Недостаточность (активности) фумаразы

(аутосомно-рецессивная недостаточность фумарат гидратазы, фумаровая ацидурия, недостаточность фумарат гидратазы)

Fumarase Deficiency

[Autosomal Recessive Fumarate Hydratase Deficiency, Fumaric Aciduria, Fumarate Hydratase Deficiency]

Authors: Vivivan E Shih, MD

Roseann Mandell

GeneReview – Last Revision 10 August 2006

Референт: Корнеев Д.В.

Опубликовано 10 сентября 2006 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_73.html

Резюме.

Недостаточность фумаразы характеризуется многоводием, внутриутробным расширением желудочков мозга и аномалиями головного мозга у плода. В период новорожденности симптоматика состоит из тяжелых неврологических расстройств, сниженного питания, плохой прибавки веса и мышечной гипотонии. Обычно среди ранних проявлений присутствуют младенческая энцефалопатия, судороги, тяжелая задержка развития с микроцефалией. Другими симптомами являются инфантильные спазмы, гипотония туловища с дистонией или гипертонусом мышц конечностей, атетоидными движениями, и признаками аутичности. На ЭЭГ описаны признаки гипсаритмии. Отмечается лицевой и черепно-лицевой дисморфизм. В симптоматику могут входить неонатальная полицитемия, лейкопения и нейтропения и умеренная гепатоспленомегалия. При использовании нейровизуализации можно обнаружить неспецифическую умеренную гипомиелинизацию, прогрессирующую церебральную атрофию, расширение желудочков, перивентрикулярные кисты, аномалию Дэнди-Уолкера, агенезию мозолистого тела, недостаточное закрытие сильвиевой апертуры, большие и диффузную, билатеральную полимикрогирию. Многие дети с недостаточностью фумаразы не переживают младенчества или умирают в детстве, те же, кто переживают детство, имеют тяжелую задержку психомоторного развития.

Диагностика/исследования. Недостаточность фумаразы можно заподозрить у детей с тяжелой неврологической патологией в отсутствие острых метаболических кризов. Изолированное повышение фумаровой кислоты, при исследовании органических кислот мочи, весьма тревожный признак. Недостаточность фумаразы диагностируется измерением ферментной активности в фибробластах, лимфобластах или лейкоцитах и подтверждается молекулярно-генетическим исследованием. Активность ферментов у тяжело больных лиц, как правило, ниже, чем 10% от средних показателей в контроле; однако, остаточная активность фермента у некоторых лиц может составлять 11-35% от среднего уровня в контроле. Активность фумаразы, измеренная у облигатных гетерозигот составляет 22-60% от среднего уровня в контроле. FH – ген кодирует фумарат гидратазу, и только этот ген ассоциирован с недостаточностью фумаразы. Молекулярно-генетическое исследование для FH доступно в клинике.

Ведение. Доступное лечение недостаточности фумаразы неэффективно. Кормление через гастростому может быть показано у гипотоничных детей с трудностями в кормлении. Физиотерапия и инвалидное кресло могут быть полезны для некоторых лиц.

Генетическое консультирование. Недостаточность фумаразы наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Когда известно, что оба родителя гетерозиготы (т.е. носители FH мутации), каждый сибс пробанда с вероятностью 25% будет болен. Каждый сибс также с вероятностью 50% может быть гетерозиготным. У гетерозигот выше, чем в среднем, риск развития кожных лейомиом, а у лиц женского пола маточных лейомиом или фиброидов, при этом абсолютный риск неизвестен. Исследование на носительство для определения риска для членов семьи возможно на клинической основе при условии, что FH мутация уже определена у пробанда. Пренатальная диагностика при беременностях с повышенным риском недостаточности фумаразы возможна путём проведения молекулярно-генетического тестирования, если известны мутации у пораженного члена семьи, либо путем измерения активности ферментов.

ДИАГНОСТИКА.

Клиническая диагностика.

О недостаточности фумаразы следует думать при наличии у младенца множественных, тяжелых неврологических аномалий при отсутствии острых метаболических кризов.

Биохимическое исследование.

Анализ органических кислот мочи. Изолированное повышение концентрации фумаровой кислоты при анализе органических кислот мочи, заставляет серьезно задуматься о недостаточности фумаразы.

Измерение активности фермента. Активность фермента фумаразы может быть определена в фибробластах, лимфобластах и лейкоцитах.

- Активность фермента у тяжело больных лиц, как правило, меньше 10% от средних показателей в контроле; однако, остаточная активность фермента у некоторых лиц может составлять 11-35% от среднего уровня в контроле. Недостаточность фумаразы выражена у обоих изоферментов, митоходриальной форме и цитозольной форме.

- Активность фумаразы определенная у облигатных гетерозигот составляет 22-60% от среднего уровня в контроле.

Молекулярно генетическое тестирование.

Ген. FH ген кодирует фумарат гидратазу, и только он ассоциирован с недостаточностью фумаразы.

Молекулярно-генетическое тестирование: Клиническое применение:

- подтверждающее диагноз исследование

- выявление носителей

- пренатальная диагностика

Молекулярно-генетическое тестирование: Клинические методы

- прямой анализ мутации. 3-bp ААА вставка (c.1431_1433dupAAA / p.K477dup) кодирующая лизин определяется примерно в каждой третей обследованной семье и является наиболее частым аномальным аллелем. Во всех случаях, пораженные лица с этим аллелем были сложными гетерозиготами с отличной мутацией в другом аллеле.

- анализ последовательности (Sequence analysis)/мутационное сканирование. Всего 17 различных мутаций описано в 17 семьях с недостаточностью фумаразы. Пораженные лица имеют два мутантных аллеля и большинство сложные гетерозиготы [Bourgeron et al 1994 ; Coughlin et al 1998 ; Kimonis et al 2000 ; Zeman et al 2000 ; Alam et al 2003 ; Remes et al 2004 ; Loeffen et al 2005 ; Zeng et al 2006 ; Deschauer et al 2006 ; Phillips et al 2006 ; C Gellera et al, personal communication]. Анализ последовательности определил обе мутации более чем у 90% лиц.

• Молекулярно-генетическое тестирование, используемое при недостаточности фумаразы.

1. Во всех случаях, пораженные лица с этим аллелем были сложными гетерозиготами с отличной мутацией в другом аллеле.

Исследовательская стратегия для пробанда.

1. Анализ органических кислот мочи для подтверждения изолированного повышения экскреции фумаровой кислоты

2. Измерение активности фермента для подтверждения диагноза недостаточности фумаразы

3. Молекулярно генетическое тестирование для подтверждения недостаточности фумаразы в том случае если исследование активности ферментов не диагностично.

Генетически связанные (аллельные) заболевания.

   Гетерозиготная мутация в FH, причина множественных кожных или маточных лейомиом (МКМЛ) и наследственных лейомиом с почечно-клеточным раком (НЛПКР).

МКМЛ характеризуется:

- множественными кожными лейомиомами

- рано начинающимися маточными лейомиомами (фиброидами)

НЛПКР имеет дополнительные характерные черты почечной опухоли:

- Почечные опухоли могут быть представлены “2 типом” рака почечных сосочков, почечно-клеточной карциномой собирательной трубочки, и истинной клеточно-почечной карциномой.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА.

Естественное течение.

   Некоторые беременности, при которых поражен плод, осложняются многоводием [Coughlin et al 1998 , Remes et al 1992]. Описаны внутриутробное расширение мозговых желудочков и аномалии мозга у плода выявленные при ультразвуковом исследовании [Remes et al 1992 , Coughlin et al 1998].

   Большинство младенцев с недостаточностью фумаразы имеют тяжелые неврологические отклонения в период новорожденности, включая, снижение питания, отставание в прибавки веса и гипотонию. Также характерны рано начинающаяся младенческая энцефалопатия, судороги, и тяжелая задержка развития с микроцефалией.

   Другими симптомами являются инфантильные спазмы, туловищная гипотония с гипертонусом или дистонией мышц конечностей, атетоидные движения, и признаки аутичности. [Bourgeron et al 1994 , Narayanan et al 1996 , Coughlin et al 1998 , Kimonis et al 2000 , Remes et al 2004 , Loeffen et al 2005].

   Описаны отклонения на ЭЭГ виде гипсаритмии [Remes et al 2004 , Loeffen et al 2005].

   Отмечен лицевой дисморфизм. [Walker et al 1989 , Coughlin et al 1998 , Kimonis et al 2000].

   У одного из пациентов описан черепно-лицевой дисморфизм в виде выпуклого лба, низкорасположенных ушных раковин и микрогении [Zeman et al 2000]. У всех восьми пораженных родственников из одной семьи была макроцефалия и дисморфичные черты лица с выпуклым лбом, гипертелоризмом, вогнутой переносицей, некоторые имели “рваные” или выдвинутые вперед ноздри и готическое нёбо [Kerrigan et al 2000]. У некоторых пораженных не отмечалось дисморфичных черт [Bourgeron et al 1994].

   Другими симптомами являются неонатальная полицитемия, лейкопения и нейтропения, умеренная гепатоспленомегалия и панкреатит [Bourgeron et al 1994 , Kerrigan et al 2000 , Zeman et al 2000 , Phillips et al 2006].

   В одной семье описаны зрительные расстройства и аномалии зрительного нерва [Bourgeron et al 1994 , Kerrigan et al 2000]. У одного больного с недостаточностью фумаразы наблюдалось отклонения сукцинилпуринов в цереброспинальной жидкости [Zeman et al 2000].

   Известные симптомы острого метаболического криза такие как кетоз, гипераммонемия, или ацидоз не определяются при недостаточности фумаразы. У двух сибсов отмечалось повышение концентраций лактата и пирувата цереброспинальной жидкости.

   Многие дети с недостаточностью фумаразы не переживают младенчества, либо умирают в детстве. Те кто переживают детство имеют тяжелую задержку психомоторного развития.

   При нейровизуализации можно обнаружить неспецифическую умеренную гипомиелинизацию, прогрессирующую церебральную атрофию, расширение желудочков, перивентрикулярные кисты [Coughlin et al 1998 , Kerrigan et al 2000 , Loeffen et al 2005]; аномалию Дэнди-Уолкера, агенезию мозолистого тела [Coughlin et al 1998]; недостаточное закрытие сильвиевой апертуры и диффузную билатеральную полимикрогирию [Kerrigan et al 2000]. У некоторых пациентов описана нормальная МРТ-структура головного мозга [Bourgeron et al 1994].

Гетерозиготы. Большинство гетерозиготных родителей нормальны. Однако, есть данные о кожном лейомиоматозе без маточных фиброидов у матери пораженного ребенка [Tomlinson et al 2002] и смерть матери больного ребенка в другой семье от “почечно-клеточной карциномы” [Shih, не опубликовано], повышение вероятности возрастания риска МКМЛ/НЛПКР у гетерозиготных родственников детей с недостаточностью фумаразы.

Корреляция между генотипом и фенотипом.

Не описано корреляции между генотипом и фенотипом.

Большинство мутаций описанных при МКМЛ/НЛПКР и недостаточности фумаразы - миссенс или нонсенс мутации; полная делеция гена описана только для МКМЛ/НЛПКР [Tomlinson et al 2002].

Причина предрасположенности к МКМЛ/НЛПКР скорее всего связана с изменением дозы гена, а не с локализацией FH мутации, как первоначально считалось. [Tomlinson et al 2002].

Распространенность.

Недостаточность фумаразы редкое заболевание. Известно о менее чем 100 случаях. Это заболевание встречается у лиц различных этнических групп.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ.

Повышенная экскреция фумаровой кислоты в моче. Транзиторная экскреция фумаровой кислоты в моче обычна для младенцев в неонатальном периоде и может наблюдаться при метаболическом стрессе у младенцев с сердечной недостаточностью, которая возникла в результате тяжелых врожденных пороков сердца. Когда состояние младенца с сердечной недостаточностью стабилизируется, анализ органических кислот мочи необходимо повторить для подтверждения присутствия изолированного повышения экскреции фумаровой кислоты.

Повышение экскреции фумаровой кислоты вместе с другими промежуточными формами лимонной кислоты наблюдается при митохондриальных заболеваниях - таких как подострая некротизирующая энцефалопатия ( Leigh Syndrome ) [DeVivo et al 1979] и недостаточности пируват дегидрогеназного комплекса [Nyhan et al 2005]. (см. Mitochondrial Disorders Overview )

Полимикрогирия (см. Polymicrogyria Overview )

ВЕДЕНИЕ.

Оценка изначального диагноза - основа тяжести поражения.

- неврологическая оценка

- оценка питания и оценка пищевого статуса

Лечение.

Кормление через гастростому может быть показано у гипотоничных детей с трудностями в кормлении.

Физиотерапия и инвалидное кресло могут быть полезны для некоторых лиц.

Терапия при вмешательствах.

Поиски в базе данных ClinicalTrials.gov сделали доступной данные клинических исследований для широкого круга заболеваний и состояний.

Генетическое консультирование.

Фумаразная недостаточность наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Риск для членов семьи.

Родители пробанда.

Родители больного ребенка, как правило непораженные облигатные гетерозиготы и следовательно несут один мутантный аллель. Описано два исключения:

- отец, чьё отцовство было подтверждено гаплотипированием, имел нормальную активность фумаразы и не имел ни одной из FH мутаций своего ребенка [Coughlin et al 1998]. В этом случае недостаточность фумаразы у пробанда, скорее всего была вызвана новой мутацией в отцовском аллеле, хотя мозаицизм зародышевой линии не был исключен.

- в другой семье недостаточность фумаразы была результатом частичной партеногенетической изодисомии 1 хромосомы [Zeng et al 2006]. Таким образом, только один родитель был носителем FH мутации.

Гетерозиготные родители пробанда могут быть поражены или рискуют развитием клиники множественных кожных (маточных лейомиом) или наследственного лейомиоматоза с почечно-клеточным раком (низкий риск).

Сибсы пробанда.

- Когда известно, что оба родителя гетерозиготы (то есть, носители FH мутации), каждый сибс пробанда с вероятностью 25% может иметь недостаточность фумаразы, 25% вероятность того что у него будет отсутствовать мутация в FH гене. Каждый сибс в 50% имеет шанс быть носителем. Носители имеют относительно высокий риск развития кожных лейомиом и у женщин дополнительно маточных лейомиом или фиброидов. Носители имеют низкий риск (2-6%) развития наследственного лейомиоматоза с почечно-клеточным раком.

- Когда недостаточность фумаразы происходит в результате необычного механизма (т. е. новой мутации в одном аллеле, партеногенетической изодисомии), риск для сибсов пробанда основывается на повторном риске связанным с этим механизмом.

Потомство пробанда. Лица с недостаточностью фумаразы, как правило, не доживают до репродуктивного возраста.

Другие члены семьи пробанда. Сибсы родителей пробанда в 50% случаев рискуют иметь мутацию в FH гене. Такие носители имеют относительно высокий риск развития МКМЛ, но низкий риск (2-6%) развития НЛПКР.

Выявление носителей.

Биохимическое исследование. Ферментативный анализ может быть не информативным для выявления гетерозигот, потому что полученные результаты у носителей могут частично перекрывать друг друга.

Молекулярно-генетическое тестирование. Тестирование носителя для определения риска для членов семьи возможно на клинической основе, при условии, что FH мутация была предварительно определена у пробанда.

Исходы генетического консультирования.

Планирование семьи. Оптимальное время для определения генетического риска и определения статуса носителей до наступления беременности.

Создание банка ДНК. В банке ДНК сохраняется ДНК (обычно выделенное из лейкоцитов) для возможного использования в будущем. Аналитическая работа с банком ДНК пораженных лиц, вероятно позволит в будущем улучшить исследовательскую методологию и наше понимание генов, мутаций, и заболеваний. Создание банка ДНК особенно важно для тех случаев где чувствительность ныне доступных тестов менее 100%.

Пренатальная диагностика.

Молекулярно генетическое тестирование. Пренатальная диагностика при беременностях с повышенным риском недостаточности фумаразы возможна при помощи анализа ДНК выделенного из фетальных клеток полученных при амниоцентезе обычно проводимом около 15-18 недель гестации или биопсии ворсин хориона проводимой примерно на 10-12 неделе гестации. Оба аллеля являющиеся причиной болезни у пораженного члена семьи должны быть идентифицированы до проведения пренатальной диагностики.

Биохимическое исследование.

Определение фумаровой кислоты. Пренатальная диагностика при беременностях с повышенным риском недостаточности фумаразы возможна путем определения повышения фумаровой кислоты в амниотической жидкости примерно на 15-18 неделе гестации [Manning et al 2000].

Фумаразная (фумарат гидратаза) активность. Пренатальная диагностика при беременностях с повышенным риском недостаточности фумаразы возможна при помощи измерения активности фермента в некультивируемых и культивируемых ворсинах хориона. Хотя анализ ферментной активности может быть проведен с использованием культуры фетальных клеток полученных при амниоцентезе [Manning et al 2000] или биопсии ворсин хориона примерно на 10-12 неделе гестации [Coughlin et al 1998], некоторые пораженные плоды имеют значительную остаточную активность фумаразы, что делает использование ферментного теста для пренатальной диагностики проблематичным.

Ультразвуковое исследование. При ультразвуковом сканировании можно определить расширение мозговых желудочков и определенные аномалии головного мозга плода (агенезия мозолистого тела и аномалия Дэнди-Уолкера) ассоциированные с недостаточностью фумаразы.

Предимплантационная генетическая диагностика возможна в семьях, где мутация являющаяся причиной заболевания была определена у пораженного члена семьи в исследовательской или клинической лаборатории.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА.

Молекулярная генетика недостаточности фумаразы.

Представленные данные из следующих стандартных референций: Обозначение гена из HUGO; хромосомный локус, название локуса, критический регион, комплементационная группа из OMIM; название белка из Swiss-Prot.

OMIM данные для недостаточности фумаразы.

Геномная база данных для фумаразной недостаточности.

Нормальные аллельные варианты: FH состоит из десяти экзонов охватывающих 22.15 kb ДНК. КДНК для человека FH [Kinsella & Doonan 1986] покрывает полностью кодирующий регион созревшего митохондриального FH гена (GenBank M15502). Совпадение между крысиной и человеческой последовательностью нуклеотидов составляет 87%.

Патологические аллельные варианты: Были обнаружены мутации в целом кодирующем регионе FH гена. Среди мутаций были миссенс мутации, вставки и делеции [Tomlinson et al 2002 , Toro et al 2003]; однако, полные генные делеции известны только при МКМЛ/НЛПКР [Tomlinson et al 2002]. Большинство мутации – миссенс мутации. Известно о нескольких делециях и 3-bp AAA вставке обнаруженной при повторяющейся (множественной) семейной фумаразной недостаточности.

Важно помнить: Нумерация системы FH последовательности менялась за последние годы; отсюда, общее обозначение ААА вставка при фумаразной недостаточности может различаться в литературе и обозначаться как 1302insAAA, 435insAAA, 435insK, 1433insAAA, и insK477. Наиболее свежие номенклатурные рекомендации Human Genome Variation Society (www.genomic.unimelb.edu.au/mdi) обновленные 8 апреля 2006 года, решили, что эта мутация дупликация: отсюда, обозначение c.1431_1433dupAAA / p.K477dup.

Продукт нормального гена: FH ген кодирует фермент, фумаразу или фумарат гидратазу (EC 4.2.1.2.). Активная форма фермента является тетамером. Он катализирует превращение фумарата в L-малат в цикле Кребса трикарбоновых кислот. Совпадение между крысиной и человеческой последовательностью аминокислот составляет 96%. У млекопитающих существует два изомера фумаразы, митохондриальная и цитозольная, кодируются они одним геном и синтезируются одной специфической м-РНК. Митохондриальная и цитоплазматическая изоформы продуцируются по путям альтернативной инициации.

Аномальный продукт гена: В большинстве известных случаев, мутантный фермент имеет некоторую степень остаточной активности. Молекулярное моделирование показывает, что Q376P мутация нарушает структуру активного участка фумаразы и это может объяснить потерю активности мутантной фумаразой [Remes et al 2004].

Resources

References

• Alam NA, Rowan AJ, Wortham NC, Pollard PJ, Mitchell M, Tyrer JP, Barclay E, Calonje E, Manek S, Adams SJ, Bowers PW, Burrows NP, Charles-Holmes R, Cook LJ, Daly BM, Ford GP, Fuller LC, Hadfield-Jones SE, Hardwick N, Highet AS, Keefe M, MacDonald-Hull SP, Potts ED, Crone M, Wilkinson S, Camacho-Martinez F, Jablonska S, Ratnavel R, MacDonald A, Mann RJ, Grice K, Guillet G, Lewis-Jones MS, McGrath H, Seukeran DC, Morrison PJ, Fleming S, Rahman S, Kelsell D, Leigh I, Olpin S, Tomlinson IP (2003) Genetic and functional analyses of FH mutations in multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis, hereditary leiomyomatosis and renal cancer, and fumarate hydratase deficiency. Hum Mol Genet 12:1241-52 [Medline]

• Bourgeron T, Chretien D, Poggi-Bach J, Doonan S, Rabier D, Letouze P, Munnich A, Rotig A, Landrieu P, Rustin P (1994) Mutation of the fumarase gene in two siblings with progressive encephalopathy and fumarase deficiency. J Clin Invest 93:2514-8 [Medline]

• Coughlin EM, Christensen E, Kunz PL, Krishnamoorthy KS, Walker V, Dennis NR, Chalmers RA, Elpeleg ON, Whelan D, Pollitt RJ, Ramesh V, Mandell R, Shih VE (1998) Molecular analysis and prenatal diagnosis of human fumarase deficiency. Mol Genet Metab 63:254-62 [Medline]

• Deschauer M, Gizatullina Z, Schulze A, Pritsch M, Knoppel C, Knape M, Zierz S, Gellerich FN (2006) Molecular and biochemical investigations in fumarase deficiency. Mol Genet Metab 88:146-52 [Medline]

• DeVivo DC, Haymond MW, Obert KA, Nelson JS, Pagliara AS (1979) Defective activation of the pyruvate dehydrogenase complex in subacute necrotizing encephalomyelopathy (Leigh disease). Ann Neurol 6:483-94 [Medline]

• Kerrigan JF, Aleck KA, Tarby TJ, Bird CR, Heidenreich RA (2000) Fumaric aciduria: clinical and imaging features. Ann Neurol 47:583-8 [Medline]

• Kimonis VE, Shih K, Mandell R, Shih VE (2000) Clinical, Radiological and Molecular Studies in a Girl with Fumarase Deficiency. J Inherit Metab Dis 23:112

• Kinsella BT and Doonan S (1986) Nucleotide sequence of a cDNA coding for mitochondrial fumarase from human liver. Biosci Rep 6:921-9 [Medline]

• Loeffen J, Smeets R, Voit T, Hoffmann G, Smeitink J (2005) Fumarase deficiency presenting with periventricular cysts. J Inherit Metab Dis 28:799-800 [Medline]

• Manning NJ, Olpin SE, Pollitt RJ, Downing M, Heeley AF, Young ID (2000) Fumarate hydratase deficiency: increased fumaric acid in amniotic fluid of two affected pregnancies. J Inherit Metab Dis 23:757-9 [Medline]

• Narayanan V, Diven W, Ahdab-Barmada M (1996) Congenital fumarase deficiency presenting with hypotonia and areflexia. J Child Neurol 11:252-5 [Medline]

• Nyhan WL, Barshop BA, Ozand PT (2005) Lactic acidemia and defective activity of pyruvate, 2-oxoglutarate and branched chain oxoacid dehydrogenases. Atlas of Metabolic Diseases. New York: Oxford University Press. p 331-335

• Phillips TM, Gibson JB, Ellison DA (2006) Fumarate Hydratase Deficiency in Monozygotic Twins. Pediatr Neurol 35:150-153 [Medline]

• Remes AM, Filppula SA, Rantala H, Leisti J, Ruokonen A, Sharma S, Juffer AH, Hiltunen JK (2004) A novel mutation of the fumarase gene in a family with autosomal recessive fumarase deficiency. J Mol Med 82:550-4 [Medline]

• Remes AM, Rantala H, Hiltunen JK, Leisti J, Ruokonen A (1992) Fumarase deficiency: two siblings with enlarged cerebral ventricles and polyhydramnios in utero. Pediatrics 89:730-4 [Medline]

• Tomlinson IP, Alam NA, Rowan AJ, Barclay E, Jaeger EE, Kelsell D, Leigh I, Gorman P, Lamlum H, Rahman S, Roylance RR, Olpin S, Bevan S, Barker K, Hearle N, Houlston RS, Kiuru M, Lehtonen R, Karhu A, Vilkki S, Laiho P, Eklund C, Vierimaa O, Aittomaki K, Hietala M, Sistonen P, Paetau A, Salovaara R, Herva R, Launonen V, Aaltonen LA (2002) Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nat Genet 30:406-10 [Medline]

• Toro JR, Nickerson ML, Wei MH, Warren MB, Glenn GM, Turner ML, Stewart L, Duray P, Tourre O, Sharma N, Choyke P, Stratton P, Merino M, Walther MM, Linehan WM, Schmidt LS, Zbar B (2003) Mutations in the fumarate hydratase gene cause hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer in families in North America. Am J Hum Genet 73:95-106 [Medline]

• Walker V, Mills GA, Hall MA, Millward-Sadler GH, English NR, Chalmers RA (1989) A fourth case of fumarase deficiency. J Inherit Metab Dis 12:331-2 [Medline]

• Wei MH, Toure O, Glenn GM, Pithukpakorn M, Neckers L, Stolle C, Choyke P, Grubb R, Middelton L, Turner ML, Walther MM, Merino MJ, Zbar B, Linehan WM, Toro JR (2006) Novel mutations in FH and expansion of the spectrum of phenotypes expressed in families with hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer. J Med Genet 43:18-27 [Medline]

• Zeman J, Krijt J, Stratilova L, Hansikova H, Wenchich L, Kmoch S, Chrastina P, Houstek J (2000) Abnormalities in succinylpurines in fumarase deficiency: possible role in pathogenesis of CNS impairment. J Inherit Metab Dis 23:371-4 [Medline]

• Zeng WQ, Gao H, Brueton L, Hutchin T, Gray G, Chakrapani A, Olpin S, Shih VE (2006) Fumarase deficiency caused by homozygous P131R mutation and paternal partial isodisomy of chromosome 1. Am J Med Genet A 140A:1004-1009 [Medline]