробе (CHCT) или in vitro контрактурный тест на мышечной пробе (IVCT).

   Примечание: в Японии в рамках национального стандарта применяется тест на кальций-стимулируемое высвобождение кальция.

   Анализ должен выполнятся на биоптате мышечной пробы латеральной или медиальной широкой мышце бедра (редко на другой мышце), весом приблизительно 2гр, в течение 5 часов после биопсии. Тесту подвергаются индивиды, получившие анестезиологическое пособие в виде общей анестезии или с блокадой бедренного нерва или один из этих вариантов.Хирург не должен применять электрокоагуляцию или растягивать мышцу. Мышечный пучок весом 100-150мг помещается в резервуар с буферным раствором и после периода стабилизации подвергается воздействию сверхсильной электрической стимуляции. Развивается изометрическая контрактура и в последующем материал подвергают воздействию различных фармакологических средств, таких как галотан или кофеин и проводят измерения.

Существуют две версии стандартных тестовых протоколов европейский и американский.

MHS- чувствительность (предрасположенность) к ЗГ

MHE-сомнительная чувствительность (предрасположенность) к ЗГ

MHN- не чувствительность (предрасположенности нет) к ЗГ

               Молекулярная генетика злокачественной гипертермии

OMIM ссылки для злокачественной гипертермии

                          Геномный каталог злокачественной гипертермии.

ГЕНЕТИЧЕСКИ РОДСТВЕННЫЕ (аллельные) ЗАБОЛЕВАНИЯ.

   Два определенных вида врожденной миопатии, характеризующаяся гипотонией и медленно или не прогрессирующей мышечной слабостью, ассоциированы с мутацией в гене RYR1.

Болезнь центрального стержня ( Central core disease - CCD ) - характеризуется вариабельностью степени гипотонии в детстве, задержкой моторного развития и средней выраженности мышечной слабостью преимущественно проксимальных отделов конечностей. Дополнительными мышечно-скелетными аномалиями являются врожденный вывих бедра, косолапость, сколиоз и контрактуры суставов (Sewry et al 2002).Гистологическим признаком ССD ,является присутствие резко поврежденных центрально расположенных волокон, распространенный преимущественно в 1 типе мышечных волокон. Степень клинических проявлений и гистологических изменений вариабельны и заболевание носит не прогрессирующий или мало прогрессирующий характер. CCD в большинстве случаев наследуется аутосомно-доминантно, но описано несколько семей с аутосомно-рецессивным типом наследования (McCarthy et al, 2000; Monnier et al, 2001; Romero et al, 2003). На сегодня описано и идентифицировано более 30 мутаций в гене RYR1 у больных CCD (McCarthy et al, 2000; Monnier et al, 2001; Tilgen et al, 2001; Davis et al, 2003; Rueffert et al 2004). Рецессивная мутация в гене RYR1 описана в семьях с CCD и необычными клиническими проявлениями, включающими в себя а- гипокинезию плода, слабость мышц лица, птоз (Romero et al, 2003). Индивиды со CCD имеют повышенный риск развития ЗГ.

Болезнь множественных мелких волокон ( Multiminicore Diseases - MmD). Это заболевание подразделяется на 4 группы- классическая форма, умеренно выраженная форма с вовлечением верхних конечностей, антенатальная форма с множественным врожденным артрогрипозом и офтальмоплегическая форма. Около 75% пораженных индивидов имеют классическую форму с неонатальной гипотонией, задержкой моторного развития и слабостью мышц плечевого пояса, которая переходит в сколиоз и значительные дыхательные расстройства. Также присутствует переменной выраженности спинальная ригидность. Примерно 10% больных приходится на другие три формы. Наследуется аутосомно-рецессивно. Диагностика MmD основывается на совокупности наличия микроволокон в большом проценте мышечного биоптата и ассоциации с медленно прогрессирующей мышечной слабостью и отсутствием диагностических признаков другого заболевания. Мутации в двух генах SEPN 1 and RYR 1 составляют более половины случаев MmD. Классическая MmDс офтальмоплегией, характеризуется наличием сплайсинг мутации в 101интроне на RYR1 гене в гомозиготном состоянии (Monnier et al, 2003). Умеренная форма MmD с вовлеченностью верхних конечностей ил выраженный сколиоз, ассоциированы с двумя мутациями гена RYR1 в гомозиготном состоянии в положении P3527S and V4849I (Fereiro& Fardeau 2002; Jungbluth et al, 2002; Mathews & Moore 2004). Индивиды с MmD, имеющие мутацию гене RYR1 имеют повышенный риск развития ЗГ.

CACNA1S. Причинная мутация заболевания в 70% случаев в гене CACNA1S, у индивидов встречаются клинические диагностические критерии периодического гипокалиемического паралича ( hypokalemic periodic paralysis - HypoPP).Очевидны две различные формы HypoPP- паралитическая форма ( 70% индивидов ) и миопатическая форма медленно прогрессирующая или стационарная миопатия ( 25% индивидумов ). Наследуется аутосомно-доминантно. Паралитическая форма характеризуется атаками обратимого, вялого паралича, с сопутствующей гипокалиемией, которая обычно приводит к парапарезу или тетрапарезу, но сохраняются интактными дыхательные мышцы и сердце. Триггерными факторами главным образом являются пища, богатая углеводами и сон после физических упражнений. Миотоническая форма HypoPP начинается с прогрессирующей мышечной слабостью преимущественно в нижних конечностях и снижением толерантности к физическим нагрузкам, проявляться может в любом возрасте. Это может быть единственным проявлением болезни. Диагностика гипокалиемического периодического паралича основывается на наличие в анамнезе эпизодов вялого паралича, низкой (ниже 3,5 ммоль/л) концентрации калия в сыворотке крови в течение приступа, отсутствии клинически и электромиографически миотонии и семейного анамнеза , указывающего на аутосомно-доминантное наследование.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ.

   Случаи ЗГ принято оценивать на количество проведенных анестезий. В настоящее время предположительная распространенность ЗГ оценивается как 1:5000 до 1:50000 анестезий, частота неполных, абортивных форм по некоторым данным оценивается как 1:4500 анестезий, показательно, что в детской практике эти цифры описывают около 1:10000 анестезий, тогда как во взрослой практике это 1:50000 анестезий. У лиц мужского пола эпизоды ЗГ встречаются в 4 раза чаще, чем улиц женского пола. В одном маленьком регионе Канады в провинции Квебек распространенность ЗГ предположительно составляет 1:1000 индивидов, эти показатели основаны на обширном анализе родословных (Bachand et al, 1997). Monnier and collegues (2002) описали распространенность причинной мутации во французской популяции 1:2000-3000 индивидов.

НЕКОТОРЫЕ ФЕНОТИПЫ С ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРТЕРМИИ.

   Установлено, что ЗГ довольно часто сочетается с некоторыми синдромами, например с

Болезнью центрального стержня (миопатия мышечных волокон 1 типа с центральной дегенерацией), выяснена причина-это мутация в RYR1.

King or King- Denborough syndrome характеризу.ют необычное лицо, птоз, скошенные книзу глазные щели, гипертелоризм, эпикант, низко посаженные уши, гипоплазия моляров, высокое арковидное небо, клинодактилия, единственная поперечная складка ладони, воронкообразная грудная клетка, крыловидные лопатки, поясничный лордоз и выраженный грудной сколиоз. У больных с рождения отмечается мышечная гипотония, незначительная задержка моторного развития, множественное переразгибание в суставах, умеренная мышечная слабость в проксимальных отделах. Биопсия мыщц обнаруживает минимальные но опознавательные изменения - вариабельный размер волокон, превалирование фибрилл 1 типа и их атрофия, перимизиальный фиброз, некоторую беспорядочность в расположении миофибрилльной сетки.

Ригидность жевательных мышц ( Masseter muscle rigidity – MMR ). Мышечная ригидность (зажатость) челюстей после применения сукцинилхолина рассматривается, как проявление MMR. MMR является клиническим проявлением ЗГ в 30% случаев. Даже в отсутствии клиники ЗГ, миоглобинурия у пациентов с MMR случается после операции. MMR вероятно может случаться во всех возрастных группах, без относительно от клиники ЗГ., хотя MMR в большинстве случаев возникает у детей, получающих масочный ингаляционный вводный наркоз.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА.

   Комбинация гиперкарбии, мышечной ригидности, тахикардии, гипертермии, метаболического ацидоза и рабдомиолиза во время или сразу после анестезии характерны для ЗГ. Но некоторые синдромы содержат некоторые элементы ЗГ.

Сепсис включает в себя сочетание гипертермии, гиперкарбии и ацидоза. Однако, мышечная ригидность отсутствует, маркером чего является повышение сывороточной КФК.

Феохромоцитомовый криз характеризуется гипертензией, тахикардией и иногда жаром у больного в послеоперационный период, который напоминает жар при ЗГ. Лечение по-старому тахикардии бета-блокаторами, может привести к развитию сердечной недостаточности ,из- за не встречающей подавления альфа-активности.

Перегрев тела при чрезмерных согревающих мероприятиях, используемых во время продолжительной анестезии(особенно в педиатрической практике, в частности у новорожденных, которые плохо держат тепло) проявляется гипертермией, тахикардией и иногда ацидозом.

Ишемическая энцефалопатия проявляется длительным просыпанием пациента после наркоза, мышечная ригидность иногда прогрессирует до опистотонуса, также присутствует гипертермия и тахикардия. Для этого состояния обычны судороги, чего нет при ЗГ.

Тиреотоксикоз проявляется гипертермией, гиперкарбией и тахикардией, но не бывает мышечной ригидности.

Восходящий клонико-тонический синдром сопровождает интратекальное (подоболочечное) введение водорастворимых, высокомолекуляных рентгеноконтрастных веществ (в нейрохирургической практике для контрастирования желудочков мозга). Когда контрастное вещество достигает желудочков мозга, у пациента проявляется восходящая клонико-тоническая активность, приводящая к откровенным судорогам, ригидность сопровождается лихорадкой и ацидозом при нарушенном дыхании.

Злокачественный нейролептический синдром имеет место во всех случаях ЗГ, включает в себя мышечную ригидность, рабдомиолиз, ацидоз и лихорадку, но манифестирует после применения нейролептиков, таких как галоперидол, фенотиазин и других устаревших транквилизаторов, применявшихся для лечения шизофрении.

Серотониновый синдром это редкая реакция организма на устаревшие быстрые ингибиторы серотонина, проявления реакции такие же. Эти синдромы случаются и у пациентов не подвергавшихся анестезиологическому пособию.

Dystrophinopathy ( Миодистрофия Дюшена- Беккера ) Пораженные индивиды имеют повышенный риск развития рабдомиолиза и угрожающей жизни гиперкалиемии с последующей остановкой сердца после применения сукцинилхолина или потенциально опасных летучих анестетиков. Хотя этим неблагоприятным проявлениям впервые придали значение в описании с ЗГ, сейчас известно, большинством признано, что патофизиология эпизодов гиперкалиемии выглядят отличными от ЗГ, несмотря на то, что повышение внутриклеточного кальция вероятно имеет общий патогенез при данных синдромах.

Миотонические синдромы ( myotonic dystrophy type 1 , myotonic dystrophy type 2 , myotonia congenita ) ассоциирована с ригидностью после применения сукцинилхолина, имитирующую ЗГ.

Рабдомиолиз.

Сукцинилхолин может вызывать скрытый рабдомиолиз у индивидов, имеющих дополнительно миотонические синдромы или дистрофинопатию не выявляющихся при поверхностном физикальном осмотре.

Рабдомиолиз может выявлятся в предоперационном периоде у некоторых индивидов, получающих ингибиторы образования холестерина (статины).

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ.

   ЗГ наследуется по аутосомно-доминантному типу. Большинство индивидов с диагностированной ЗГ имеют родителей с ЗГ, однако родители не всегда имели в анамнезе эпизод ЗГ на личном опыте. Процент индивидов со ЗГ, возникшей вследствие мутации de novo, неизвестен. Каждый ребенок, родитель которого имеет ЗГ, будет иметь 50% вероятности, наследования причинной мутации. Имеют смысл определенные рекомендации для родителей, ребенок (пробанд) которых имеет мутацию de novo, включают клинически доступное проведение контрактурного теста мышечного биоптата, молекулярно-генетическое исследование, если установлена и идентифицирована мутация у пробанда. Риск для сибсов пробанда зависит от генетического статуса родителей пробанда. Если родители пробанда имели ЗГ в анамнезе, риск составит 50%. Если родители клинически здоровы, то есть был отрицательный контрактурный тест или не найдена мутация при ДНК-диагностике, то риск для сибсов пробанда будет низкий. Если причинная мутация не была выявлена при ДНК-диагностике у одного из родителей, то вероятное объяснение заключается в половом мозаицизме у родителей или мутации de novo у пробанда.

ЛЕЧЕНИЕ ПРОЯВЛЕНИЙ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРТЕРМИИ.

1) Прекращение подачи причинных ингаляционных анестетиков и сукцинилхолина.

2) Принять меры направленные на рост минутной вентиляции и снижение концентрацииСО2 в конце выдоха.

3) Попросить о помощи коллег и связаться с Ассоциацией по ЗГ.

4) Приготовить и ввести дантролен (это некурареподобный миорелаксант, он замедляет высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. В результате, угнетается сократимость мышц и устраняется гиперметаболизм мышечной ткани) 2,5 мг/кг начальная доза. Дантролен выпускается в виде порошка, поэто­му для его растворения и образования щелочного раствора требует­ся несколько минут. Тахикардия, гиперкарбия, быстро возникающая мышечная ригидность, может потребовать введение дополнительных доз дантролена, максимально допустимая дозировка-10 мг/кг.Возможно введение дантролена по 1,0 мг/кг каждые 4-8 часов в течение 24-48 часов. Дантролен содержит молекулу гидантоина, которая блокирует специфический участок на RYR-1 типа кальциевых каналов. Это останавливает неконтролируемый рост внутриклеточной концентрации кальция ( Paul- Pletzer et al, 2002) Степень токсичности дантролена крайне мала при его применении. Блокаторы кальциевых каналов ни в коем случае нельзя применять совместно с дантроленом для устранения аритмии, так как это может привести к угрожающей жизни гиперкалиемии. Дантролен может усугубить уже имеющуюся мышечную гипотонию.

5) Охлаждающие мероприятия. При гипертермии: введение охлажденных растворов, прикладывание пакетов со льдом к паховой области, подмышечным впадинам, шее. Назогастральный лаваж (промывание желудка через зонд) холодными растворами. По мере необходимости более агрессивные мероприятия. Заканчивать охлаждение необходимо когда температура тела достигнет 38,5 С.

6) При необходимости борьба с сердечной аритмией, не применяя блокаторы кальциевых каналов.

7) Поддержание адекватного диуреза 2,0 мл/кг час, применяя маннитол, фуросемид и др при необходимости.

8) Контролировать (мониторинг) газы крови, сывороточную концентрацию элктролитов, КФК, содержание в моче и крови миоглобина, коагуляционный профиль. Результаты мониторинга оцениваются каждые 6-12 часов. Сывороточная концентрация КФК может оставаться повышенной в течение нескольких дней и мониторируется до нормализации значений. Коррекция гиперкалиемии и гипервентиляции глюкоза и инсулин при необходимости.

9) Требуется инвазивная оценка показателей, мониторинг и непрерывная ИВЛ.

10) Наблюдение больного в течение следующих 48 часов, так как в 25% случаев возникает рецидив клиники. Дантролен надо вводить минимум до 36 часов и в последующем до получения успеха в дозе 1,0 мг/кг каждые 6 часов и более до присутствия знаков ЗГ.

11) Послать сведения о больном в Ассоциацию по ЗГ и обсудить случай, необходимо внесение данных больного в список полного регистра по неблагополучным метаболическим реакциям на анестезию.

12) Необходимо направить больного в диагностический центр для взятия биопсии мышц и для проведения контрактурного теста.

   Даже несмотря на реальность лечения и выживание, пациенты подвержены риску развития жизне-угрожающей почечной недостаточности из-за миоглобинурии, синдрому внутрисосудистого свертывания (ДВС синдром) и рецидива симптомов ЗГ в первые 24-36 часов после начальных проявлений ЗГ. Использование дантролена существенно снижает смертность и тяжесть проявлений ЗГ, первое описание его применения относится к 1960 году. Ранняя диагностика и быстрота лечения являются главными в спасении жизни и исчезновении клинической симптоматики.

Анестезия у пациентов группы риска. Она должна планироваться как процедура с госпитализацией пациента и проведением расширен­ного послеоперационного монито­ринга. Задачей ведения является предотвращение контакта с ингаля­ционными анестетиками и сукса­метонием. «Чистый» наркозный ап­парат должен быть подготовлен пу­тем его продувания в течение ночи 100% кислородом и при использо­вании нового дыхательного конту­ра. Не рекомендуется премедикация антихолинергическими препаратами, так как их действие связано с термо­регуляцией. Полный набор реани­мационного оборудования и дант­ролен должны быть доступны для немедленного применения. При воз­можности осуществляется регионар­ная анестезия. К препаратам, без­опасным для пациентов группы рис­ка, относятся барбитураты, пропофол, этомидат, бензодиазепины, не­деполяризующие мышечные релак­санты, опиоиды и местные анесте­тики.

Одним из рекомендуемых мето­дов является тотальная внутри­венная анестезия пропофолом. Обя­зателен мониторинг концентрации двуокиси углерода в конце выдоха, ЭКГ, артериального давления и кислородного насыщения, а также постоянное измерение температуры внутренней среды.

ПЕРЕЧЕНЬ НЕОБХОДИМОГО ОБОРУДОВАНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗГ (Протокол MHAUS от 1994 года)

Полная готовность является необходимой для предотвращения летальных исходов ЗГ. В этом материале представлен перечень лекарственных препаратов и оборудования, которые должны быть в наличии в каждом анестезиологическом отделении и в каждой операционной.

Дополнительно к наркозному аппарату и монитору ЭКГ, на каждом месте, где проводится общая анестезия, должны присутствовать:

Протокол лечения ЗГ, подобный рекомендуемому MHAUS

Средства для постоянного мониторинга EtCO2, SaO2 и центральной температуры тела

Гипотермический пакет, лёд и холодильник с 3.000 мл охлаждённого раствора

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Сумка с этими препаратами должна быть немедленно доставлена в операционную:

Дантролен - 36 флаконов для в/в введения

2.000 мл стерильной воды для инъекций для растворения дантролена

50-мл флаконы бикарбоната натрия 8,4%

20% маннитол 500 мл

Фуросемид 4 ампулы (40 мг в ампуле)

50% глюкоза 50 мл

Флакон с обычным инсулином 100 Ед/мл

10% хлорид кальция

ОБОРУДОВАНИЕ ДЛЯ ОХЛАЖДЕНИЯ

50-мл шприц

Назогастральный зонд

Большие пластиковые пакеты со льдом

Ведро для льда

ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ ОБОРУДОВАНИЕ

Инфузионные насосы 2 шт

Набор для измерения ЦВД 2шт

Катетер Фоллея

Уретральные катетеры (разных размеров)

Мочеприёмник

Набор для смешивания дантролена с водой

Запасной дыхательный контур

Наборы для взятия анализов крови

Resources

References

Published Statements and Policies Regarding Genetic Testing

Guidelines for testing have been published for Europe. Guidelines for testing in North America will be published shortly.

• Urwyler A, Deufel T, McCarthy T, West S, for the European Malignant Hyperthermia Group (2001) Guidelines for molecular genetic detection of susceptibility to malignant hyperthermia. Brit J Anaesth 86:283-7

• Robinson RL and Hopkins PM (2001) A breakthrough in the genetic diagnosis of malignant hyperthermia. Brit J Anaesth 86:166-8

Literature Cited

• Allen GC, Larach MG, Kunselman AR (1998) The sensitivity and specificity of the caffeine-halothane contracture test: a report from the North American Malignant Hyperthermia Registry. The North American Malignant Hyperthermia Registry of MHAUS. Anesthesiology 88:579-88 [Medline]

• Bachand M, Vachon N, Boisvert M, Mayer FM, Chartrand D (1997) Clinical reassessment of malignant hyperthermia in Abitibi-Temiscamingue. Can J Anaesth 44:696-701 [Medline]

• Barone V, Massa O, Intravaia E, Bracco A, Di Martino A, Tegazzin V, Cozzolino S, Sorrentino V (1999) Mutation screening of the RYR1 gene and identification of two novel mutations in Italian malignant hyperthermia families. J Med Genet 36:115-8 [Medline]

• Bendixen D, Skovgaard LT, Ording H (1997) Analysis of anaesthesia in patients suspected to be susceptible to malignant hyperthermia before diagnostic in vitro contracture test. Acta Anaesthesiol Scand 41:480-4 [Medline]

• Brandt A, Schleithoff L, Jurkat-Rott K, Klingler W, Baur C, Lehmann-Horn F (1999) Screening of the ryanodine receptor gene in 105 malignant hyperthermia families: novel mutations and concordance with the in vitro contracture test. Hum Mol Genet 8:2055-62 [Medline]

• Brown RL, Pollock AN, Couchman KG, Hodges M, Hutchinson DO, Waaka R, Lynch P, McCarthy TV, Stowell KM (2000) A novel ryanodine receptor mutation and genotype-phenotype correlation in a large malignant hyperthermia New Zealand Maori pedigree. Hum Mol Genet 9:1515-24 [Medline]

• Chamley D, Pollock NA, Stowell KM, Brown RL (2000) Malignant hyperthermia in infancy and identification of novel RYR1 mutation. Br J Anaesth 84:500-4 [Medline]

• Cheng W, Altafaj X, Ronjat M, Coronado R (2005) Interaction between the dihydropyridine receptor Ca2+ channel beta-subunit and ryanodine receptor type 1 strengthens excitation-contraction coupling. Proc Natl Acad Sci U S A 102:19225-30 [Medline]

• Davis M, Brown R, Dickson A, Horton H, James D, Laing N, Marston R, Norgate M, Perlman D, Pollock N, Stowell K (2002) Malignant hyperthermia associated with exercise-induced rhabdomyolysis or congenital abnormalities and a novel RYR1 mutation in New Zealand and Australian pedigrees. Br J Anaesth 88:508-15 [Medline]

• Davis MR, Haan E, Jungbluth H, Sewry C, North K, Muntoni F, Kuntzer T, Lamont P, Bankier A, Tomlinson P, Sanchez A, Walsh P, Nagarajan L, Oley C, Colley A, Gedeon A, Quinlivan R, Dixon J, James D, Muller CR, Laing NG (2003) Principal mutation hotspot for central core disease and related myopathies in the C-terminal transmembrane region of the RYR1 gene. Neuromuscul Disord 13:151-7 [Medline]

• Dirksen RT and Avila G (2002) Altered ryanodine receptor function in central core disease: leaky or uncoupled Ca(2+) release channels? Trends Cardiovasc Med 12:189-97 [Medline]

• Ferreiro A and Fardeau M (2002) 80th ENMC International Workshop on Multi-Minicore Disease: 1st International MmD Workshop. 12-13th May, 2000, Soestduinen, The Netherlands. Neuromuscul Disord 12:60-8 [Medline]

• Flucher BE, Obermair GJ, Tuluc P, Schredelseker J, Kern G, Grabner M (2005) The role of auxiliary dihydropyridine receptor subunits in muscle. J Muscle Res Cell Motil 26:1-6 [Medline]

• Fortunato G, Berruti R, Brancadoro V, Fattore M, Salvatore F, Carsana A (2000) Identification of a novel mutation in the ryanodine receptor gene (RYR1) in a malignant hyperthermia Italian family. Eur J Hum Genet 8:149-52 [Medline]

• Galli L, Orrico A, Cozzolino S, Pietrini V, Tegazzin V, Sorrentino V (2002) Mutations in the RYR1 gene in Italian patients at risk for malignant hyperthermia: evidence for a cluster of novel mutations in the C- terminal region. Cell Calcium 32:143-51 [Medline]

• Gillard EF, Otsu K, Fujii J, Duff C, de Leon S, Khanna VK, Britt BA, Worton RG, MacLennan DH (1992) Polymorphisms and deduced amino acid substitutions in the coding sequence of the ryanodine receptor (RYR1) gene in individuals with malignant hyperthermia. Genomics 13:1247-54 [Medline]

• Gillard EF, Otsu K, Fujii J, Khanna VK, de Leon S, Derdemezi J, Britt BA, Duff CL, Worton RG, MacLennan DH (1991) A substitution of cysteine for arginine 614 in the ryanodine receptor is potentially causative of human malignant hyperthermia. Genomics 11:751-5 [Medline]

• Girard T, Treves S, Voronkov E, Siegemund M, Urwyler A (2004) Molecular genetic testing for malignant hyperthermia susceptibility. Anesthesiology 100:1076-80 [Medline]

• Girard T, Urwyler A, Censier K, Mueller CR, Zorzato F, Treves S (2001) Genotype-phenotype comparison of the Swiss malignant hyperthermia population. Hum Mutat 18:357-8 [Medline]

• Gronert GA, Ahern CP, Milde JH (1986) Treatment of porcine malignant hyperthermia: lactate gradient from muscle to blood. Can Anaesth Soc J 33:729-36 [Medline]

• Guis S, Figarella-Branger D, Monnier N, Bendahan D, Kozak-Ribbens G, Mattei JP, Lunardi J, Cozzone PJ, Pellissier JF (2004) Multiminicore disease in a family susceptible to malignant hyperthermia: histology, in vitro contracture tests, and genetic characterization. Arch Neurol 61:106-13 [Medline]

• Hogan K, Gregg RG, Powers PA (1996) The structure of the gene encoding the human skeletal muscle alpha 1 subunit of the dihydropyridine-sensitive L-type calcium channel (CACNL1A3). Genomics 31:392-4 [Medline]

• Hopkins PM (2000) Malignant hyperthermia: advances in clinical management and diagnosis. Br J Anaesth 85:118-28 [Medline]

• Jungbluth H, Muller CR, Halliger-Keller B, Brockington M, Brown SC, Feng L, Chattopadhyay A, Mercuri E, Manzur AY, Ferreiro A, Laing NG, Davis MR, Roper HP, Dubowitz V, Bydder G, Sewry CA, Muntoni F (2002) Autosomal recessive inheritance of RYR1 mutations in a congenital myopathy with cores. Neurology 59:284-7 [Medline]

• Jurkat-Rott K, McCarthy T, Lehmann-Horn F (2000) Genetics and pathogenesis of malignant hyperthermia. Muscle Nerve 23:4-17 [Medline]

• Karan SM, Crowl F, Muldoon SM (1994) Malignant hyperthermia masked by capnographic monitoring. Anesth Analg 78:590-2 [Medline]

• Keating KE, Giblin L, Lynch PJ, Quane KA, Lehane M, Heffron JJ, McCarthy TV (1997) Detection of a novel mutation in the ryanodine receptor gene in an Irish malignant hyperthermia pedigree: correlation of the IVCT response with the affected and unaffected haplotypes. J Med Genet 34:291-6 [Medline]

• Keating KE, Quane KA, Manning BM, Lehane M, Hartung E, Censier K, Urwyler A, Klausnitzer M, Muller CR, Heffron JJ, et al (1994) Detection of a novel RYR1 mutation in four malignant hyperthermia pedigrees. Hum Mol Genet 3:1855-8 [Medline]

• Larach MG, Localio AR, Allen GC, Denborough MA, Ellis FR, Gronert GA, Kaplan RF, Muldoon SM, Nelson TE, Ording H, et al (1994) A clinical grading scale to predict malignant hyperthermia susceptibility. Anesthesiology 80:771-9 [Medline]

• Lehmann-Horn F, Lerche H, Jurkatt-Rott K (2003) Skeletal muscle channelopathies: myotonias, periodic paralyses and malignant hyperthermia. In: Stalber E (ed) Clinical Neurophysiology of Disorders of Muscle and Neuromuscular Junction, Including Fatigue (Handbook of Clinical Neurophysiology), Vol 2. Elsevier, Amsterdam, pp 457-83

• Leong P and MacLennan DH (1998) The cytoplasmic loops between domains II and III and domains III and IV in the skeletal muscle dihydropyridine receptor bind to a contiguous site in the skeletal muscle ryanodine receptor. J Biol Chem 273:29958-64 [Medline]

• Levitt RC, Olckers A, Meyers S, Fletcher JE, Rosenberg H, Isaacs H, Meyers DA (1992) Evidence for the localization of a malignant hyperthermia susceptibility locus (MHS2) to human chromosome 17q. Genomics 14:562-6 [Medline]

• Loke JC, Kraev N, Sharma P, Du G, Patel L, Kraev A, MacLennan DH (2003) Detection of a novel ryanodine receptor subtype 1 mutation (R328W) in a malignant hyperthermia family by sequencing of a leukocyte transcript. Anesthesiology 99:297-302 [Medline]

• Lynch PJ, Krivosic-Horber R, Reyford H, Monnier N, Quane K, Adnet P, Haudecoeur G, Krivosic I, McCarthy T, Lunardi J (1997) Identification of heterozygous and homozygous individuals with the novel RYR1 mutation Cys35Arg in a large kindred. Anesthesiology 86:620-6 [Medline]

• Lynch PJ, Tong J, Lehane M, Mallet A, Giblin L, Heffron JJ, Vaughan P, Zafra G, MacLennan DH, McCarthy TV (1999) A mutation in the transmembrane/luminal domain of the ryanodine receptor is associated with abnormal Ca2+ release channel function and severe central core disease. Proc Natl Acad Sci U S A 96:4164-9 [Medline]

• MacLennan DH, Duff C, Zorzato F, Fujii J, Phillips M, Korneluk RG, Frodis W, Britt BA, Worton RG (1990) Ryanodine receptor gene is a candidate for predisposition to malignant hyperthermia. Nature 343:559-61 [Medline]

• Manning BM, Quane KA, Lynch PJ, Urwyler A, Tegazzin V, Krivosic-Horber R, Censier K, Comi G, Adnet P, Wolz W, Lunardi J, Muller CR, McCarthy TV (1998) Novel mutations at a CpG dinucleotide in the ryanodine receptor in malignant hyperthermia. Hum Mutat 11:45-50 [Medline]

• Manning BM, Quane KA, Ording H, Urwyler A, Tegazzin V, Lehane M, O'Halloran J, Hartung E, Giblin LM, Lynch PJ, Vaughan P, Censier K, Bendixen D, Comi G, Heytens L, Monsieurs K, Fagerlund T, Wolz W, Heffron JJ, Muller CR, McCarthy TV (1998) Identification of novel mutations in the ryanodine-receptor gene (RYR1) in malignant hyperthermia: genotype-phenotype correlation. Am J Hum Genet 62:599-609 [Medline]

• Marchant CL, Ellis FR, Halsall PJ, Hopkins PM, Robinson RL (2004) Mutation analysis of two patients with hypokalemic periodic paralysis and suspected malignant hyperthermia. Muscle Nerve 30:114-7 [Medline]

• Mathews KD and Moore SA (2004) Multiminicore myopathy, central core disease, malignant hyperthermia susceptibility, and RYR1 mutations: one disease with many faces? Arch Neurol 61:27-9 [Medline]

• McCarthy TV, Healy JM, Heffron JJ, Lehane M, Deufel T, Lehmann-Horn F, Farrall M, Johnson K (1990) Localization of the malignant hyperthermia susceptibility locus to human chromosome 19q12-13.2. Nature 343:562-4 [Medline]

• McCarthy TV, Quane KA, Lynch PJ (2000) Ryanodine receptor mutations in malignant hyperthermia and central core disease. Hum Mutat 15:410-7 [Medline]

• McWilliams S, Nelson T, Sudo RT, Zapata-Sudo G, Batti M, Sambuughin N (2002) Novel skeletal muscle ryanodine receptor mutation in a large Brazilian family with malignant hyperthermia. Clin Genet 62:80-3 [Medline]

• Monnier N, Ferreiro A, Marty I, Labarre-Vila A, Mezin P, Lunardi J (2003) A homozygous splicing mutation causing a depletion of skeletal muscle RYR1 is associated with multi-minicore disease congenital myopathy with ophthalmoplegia. Hum Mol Genet 12:1171-8 [Medline]

• Monnier N, Kozak-Ribbens G, Krivosic-Horber R, Nivoche Y, Qi D, Kraev N, Loke J, Sharma P, Tegazzin V, Figarella-Branger D, Romero N, Mezin P, Bendahan D, Payen JF, Depret T, Maclennan DH, Lunardi J (2005) Correlations between genotype and pharmacological, histological, functional, and clinical phenotypes in malignant hyperthermia susceptibility. Hum Mutat 26:413-25 [Medline]

• Monnier N, Krivosic-Horber R, Payen JF, Kozak-Ribbens G, Nivoche Y, Adnet P, Reyford H, Lunardi J (2002) Presence of two different genetic traits in malignant hyperthermia families: implication for genetic analysis, diagnosis, and incidence of malignant hyperthermia susceptibility. Anesthesiology 97:1067-74 [Medline]

• Monnier N, Procaccio V, Stieglitz P, Lunardi J (1997) Malignant-hyperthermia susceptibility is associated with a mutation of the alpha 1-subunit of the human dihydropyridine-sensitive L-type voltage-dependent calcium-channel receptor in skeletal muscle. Am J Hum Genet 60:1316-25 [Medline]

• Monnier N, Romero NB, Lerale J, Landrieu P, Nivoche Y, Fardeau M, Lunardi J (2001) Familial and sporadic forms of central core disease are associated with mutations in the C-terminal domain of the skeletal muscle ryanodine receptor. Hum Mol Genet 10:2581-92 [Medline]

• Monnier N, Romero NB, Lerale J, Nivoche Y, Qi D, MacLennan DH, Fardeau M, Lunardi J (2000) An autosomal dominant congenital myopathy with cores and rods is associated with a neomutation in the RYR1 gene encoding the skeletal muscle ryanodine receptor. Hum Mol Genet 9:2599-608 [Medline]

• Nakai J, Tanabe T, Konno T, Adams B, Beam KG (1998) Localization in the II-III loop of the dihydropyridine receptor of a sequence critical for excitation-contraction coupling. J Biol Chem 273:24983-6 [Medline]

• Nelson TE (2002) Malignant hyperthermia: a pharmacogenetic disease of Ca++ regulating proteins. Curr Mol Med 2:347-69 [Medline]

• O'Flynn RP, Shutack JG, Rosenberg H, Fletcher JE (1994) Masseter muscle rigidity and malignant hyperthermia susceptibility in pediatric patients. An update on management and diagnosis. Anesthesiology 80:1228-33 [Medline]

• Ogata K, Goto J, Jeong SY, Takashi Y, Shimizu J, Yoshimura M, Kikuchi H, Ichihara Y, Kanazawa I (2001) A novel RYR1 mutation Q474H identified in a Japanese family with malignant hyperthermia and central core disease. Am J Hum Genet 69(Suppl):638

• Ording H, Brancadoro V, Cozzolino S, Ellis FR, Glauber V, Gonano EF, Halsall PJ, Hartung E, Heffron JJ, Heytens L, Kozak-Ribbens G, Kress H, Krivosic-Horber R, Lehmann-Horn F, Mortier W, Nivoche Y, Ranklev-Twetman E, Sigurdsson S, Snoeck M, Stieglitz P, Tegazzin V, Urwyler A, Wappler F (1997) In vitro contracture test for diagnosis of malignant hyperthermia following the protocol of the European MH Group: results of testing patients surviving fulminant MH and unrelated low-risk subjects. The European Malignant Hyperthermia Group. Acta Anaesthesiol Scand 41:955-66 [Medline]

• Oyamada H, Oguchi K, Saitoh N, Yamazawa T, Hirose K, Kawana Y, Wakatsuki K, Oguchi K, Tagami M, Hanaoka K, Endo M, Iino M (2002) Novel mutations in C-terminal channel region of the ryanodine receptor in malignant hyperthermia patients. Jpn J Pharmacol 88:159-66 [Medline]

• Paul-Pletzer K, Yamamoto T, Bhat MB, Ma J, Ikemoto N, Jimenez LS, Morimoto H, Williams PG, Parness J (2002) Identification of a dantrolene-binding sequence on the skeletal muscle ryanodine receptor. J Biol Chem 277:34918-23 [Medline]

• Phillips MS, Fujii J, Khanna VK, DeLeon S, Yokobata K, de Jong PJ, MacLennan DH (1996) The structural organization of the human skeletal muscle ryanodine receptor (RYR1) gene. Genomics 34:24-41 [Medline]

• Quane KA, Healy JM, Keating KE, Manning BM, Couch FJ, Palmucci LM, Doriguzzi C, Fagerlund TH, Berg K, Ording H, et al (1993) Mutations in the ryanodine receptor gene in central core disease and malignant hyperthermia. Nat Genet 5:51-5 [Medline]

• Quane KA, Keating KE, Healy JM, Manning BM, Krivosic-Horber R, Krivosic I, Monnier N, Lunardi J, McCarthy TV (1994) Mutation screening of the RYR1 gene in malignant hyperthermia: detection of a novel Tyr to Ser mutation in a pedigree with associated central cores. Genomics 23:236-9 [Medline]

• Quane KA, Ording H, Keating KE, Manning BM, Heine R, Bendixen D, Berg K, Krivosic-Horber R, Lehmann-Horn F, Fagerlund T, McCarthy TV (1997) Detection of a novel mutation at amino acid position 614 in the ryanodine receptor in malignant hyperthermia. Br J Anaesth 79:332-7 [Medline]

• Quane KA, Keating KE, Manning BM, Healy JM, Monsieurs K, Heffron JJ, Lehane M, Heytens L, Krivosic-Horber R, Adnet P, et al (1994) Detection of a novel common mutation in the ryanodine receptor gene in malignant hyperthermia: implications for diagnosis and heterogeneity studies. Hum Mol Genet 3:471-6 [Medline]

• Robinson RL, Brooks C, Brown SL, Ellis FR, Halsall PJ, Quinnell RJ, Shaw MA, Hopkins PM (2002) RYR1 mutations causing central core disease are associated with more severe malignant hyperthermia in vitro contracture test phenotypes. Hum Mutat 20:88-97 [Medline]

• Robinson R, Curran JL, Hall WJ, Halsall PJ, Hopkins PM, Markham AF, Stewart AD, West SP, Ellis FR (1998) Genetic heterogeneity and HOMOG analysis in British malignant hyperthermia families. J Med Genet 35:196-201 [Medline]

• Robinson RL, Anetseder MJ, Brancadoro V, Van Broekhoven C, Carsana A, Censier K, Fortunato G, Girard T, Heytens L, Hopkins PM, Jurkat-Rott K, Klinger W, Kozak-Ribbens G, Krivosic R, Monnier N, Nivoche Y, Olthoff D, Rueffert H, Sorrentino V, Tegazzin V, Mueller CR (2003) Recent advances in the diagnosis of malignant hyperthermia susceptibility: How confident can we be of genetic testing? Eur J Hum Genet 11:342-8 [Medline]

• Robinson RL, Monnier N, Wolz W, Jung M, Reis A, Nuernberg G, Curran JL, Monsieurs K, Stieglitz P, Heytens L, Fricker R, van Broeckhoven C, Deufel T, Hopkins PM, Lunardi J, Mueller CR (1997) A genome wide search for susceptibility loci in three European malignant hyperthermia pedigrees. Hum Mol Genet 6:953-61 [Medline]

• Romero NB, Monnier N, Viollet L, Cortey A, Chevallay M, Leroy JP, Lunardi J, Fardeau M (2003) Dominant and recessive central core disease associated with RYR1 mutations and fetal akinesia. Brain 126:2341-9 [Medline]

• Rosenberg H, Antognini JF, Muldoon S (2002) Testing for malignant hyperthermia. Anesthesiology 96:232-7 [Medline]

• Rueffert H, Olthoff D, Deutrich C, Meinecke CD, Froster UG (2002) Mutation screening in the ryanodine receptor 1 gene (RYR1) in patients susceptible to malignant hyperthermia who show definite IVCT results: identification of three novel mutations. Acta Anaesthesiol Scand 46:692-8 [Medline]

• Rueffert H, Olthoff D, Deutrich C, Schober R, Froster UG (2004) A new mutation in the skeletal ryanodine receptor gene (RYR1) is potentially causative of malignant hyperthermia, central core disease, and severe skeletal malformation. Am J Med Genet A 124:248-54 [Medline]

• Sambuughin N, Holley H, Muldoon S, Brandom BW, de Bantel AM, Tobin JR, Nelson TE, Goldfarb LG (2005) Screening of the entire ryanodine receptor type 1 coding region for sequence variants associated with malignant hyperthermia susceptibility in the north american population. Anesthesiology 102:515-21 [Medline]

• Sambuughin N, McWilliams S, de Bantel A, Sivakumar K, Nelson TE (2001) Single-amino-acid deletion in the RYR1 gene, associated with malignant hyperthermia susceptibility and unusual contraction phenotype. Am J Hum Genet 69:204-8 [Medline]

• Sambuughin N, Nelson TE, Jankovic J, Xin C, Meissner G, Mullakandov M, Ji J, Rosenberg H, Sivakumar K, Goldfarb LG (2001) Identification and functional characterization of a novel ryanodine receptor mutation causing malignant hyperthermia in North American and South American families. Neuromuscul Disord 11:530-7 [Medline]

• Sambuughin N, Sei Y, Gallagher KL, Wyre HW, Madsen D, Nelson TE, Fletcher JE, Rosenberg H, Muldoon SM (2001) North American malignant hyperthermia population: screening of the ryanodine receptor gene and identification of novel mutations. Anesthesiology 95:594-9 [Medline]

• Scacheri PC, Hoffman EP, Fratkin JD, Semino-Mora C, Senchak A, Davis MR, Laing NG, Vedanarayanan V, Subramony SH (2000) A novel ryanodine receptor gene mutation causing both cores and rods in congenital myopathy. Neurology 55:1689-96 [Medline]

• Schleithoff L, Mehrke G, Reutlinger B, Lehmann-Horn F (1999) Genomic structure and functional expression of a human alpha(2)/delta calcium channel subunit gene (CACNA2). Genomics 61:201-9 [Medline]

• Sei Y, Sambuughin NN, Davis EJ, Sachs D, Cuenca PB, Brandom BW, Tautz T, Rosenberg H, Nelson TE, Muldoon SM (2004) Malignant hyperthermia in North America: genetic screening of the three hot spots in the type I ryanodine receptor gene. Anesthesiology 101:824-30 [Medline]

• Sewry CA, Muller C, Davis M, Dwyer JS, Dove J, Evans G, Schroder R, Furst D, Helliwell T, Laing N, Quinlivan RC (2002) The spectrum of pathology in central core disease. Neuromuscul Disord 12:930-8 [Medline]

• Shepherd S, Ellis F, Halsall J, Hopkins P, Robinson R (2004) RYR1 mutations in UK central core disease patients: more than just the C-terminal transmembrane region of the RYR1 gene. J Med Genet 41:e33 [Medline]

• Stewart SL, Hogan K, Rosenberg H, Fletcher JE (2001) Identification of the Arg1086His mutation in the alpha subunit of the voltage-dependent calcium channel (CACNA1S) in a North American family with malignant hyperthermia. Clin Genet 59:178-84 [Medline]

• Sudbrak R, Procaccio V, Klausnitzer M, Curran JL, Monsieurs K, van Broeckhoven C, Ellis R, Heyetens L, Hartung EJ, Kozak-Ribbens G, et al (1995) Mapping of a further malignant hyperthermia susceptibility locus to chromosome 3q13.1. Am J Hum Genet 56:684-91 [Medline]

• Tammaro A, Bracco A, Cozzolin