Shprintzen-Goldberg Syndrome

(Marfanoid-Craniosynostosis Syndrome, Shprintzen-Goldberg Craniosynostosis

Syndrome, Shprintzen-Goldberg Marfanoid Syndrome)

Author: Marie T Greally, MD, MS, FACMG

GeneReview - Posted: 13 January 2006

Референт: Петрушина Т.А.

Опубликовано 23 октября 2006 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_74.html

Краткая характеристика синдрома.

   Shprintzen-Goldberg синдром (SGS) характеризуется наличием краниосиностоза (с вовлечением коронарного, сагиттального или лямбдовидного швов), характерными черепно-лицевыми особенностями, изменением скелета ( долихостеномелия, арахнодактилия, камптодактилия,плоскостопие, воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки, сколиоз, гипермобильность суставов или контрактура суставов ), неврологические аномалии, мягкая или средней выраженности умственная отсталость и аномалии мозга ( гидроцефалия, дилятация боковых желудочков мозга и аномалия Арнольда Киари 1 типа ). Кардиоваскулярные аномалии ( включая пролапс митрального клапана с регургитацией, аортальная регургитация ) могут также встречаться, но дилятация корня аорты почти всегда не определяется. Минимальная выраженность подкожно-жирового слоя, дефекты передней брюшной стенки, миопия и крипторхизм у мальчиков также входят в критерии синдрома.

Диагноз/Обследования.

   Диагноз синдрома Shprintzen-Goldberg можно заподозрить у индивидуумов с характерной клинической и рентгенографической картиной, включающей аномалию С1-С2 (шейных позвонков/атланто-окципитального сочленения ), широкий большой (передний) родничок, тонкие ребра, 13-ую пару ребер, квадратной формы тела позвонков и явления остеопороза. Ген, ассоциированный с данным синдромом и мутации этого гена пока не известны.

Ведение и наблюдение больных.

   Лечение больных с синдромом Shprintzen-Goldberg включает оперативное лечение грыж ( дефектов передней брюшной стенки ), физиотерапевтические процедуры для устранения контрактур в суставах и занятия по специально разработанным обучающим программам. Профилактика подострого бактериального эндокардита ( прием антибиотика ) рекомендуется при лечении у стоматолога и других процедурах у индивидов с заинтересованностью сердца ( ПМК, ПТК и т.д ),так как подобные процедуры обычно связаны с кратковременной бактериемией. Рекомендовано регулярное наблюдение у специалиста-кардиолога.

Генетическое консультирование.

   В большинстве случаев четкого определения наследования синдрома Shprintzen-Goldberg неизвестно. Семейные случаи крайне редки. Наличие мозаицизма в половых клетках родителей определяет возникновение новых аутосомно-доминантных мутаций, аутосомно-рецессивного типа передачи и наличие скрытых структурных аномалий хромосом может объяснять семейные случаи повторения у здоровых родителей. Риск для сибсов пробанда низкий, хотя и выше чем в остальной популяции. На сегодня, все потомки индивидов с диагнозом SGS здоровы. Пренатальная диагностика в настоящее время еще не разработана.

ДИАГНОСТИКА.

Клинический диагноз.

Диагноз SGS-синдрома подозревается у индивидуумов с комбинацией комплекса больших характеристик:

• краниосиностоз, обычно с вовлечением коронарного, сагиттального и лямбдовидного швов;

• черепно-лицевые аномалии, включающие: долихоцефалию, высокий, выступающий лоб, проптоз, гипертелоризм, телекант, монголоидный разрез глаз, гипоплазию верхней челюсти, высокое, узкое небо с выступающим небным гребнем, микрогнатию, и обычно низкопосаженные, ротированные назад уши.

• Скелетные аномалии, включающие долихостеномелию, арахнодактилию, камптодактилию, плоскостопие, воронкообразную или килевидную деформацию грудной клетки, сколиоз, гипермобильность суставов или их контрактуры;

• Сердечно-сосудистые аномалии, включающие пролапс митрального клапана с митральной регургитацией и аортальную регургитацию. Такой, широко распространенный признак, как дилатация корня аорты не является частью SGS-синдрома;

• Неврологические аномалии, включающие задержку психомоторного развития и мягкую или средней выраженности умственную отсталость;

• Аномалии головного мозга, включающие гидроцефалию, дилятацию боковых желудочков и аномалию Арнольда Киари 1 типа.

• Рентгенографические признаки, включающие краниосиностоз, аномалию С1-С2, широкий большой родничок, тонкие ребра, 13-ю пару ребер, квадратные тела позвонков и остеопороз.

Молекулярно-генетическая диагностика.

Причинный ген неизвестен.

Мутация в гене FBN1 была описана у троих больных с клиническим диагнозом синдрома Shprintzen-Goldberg (Sood et al, 1996; Kosaki et al., 2005).

• Пациентка описанная (Sood et al 1996) с С1223Y аллелем нетипичным для синдрома

  Марфана и SGS. У нее отмечалась эктопия хрусталика (типичный признак для синдрома Марфана и не типичный для SGS), а также краниосиностоз, косоглазие, аномалии ушной раковины, мышечная гипотония и деформация стоп (типичные для SGS и не типичные для синдрома Марфана).О пациентах Kosaki et al. (2005) с C1223Y аллелем, определяющим этот фенотип известно недостаточно полная информация.

• Мутации в аллеле P1148A в ряде других случаев описанных Sood et al. (1996)

  клинически соответствовали синдромальной аневризме аорты, но это же было выявлено у нормальных людей азиатской и испанской популяции, что было отражением полиморфизма (Watanabe et al, 1997; Schrijver et al, 1997; Whiteman et al, 1998).

• Другие идивиды описанные Kosaki et al.(2005) имели мутацию в гене TGFBR2 и клинику более похожую на Loes-Diets синдром, чем на SGS (Carey JC and Diets HC, personal communication).

TGFBR1 и TGFBR2. Loeys et al. (2005), Ades et al. (in press), Calleweart et al. (in press) не показали наличие мутаций в генах TGFBR1и TGFBR2 у больных с клиническим синдромом Shprintzen-Goldberg .

Клиническое описание синдрома.

   SGS-синдром характеризуется краниосиностозом, характерными черепно-лицевыми особенностями, скелетными деформациями, аномалиями головного мозга и неврологической клиникой (см. клиническую диагностику). Сердечно-сосудистые аномалии могут встречаться, но расширение корня аорты, вероятно, не входит в состав диагностических критериев синдрома. Минимальная выраженность подкожно-жирового слоя, дефекты передней брюшной стенки, миопия и крипторхизм у мальчиков также входят в характеристики синдрома. Но подвывих хрусталика не является диагностическим критерием. Девочки и мальчики поражаются с одинаковой частотой. Большинство пациентов с SGS-синдромом рождаются при срочных, естественных родах со средним весом более 3 кг и ростом более 46 см и окружности головы в пределах нормальных значений.

   Степень задержки психомоторного развития и мягкой или средней выраженности умственной отсталости вариабельна, хотя описан один больной с нормальным интеллектом, наблюдавшийся с детства до периода полового развития, но и он имел трудности с обучением и посещал специализированную школу (Stoll 2002).

   В дополнение к описанным аномалиям, некоторые больные имеют череп в форме кленового листа, батроцефалию (bathrocephaly), круто скошенную крышу глазниц, дисгармоничное созревание ядер окостенения, вывих головки лучевой кости, передний подвывих запястий, тонкие проксимально расположенные большие пальцы рук, склероз фаланг, подвывих головки бедренной кости, переломы бедренной кости, genu recurvatum, talipes equinovarus, metatarsus adductus, врожденное искривление ребер и длинных трубчатых костей, гипоплазированные крючковатые ключицы. (Ades et al 1995).

   Дополнительными признаками синдрома являются: респираторный дисстресс-синдром (Hassed et al 1997), косоглазие, атрезия хоан, гипоплазия мозолистого тела (Saal et al 1995), незавершенный поворот кишечника, передняя дистопия ануса, легкая атрофия коры головного мозга (Ades et al 1995).

Номенклатура.

   SGS-синдром описан как отдельный синдром. Вначале Shprintzen-Goldberg синдром назывался как краниосиностоз с арахнодактилией и абдоминальными грыжами. Название Furlong syndrome было дано по описанию одного больного c признаками SGS-синдрома, с нормальным интеллектом и дилатацией аорты (Ades, personal communication).

Распространенность.

   Приблизительно 38 случаев данного синдрома описано в научной литературе (Sugarman and Vogel 1981). Однако некоторые из этих описанных больных оказывались с другими заболеваниями, преимущественно синдромом Марфана и синдромом Loes-Dietz.

Дифференциальный диагноз.

   Фенотип SGS-синдрома до сих пор остается не совсем выясненным и определенным. Чаще всего приходится дифференцировать его с другими синдромами, такими как синдром Марфана и синдром Loes-Dietz.

Loes-Dietz синдром. Весьма труден для клинического и дифференциального диагноза с SGS-синдрома. Он характеризуется криосиностозом, глазным гипертелоризмом, раздвоенным язычком и/или расщелиной неба, генерализованной извитостью сосудов, аневризмой корня аорты и диффузными аневризмами артерий, открытым артериальным протоком, дефектом перегородок сердца, голубыми склерами, аномалиями структур головного мозга, умственной отсталостью ( Loeys et al. 2005). Мутации в генах TGFBR1 и TGFBR2 имели место у больных с данным синдромом ( Loey et al 2005; Ades et al, in press; Calleweart et al, in press)

Синдром Марфана. Основными проявлениями синдрома Марфана являются нарушения: глазные, скелетные и сердечно-сосудистые. Глазные проявления включают: миопию, подвывих хрусталика, повышенный риск отслойки сетчатки, глаукому, и раннее формирование катаракты. Скелетные нарушения включают: гипермобильность суставов и опережение роста костей. Наблюдается диспропорционально длинный размер конечностей (долихостеномелия), увеличенные ребра могут выталкивать грудину, образуя киль или наоборот воронку. Почти всегда отмечается сколиоз. Сердечно-сосудистые проявления включают расширение корня аорты на уровне синусов Вальсавы, угрожающая разрывом аневризма, пролапс митрального клапана с наличием или без регургитации, пролапс трикуспидального клапана, расширение проксимальной легочной артерии. Мутации в гене FBN1 ассоциированы с клиникой синдрома Марфана. Тип наследования аутосомно-доминантный.

Врожденная контрактуральная арахнодактилия Этот синдром характеризуется высоким, утонченным, удлиненным строением тела и черт лица, длинными пальцами на руках и ногах (арахнодактилией). Большинство пораженных индивидов имеют сморщенные ушные раковины и врожденные контрактуры крупных суставов. Иногла встречается расширение аорты.

   Имеются наблюдения тяжелых или летальных форм синдрома с типичными скелетными деформациями и множественными сердечно-сосудистыми и желудочно-кишечными аномалиями. Мутации в известном гене FBN2,кодирующим экстрацеллюлярный матрикс микрофибрилл, фибриллин2, ассоциированы с этим синдромом. Тип наследования аутосомно-доминантный.

Фронто-метафизарная дисплазия (FMD) и синдром Melnick-Needles (MNS). Два заболевания из группы otopalatodigital синдромов имеют часть скелетных проявлений SGS - высокорослость, квадратную форму позвонков, изгиб большеберцовой кости и иногда сращение первых шейных позвонков. Также наблюдается умственная отсталость и краниосиностоз обычно отличающийся от такового при SGS.

Ведение пациентов.

1. Исследование скелета, включая череп ( рентген )

2. МРТ головного мозга

3. ЭХО-КГ

4. Выявление дефектов брюшной стенки ( грыж ).

Лечение клинических проявлений.

Хирургическая коррекция грыжевых дефектов.

Физиотерапевтическое лечение, улучшающее подвижность суставов, при наличии контрактур.

Занятия по специальным программам в обучающих центрах и специально разработанные программы коррекционного обучения в средних школах.

В настоящее время не разработано методик предупреждающих первичные проявления синдрома.

Дополнительные проблемы у больных.

   Развитие подострого бактериального эндокардита необходимо предупреждать (антибиотикотерапия) при посещении такими пациентами стоматолога и других инвазивных процедур, связанных с кратковременной бактериемией у индивидов с заинтересованностью сердечно-сосудистой системы ( проляпс митрального клапана ). Все пациенты с синдромом Shprintzen-Goldberg должны наблюдаться у кардиолога.

Способ наследования.

  На сегодня большинство пробандов с синдромом Shprintzen-Goldberg представляют собой простые случаи, т.е единственный больной в этих семьях, исключение составила семья, где трое родных сибсов были больны (Ades et al 1995). Родители пробандов здоровы.

  Семейные SGS редки, но они описаны ( Ades et al 1995, Robinson et al 2005). Мозаицизм в гаметах родителей, по-видимому, ответственен за возникновение новых доминантых мутаций, в семейных случаев заболевания при здоровых родителях. В этих случаях не исключается аутосомно-рецессивный тип наследования или наличие не выявленных хромосомных микроабераций.

  Риск для сибсов пробанда низкий, хотя и выше, чем в общей популяции.

  На сегодня все потомки индивидов больных SGS здоровы, включая сына первого описанного пациента. (report of Greally et al. 1998).

OMIM Entries for Shprintzen-Goldberg Syndrome

 182212  SHPRINTZEN-GOLDBERG CRANIOSYNOSTOSIS SYNDROME

Ресурсы

References

• Ades LC et al (2005) Seventh International Symposium on the Marfan syndrome, Sept 2005. Abstract (www.marfanworld.org)

• Ades LC, Morris LL, Power RG, Wilson M, Haan EA, Bateman JF, Milewicz DM, Sillence DO (1995) Distinct skeletal abnormalities in four girls with Shprintzen-Goldberg syndrome. Am J Med Genet 57:565-72 [Medline]

• Callewaert et al (2005) Seventh International Symposium on the Marfan syndrome, Sept 2005. Abstract (www.marfanworld.org)

• Greally MT, Carey JC, Milewicz DM, Hudgins L, Goldberg RB, Shprintzen RJ, Cousineau AJ, Smith WL Jr, Judisch GF, Hanson JW (1998) Shprintzen-Goldberg syndrome: a clinical analysis. Am J Med Genet 76:202-12 [Medline]

• Hassed S, Shewmake K, Teo C, Curtis M, Cunniff C (1997) Shprintzen-Goldberg syndrome with osteopenia and progressive hydrocephalus. Am J Med Genet 70:450-3 [Medline]

• Kosaki R, Takahashi D, Udaka T, Matsumoto M, Ibe S, Isobe T, Tanaka Y, Kosaki K (2005) Genetic heterogeneity of Shprintzen-Goldberg syndrome. Abstract, The American Society of Human Genetics 55th Annual Meeting, Salt Lake City, Utah, October 25-29, no. 617

• Loeys BL, Chen J, Neptune ER, Judge DP, Podowski M, Holm T, Meyers J, Leitch CC, Katsanis N, Sharifi N, Xu FL, Myers LA, Spevak PJ, Cameron DE, De Backer J, Hellemans J, Chen Y, Davis EC, Webb CL, Kress W, Coucke P, Rifkin DB, De Paepe AM, Dietz HC (2005) A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet 37:275-81 [Medline]

• Robinson PN, Neumann LM, Demuth S, Enders H, Jung U, Konig R, Mitulla B, Muller D, Muschke P, Pfeiffer L, Prager B, Somer M, Tinschert S (2005) Shprintzen-Goldberg syndrome: fourteen new patients and a clinical analysis. Am J Med Genet A 135:251-62 [Medline]

• Saal HM, Bulas DI, Allen JF, Vezina LG, Walton D, Rosenbaum KN (1995) Patient with craniosynostosis and marfanoid phenotype (Shprintzen-Goldberg syndrome) and cloverleaf skull. Am J Med Genet 57:573-8 [Medline]

• Schrijver I, Liu W, Francke U (1997) The pathogenicity of the Pro1148Ala substitution in the FBN1 gene: causing or predisposing to Marfan syndrome and aortic aneurysm, or clinically innocent? Hum Genet 99:607-11 [Medline]

• Sood S, Eldadah ZA, Krause WL, McIntosh I, Dietz HC (1996) Mutation in fibrillin-1 and the Marfanoid-craniosynostosis (Shprintzen-Goldberg) syndrome. Nat Genet 12:209-11 [Medline]

• Stoll C (2002) Shprintzen-Goldberg marfanoid syndrome: a case followed up for 24 years. Clin Dysmorphol 11:1-7 [Medline]

• Sugarman G and Vogel MW (1981) Craniofacial and musculoskeletal abnormalities. A questionable connective tissue disease. Case report 76. Synd Iden 7:16-7

• Watanabe Y, Yano S, Koga Y, Yukizane S, Nishiyori A, Yoshino M, Kato H, Ogata T, Adachi M (1997) P1148A in fibrillin-1 is not a mutation leading to Shprintzen-Goldberg syndrome. Hum Mutat 10:326-7 [Medline]

• Whiteman P, Downing AK, Handford PA (1998) NMR analysis of cbEGF domains gives new insights into the structural consequences of a P1148A substitution in fibrillin-1. Protein Eng 11:957-9 [Medline]