|
| ||||||
|
Genetic Center |
версия для печати ОРГАНИЧЕСКИЕ АЦИДЕМИИ The Organic Acidemias: An OverviewAuthor: Margretta R Seashore, MD GeneReview – Last Revision 2 May 2006 Референт: Корнеев Д.В. Опубликовано 26 августа 2006 года Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/ Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_72.html Резюме: Термин “органическая ацидемия” или “органическая ацидурия” (ОА) применяется к группе заболеваний характеризующихся экскрецией неаминных органических кислот с мочой. Большинство органических ацидемий результат нарушения специфической трансформации в катаболизме аминокислот, обычно причиной является дефект активности фермента. Большинство классических нарушений патологии органических кислот связано с аномалиями катаболизма аминокислот с разветвленной цепью или лизина. К этим состояниям относят болезнь мочи с запахом кленового сиропа (БМКС), пропионовую ацидемию, метилмалоновую ацидемию (ММА), метилмалоновую ацидурию и гомоцистеинурию, изовалериановую ацидемию, дефицит биотин-резистентный 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) лиазы, дефицит кетотиолазы, и глютарикацедемия тип I (ГАI). У новорожденных клиника ОА проявляется либо с рождения, или в течение первых нескольких дней жизни. Обычно первым проявлением бывает токсическая энцефалопатия клиническая картина, которой состоит из рвоты, пониженного питания, и неврологических симптомов, таких как судороги, аномальный тонус, и летаргия переходящая в кому. В итоге наиболее часто диагноз ставиться в первые десять дней жизни. У старших детей или подростков, различные форма ОА могут проявляться потерей интеллектуальной функции, атаксией или другой очаговой неврологической симптоматикой, синдромом Рейе, рекуррентным кетоацидозом, или психиатрической симптоматикой. При ОА описаны различные варианты изменения на МРТ, включающие характерное повреждения базальных ганглиев при ГАI, изменения в белом веществе при БМКС, и аномалиями бледного шара при метилмалоновой ацидемии. Диагностика/тестирование. Клиническая лабораторная диагностика основывается на том, что ацидемия представляет собой комплекс, состоящий из ацидоза, кетоза, гипераммонемии, изменения в тестах на функцию печени, гипогликемии, и нейтропении. Пропионовая ацидемия, может манифестировать изолированной гипераммонемией, которая появляется, ранее, чем другие симптомы. Первую линию в диагностике органических ацидемий составляет анализ органических кислот в моче, при помощи газовой хроматографии с масс-спектрометрией (GC/MS). Обнаружение органических кислот в моче свидетельствует о поражение специфического пути метаболизма на его высокой ступени. Аномальный профиль органических кислот мочи, чаще всего встречается, у больных в стадии декомпенсации, однако, при некоторых заболеваниях искомые вещества, могут определяться в только низких количествах, или обнаруживаться только в период обострения заболевания. Поэтому для специфических заболеваний, более полезным, будет анализ аминокислот плазмы. Анализ аминокислот плазмы требует количественных методов, таких как колонковая хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), или GC/MS. Однократное обнаружение специфических анализатов дает минимальные диагностические возможности, поэтому необходимы подтверждающие тесты измерения активности дефицитных ферментов измеренный в лимфоцитах или культивируемых фибробластах. Молекулярно- генетические тесты применяются в клинике для определения БМКС, пропионовой ацидемии, ММА, дефицита биотин-резистентный 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, и ГАI. Ведение: Цель терапии органических ацидемий восстановить биохимический и физиологический гомеостаз. Новорожденные нуждаются в срочной диагностике и лечении зависящем от специфического биохимического повреждения, положения метаболического блока, и эффектов токсических веществ. Стратегия лечения включает: 1) диету с ограничением предшественников аминокислот и 2) и использовании адъювантных веществ для а) удаления токсических веществ или б) повышения активности дефектных ферментов. Адъювантные вещества удаляющие токсические метаболиты включают тиамин при лечении тиамин-зависимой БМКС, гидроксикобаломин и периодическое применение неадсорбирующихся антибиотиков для уменьшения продукции пропионата кишечной флорой при нарушении метаболизма пропионата. Обязателен постоянный мониторинг роста, развития, и биохимических показателей. Причиной декомпенсации может служить катаболический стресс, к примеру, рвота, диарея, лихорадочные состояния, снижение питания через рот и агрессивные вмешательства; цель стратегии лечения элиминировать предшественники токсических аминокислот, уменьшение их поступления внутрь и применение адъювантных мероприятий, таких как гемодиализ. Во время острой декомпенсации, экстренная помощь часто требует коррекции ацидоза, при этом очень важен тщательный и частый мониторинг биохимических показателей. Трансплантация печени успешна лишь у небольшого количества пораженных индивидуумов. Послеродовой мониторинг у женщин с изовалериановой ацидемией, БМКС, пропионовой ацидемией, метилмалоновой ацидемией, и митохондриальной -кетолазной недостаточностью важен, так как это время особенного метаболического стресса. Генетическое консультирование. Органические аминоацидурии в большинстве своем наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Родители являются облигатными гетерозиготами, и соответственно каждый из них имеет одну копию мутации являющейся причиной этого заболевания. У гетерозиготных носителей нет симптомов заболевания. При зачатии каждый сибс пробанда имеет риск быть пораженным равный 25%, а в 50% процентах случаев быть бессимптомным носителем, 25% вероятность того, что ребенок не будет болен, и не будет носителем. Непораженные сибсы больных индивидуумов в 2/3 случаем имеют шансы быть гетерозиготами. С приходом пренатальной диагностики стало возможным предотвратить заболевание. Достигается это путем анализа амниотической жидкости, измерением ферментативной активности в клетках ворсин хориона, или культивированных амниоцитах, и молекулярно-генетическим тестированием клеток полученных при биопсии ворсин хориона или амниоцентезе и идентификации основных мутаций. При тестировании носителей используют молекулярно-генетические технологии, при этом тестирование членов семьи доступно лишь, если мутация пробанда была определена, за исключением изовалерьяновой ацидемии, дефицита биотин-резистентный 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы. Определение. Термины “органическая ацидемия” или “органическая ацидурия” (ОА) употребляют для обозначения разнообразной группы заболеваний характеризующейся экскрецией неаминных органических кислот с мочой. Органические ацидемии во многом имеют сходную клинику. Многие органические ацидемии результат дисфункции определенной ступени на пути катаболизма аминокислоты, обычно это снижение активности фермента работающего на этом участке пути. Патофизиология является результатом накопления предшественников, либо дефицитом продуктов нарушенного метаболического пути. Накопленные предшественники, могут быть токсичны сами по себе, либо ядовитыми являются продукты их метаболизма. Патофизиология данных заболеваний заключается в токсичности малых молекул для мозга, печени, почек, поджелудочной железы, сетчатки, и других органов. Некоторые из этих молекул, такие как метаболиты глютаровой кислоты, как предполагают, очень токсичны для нейронов и могут повреждать рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) [Hoffman & Zschocke 1999]. Из этого можно предположить, что метилмалоновая кислота, чрезвычайно токсична для нейронов [Riviello et al 1991 , Nyhan et al 1998 , Kolker et al 2000 , Wajner et al 2000]. При болезни мочи сиропа клена (БМКС), лейцин, как полагают, является ядовитым для нейронов, но в некоторых случаях высокие концентрации лейцина не были ассоциированы с повреждением мозга [Riviello and al 1991, Nyhan and al 1998, Kolker and al 2000, Wajner and al 2000]. Надо отметить, что, так как катаболизм аминокислот обеспечивает энергию для других клеточных процессов, дефицит энергии в течение метаболического криза может привести к развитию клинического синдрома. К примеру, производное кофермента А формируют комплекс с карнитином, развитие дефицита картнитина может служить причиной нарушения гомеостаза. Клиническая манифестация. Первые проявления. Новорожденные пораженные органической ацидемией (ОА) обычно не вызывают беспокойства при рождении и в первые дни своей жизни. Первые клинические представления состоят из токсической энцефалопатии и включает рвоту, сниженный аппетит, неврологическую симптоматику такую, как судороги, аномальный тонус, и летаргию переходящую в кому. Эта неспецифическая клиническая картина первоначально может быть принята за сепсис, плохое грудное вскармливание, или асфиксию новорожденных. Наличие в семейном анамнезе неонатальной смерти должно наводить на мысль о возможности органической ацидемии, при этом неосложненный семейный анамнез не позволяет её исключить. Особенно ценно поставить диагноз в первые десять дней жизни [Clarke 1996 , Acosta & Ryan 1997 , Baric et al 1998 , Saudubray & Charpentier 2001]. Некоторые редкие органические ацидемии проявляются неврологической симптоматикой без сопутствующих биохимическим изменений типа гипераммонемии и ацидоза; однако, эти заболевания имеют отличительную структуру органических кислот. К этим заболеваниям относят 4-гидроксибутератная ацидурия, D-2-гидроксиглютаровая ацидурия, 3-метилглютакониковая ацидурия причиной которой является дефицит дегидратазы 3-метилглютаконовой кислоты, и малоновая ацидурия. Метилмалоновая ацидурия, кобаламин С вариант, может проявляться задержкой развития, малой дисморфологией, и гипотонией без ацидоза. Позднее начало 3-метилкротонил карбоксилазного дефицита может проявляться задержкой развития без Рейе-подобного синдрома, в отличие от формы с ранним началом. У старших детей или подростков, различные формы органических ацидурий могут проявляться снижением интеллекта, атаксией или другой центральной неврологической симптоматикой, синдромом Рейе, рецидивным кетоацидозом, или психиатрические симптомами. Разнообразие МРТ аномалий, описанных при органических ацидемиях, включает характерные повреждения базальных ганглиев при глютаровой ацидемии типа I (ГА I), изменение белого вещества при болезни мочи с запахом кленового сиропа (БМКС), и аномалиях бледного шара при метилмалоновой ацидемии. Для ГА I обычна макроцефалия. Клинический курс. Даже при правильном видении у лиц страдающих органическими ацидуриями высок риск инфекций, и также часто развиваются панкреотиты, что может оказаться фатальным. При метилмалоновой ацидемии повышена частота почечной недостаточности, а кобаламин С вариант метилмалоновой ацидемии ассоциирован с пигментной ретинопатией [Kaplan et al 1991 , Peinemann & Danner 1994 , Leonard 1995 , Al-Bassam et al 1998 , Al Essa et al 1998 , Nicolaides et al 1998]. Постановка диагноза. Клинические лабораторные результаты, на основании которых можно предположить наличие органической ацидурии приведены в таблице 1: Ацидоз. Снижение сывороточного бикарбоната ниже: - 22 ммоль/л для детей до 1 месяца жизни - 17 ммоль/л для новорожденных Обратите внимание: для большинства органических ацидемий, ацидоз считается тяжелым при повышении анионов выше 20. Не смотря на выше сказанное надо иметь ввиду, что тяжелым может быть ацидоз и с более низкими цифрами анионов. Кетоз. - Существуют позитивные (не следовые) мочевые полоски для определения кетонов или таблетки Acetest (Ames), которые определяют ацитоацитоновую кислоту и ацетон ИЛИ -профиль органических кислот мочи в повышением уровня -гидроксибутерата и ацетоацетоновой кислоты в соответствии с нормами той лаборатории которая проводила исследование. Обратите внимание: Кетоз определенный у новорожденных при помощи полосок или таблеток Acetest не соответствует обычным показателям и поэтому нужно быстро и внимательно рассматривать возможность более точной диагностики органической ацидемии. Гипераммониемия. Концентрация аммония в плазме превышающая референтные значения лаборатории выполнявшей тест, а также возрастные нормы пораженного индивидуальны, и обычно выше чем: - 150 µg/dL у новорожденных - 70 µg/dL у детей к первому году жизни - 35-50 µg/dL у более старших детей и подростков Исследование нарушений функций печени: - Гипогликемия. Снижение сывороточной глюкозы ниже чем: - 40 mg/dL у доношенных и недоношенных младенцев - 60 mg/dL у детей - 76 mg/dL у детей к 16 годам
Обратите внимание: приведенные референтные значения, приводятся из Robertson & Shilkofski (2005). Однако, клиницист должен обратить внимание на референтные значения именно той лаборатории, в которой проводилось исследование, т.к. в разных лабораториях они могут различаться. Таблица 1. Клинические признаки органических ацидурий вызванных нарушением катаболизма аминокислот.
Обратите внимание: при БМКС и изовалериановой ацидемии диагностичен характерный запах мочи и пота в комнате, где находится больной. 1. В начале заболевания проприоновая ацидемия может проявляться только изолированно гипераммонемией. Скрининг новорожденных. Увеличение применения расширенного скрининга новорожденных с применением тандемной масс-спектрометрии для диагностики органических ацидемий может привести к более ранней постановки диагноза у большинства пораженных лиц. При этом важно помнить, что это исследование является скрининговым тестом, и диагноз необходимо подтверждать независимым исследованием органических кислот мочи при помощи газовой хроматографии с масс-спектрометрией (ГХ/МС), а также другими доступными дополнительными методами исследования. [Goodman & Markey 1981 , Chalmers & Lawson 1982 , Blau et al 1996 , Seashore 1998]. Газовая хроматография /масс спектрометрия (ГХ/МС). На первый план в диагностике органических ацидемий следует поставить анализ органических кислот мочи при помощи ГХ/МС с использованием капиллярной колонки. Органические кислоты могут определяться в любых физиологических жидкостях. Наиболее эффективным для определения данного заболевания является определение органических кислот в моче, однако при этом следует учитывать, что как полу количественный метод он не может идентифицировать важные компоненты плазмы. При обнаружение органических кислот в моче, можно с большой степенью уверенности говорить о поражении специфического метаболического пути (Таблица 1). В особых случаях, используются количественные методы, такие как технология разведения стабильных изотопов, что может позволять проводить количественный анализ специфических органических кислот, например метилмалоновой кислоты. При избытке некоторых органических кислот являющихся производными коэнзима А происходит аккумуляция их конъюгатов с карнитином и глицином; таким образом оценка плазматического ацилкарнитинового профиля и количественный анализ ацетилглицина мочи полезны для постановки специфического диагноза. Мочевой профиль органических кислот практически всегда изменен у лиц с острым заболеванием в стадии декомпенсации. При этом надо учитывать, что при некоторых заболеваниях диагностируемые анализаты могут присутствовать в очень малых едва определяемых количествах, если большой находится вне острой стадии заболевания. Таким образом, важно получить образец мочи в течение острой стадии заболевания, даже если его придется заморозить и сохранить до проведения исследования. Многие лаборатории имеют трудности в проведении и интерпретации анализа органических кислот мочи при помощи ГХ/МС; это важно учитывать т. к. генетическое тестирование должно быть выполнено в профильной лаборатории и интерпретировано исследователем обученным биохимической генетике. Дифференциальный диагноз. Важно помнить об органических ацидемиях проводя дифференциальную диагностику при метаболических и неврологических расстройствах у новорожденных и появлении новой неврологической симптоматики у старших детей. Органическая ацидурия. Несколько заболеваний, не классифицируемых как первичные нарушения метаболизма органических кислот, имеют характерный профиль органических кислот мочи, который предполагает соответствующий диагноз. - Мевалоновая ацидурия, нарушение биосинтеза холестерола, определяется мевалоновая кислота в моче. - Глютарикацедемия тип II (ГА II, ЭМА-адипиновая кислота), нарушение окисления жирных кислот, с аномальной концентраций сложных органических кислот в моче. Это следующие органические кислоты этилмалоновая кислота, глютаровая кислота, дикарбоксиловые кислоты и конъюгаты глицина с декарбоксиловыми кислотами со средней цепью. - Жирные конъюгаты с ацетилКоА-глицином свидетельствуют о неполном окислении жирных кислот, могут быть выявлены при помощи ГХ/МС анализа мочи и служат сигналом для диагностики среднецепочечной ацил КоА дегидрогеназной МЦАД недостаточности и другой патологией окисления и транспорта жирных кислот. - Биотинидазная недостаточность, нарушение рециркуляции биотина, результатом чего является выделение нескольких необычных органических кислот, включая 3-гидрокси-валерьяновой, 3-метилкротоновая, 3-гидроксипроприоновой, метилимонной, 3-гидроксибутиратная кислота, и ацетоацетат. Возможно также выделение проприонил глицина и тиглициновой кислоты. - Митохондриальные заболевания с нарушением окислительного фосфорилирования часто демонстрируют присутствие измененных органических кислот, в моче включая лактат и 3-метилглютаконовую кислоту, 2-гидроксибутерат, 3-гидроксибутерат, 2-метил-3-гедроксибутерат и этилмалоновую кислоту. Ацидоз. Дифференциальный диагноз проводят, между различными вариантами причин ацидоза включая почечный тубулярный ацидоз и наследственные нарушения метаболизма лактата и пирувата и окислительного фосфорилирования. Патология цикла Кребса также может служить причиной неврологической симптоматики, обычно сопровождающейся метаболическим ацидозом с повышением специфических органических кислот в моче. Примерами могут служить фумаразная и 2-кетоглютаразная недостаточности. Негенетические, состояния такие, как шок и сепсис, также могут служить причиной ацидоза [Rustin et al 1997]. Гипераммонемия. Нарушения мочевого цикла и синдром гипераммонемии-гипогликемии причиной, которых может служить мутации в гене кодирующим глютоматную дегидрогеназу, что нуждается в подтверждении, хотя профиль органических кислот мочи, вероятно, будет диагностичным при нарушениях органических кислот. При нарушениях мочевого цикла связанных с орнитин транскарбамилазной недостаточностью, и других последующих циклов, оротовая кислота может определяться в профиле органических кислот мочи. Задержка развития. Дифференциальный диагноз задержки развития с другими неврологическими симптомами, сопровождающимися ацидозом и гипераммонемией чрезвычайно широк. Поэтому при преобладании данных признаков, с высокой степенью вероятности это может быть органическая ацидурия, и это не стоит забывать. Распространенность. В то время как каждая в отдельности органическая ацидурия редка, в совокупности нарушения метаболизма органических кислот, являются не редкой патологией. Более чем 100 врожденных нарушений метаболизма, многие из которых являются ацидемиями, и проявляются в период новорожденности, встречаются с частотой 1/1000 новорожденных [Saudubray & Charpentier 2001]. Этиология. Наследственные причины. Большинство классических нарушений в обмене органических кислот результат нарушенного катаболизма аминокислот с разветвленной цепью или лизина. Суммарная характеристика приведена в Таблице 1 (Клинические признаки), Таблица 2 (Метаболические признаки), Таблица 3 (Молекулярная генетика). Таблица 2. Метаболические признаки органических ацидемий вызванных аномалиями катаболизма аминокислот.
1. Газовая хроматография/масс спектрометрия Таблица 3. Молекулярная генетика органических ацидемий и возможность проведения генетического тестирования.
Выбор стратегии. Определение точной причины органической ацидемии важно, для прогноза, подбора терапии, и генетического консультирования. Анализ аминокислот плазмы. В зависимости от конкретного нарушения, анализ аминокислот может быть полезен, т. к. определенные отклонения концентраций аминокислоты в плазме дают ключ к идентификации нарушенного пути. Анализ аминокислот плазмы требует количественных методов, к примеру, колонковую хроматографию, высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), или ГХ/МС. Ферментный анализ. Однажды определенный анализат сужает диагностический поиск, как подтверждающее исследование проводят анализ активности дефектных ферментов измеренной в лимфоцитах или культуре фибробластов. Молекулярно генетическое тестирование. Молекулярно генетическое исследование может быть использовано для подтверждения диагноза у некоторых пораженных лиц. Гены, отвечающие за развитие органических ацидурий, и возможность проведения генетического тестирования внесены в таблицу 3. Соединение гетерозигот с двумя различными мутациями общее для этих аутосомно-рецессивных заболеваний. Проведение молекулярно генетического исследование может быть затрудненно, если известна только одна из мутаций присутствующая у пробанда. Как и со многими другими заболеваниями, определенные генетические мутации встречаются в определенных этнических группах. Примерами могут служить БМКС в популяции старых аммонитов и специфические мутации органических ацидурий в популяции арабов Саудовской Аравии. Генетическое консультирование. Генетическое консультирование процесс обеспечения пораженных индивидуумов, информацией о природе, типе наследования, и последствиях генетического заболевания и обеспечения их медицинской информацией для принятия решения. На следующим, этапе исследования производится оценка генетического риска, на основании семейного анамнеза и генетического исследования, чтобы разъяснить членам семьи их генетический статус. Этот этап консультации должен проводиться профессиональными генетиками с учетом всех личностных, культурных и этических особенностей. Тип наследования. Органические ацидурии рассмотренные в этом обзоре наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Риск для членов семьи. Этот раздел написан с перспективной на молекулярное тестирование для этой патологии, которое на данном этапе доступно лишь на исследовательской основе и результаты не могут быть использовано в клинической практике. Родители пробанда. - Родители пораженного ребенка являются обязательными гетерозиготами, и соответственно каждый несет одну копию мутантного гена ответственного за заболевание. - Гетерозиготы (носители) не имеют проявлений заболевания. Сибсы пробанда. - каждый сибс имеет вероятность в 25% быть пораженным, в 50% случаев – бессимптомным носителем, в 25% случаев вероятность быть здоровым и не носителем. - суммарный риск для сибса, не зависимо от того болен он/она или нет, риск того что он/она носитель составляет 2/3. - Гетерозиготы (носители) не имеют симптомов заболевания. Потомство плода. Все потомство пораженного будет обязательным носителем. Другие члены семьи пробанда. Каждый сибс родителей пробанда имеет риск быть носителем в 50%. Определение носителей. За исключением изовалерьяновой ацидемии, метилмалоновой ацидурии и гомоцистеинурии, кобаламин С и дефицита биотин-резистентный 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, тестирование носителей при помощи молекулярно генетических технологий доступны для лиц с семейным риском у которых на клинической основе выявлена и определена мутация идентифицированная у пробанда. Другие методы кроме генетического тестирования для большинства носителей не могут быть надежными потому, что диапазон ферментной активности у носителей и не носителей могут совпадать. Что хорошо известно для проприоновой ацидемии и, скорее всего, верно для метилмалоновой ацидемии. Исходы генетического консультирования. Планирование семьи. Оптимальное время определения генетического риска, выявление статуса носителя и обсуждение возможности пренатального тестирования до наступления беременности. Выявление новорожденных сибсов пробанда из группы риска. Если пренатальная диагностика не была проведена в группе риска беременности, должен быть проведен безотлагательный диагностический тест новорожденного. Создание банка ДНК. Создание банка ДНК, это сохранение в банке ДНК (обычно выделенного из белых клеток крови), для возможного использования его в будущем. Потому что, возможно, что исследовательская методология и наше понимание генов, мутаций и заболеваний позволит в будущем анализировать полученный банк ДНКА пораженных лиц. Создание банка ДНК очень важно в ситуациях, при которых молекулярно генетическое тестирование доступно только на исследовательской основе или когда чувствительность современных доступных тестов менее 100 %. Пренатальное тестирование. Применение пренатальной диагностики возможно в зависимости от заболевания. Для этого возможно определение анализатов в амниотической жидкости, измерение активности ферментов в клетках полученных при биопсии ворсин хориона или культуре амниоцентеза и молекулярно-генетическом исследовании ДНК выделенного из фетальных клеток полученных путем биопсии ворсин хориона или амниоцентеза и определении значимых мутаций, если две ответственные за заболевание мутации определены до этого у пораженного ребенка (или носителей родителей). Биохимическое генетическое исследование. Пренатальная диагностика при беременностях с повышенным риском пропионовой ацидемии, метилмалоновой ацидемии, дефиците биотин-резистентной 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, глютарикацидемия тип I, и изовалериановой ацидемии возможно при анализе амниотической жидкости с использованием высокоточных количественных методов с определением соответствующих анализатов. Амниоцентез обычно проводиться примерно на 15-18 недели беременности. Обратите внимание: гестационный возраст определяют либо подсчетом недель с первого дня последней, нормальной менструации либо по ультразвуковому исследованию. Пренатальная диагностика при беременности с повышенным риском БМЗК, возможна путем измерения активности ферментов в фетальных клетках полученных при биопсии ворсин хориона (БВХ) примерно на 10-12 недели гестации либо амниоцентеза обычно проводимого примерно на 15-18 неделе гестации. (Если используются клетки полученные при биопсии ворсин хориона, то особенно внимательно нужно отнестись к тому чтобы взятая культура была фетальной а не материнской.) Молекулярно-генетическое исследование. Пренатальная диагностика при беременностях с повышенным риском глютаровой ацидемии типа I, метилмалоновой ацидемии, дефиците биотин-резистентнной 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, болезни мочи с запахом клинового сиропа, и проприоновой ацидемии возможна при помощи анализа ДНК выделенного из фетальных клеток полученных при амниоцентезе обычно проводимом на 15-18 неделе гестации или биопсии ворсин хориона сделанной примерно на 10-12 неделе гестации. До проведения пренатального тестирования должны быть определенны оба аллеля являющиеся причиной заболевания, которые присутствуют у пораженного члена семьи. Нет лабораторий в перечень услуг который входит молекулярно-генетическое тестирование для пренатальной диагностики дефицита 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А лиазы, изовалериановой ацидемии, метилмалононвой ацидурии гомоцистеинурии, кобаламин С тип, или кетотиолазной недостаточности. Однако, пренатальное тестирование возможно для семей, в которых мутация являющаяся причиной заболевания определена у пораженного члена семьи в исследовательской или клинической лаборатории. Преимплантационая генетическая диагностика (ПГД), возможна в семьях, в которых ответственная за болезнь мутация была определена у пораженного члена семьи в исследовательской или клинической лаборатории. Ведение. Лечение первых проявлений. Многие органические ацидемии подаются лечению, и особенно у новорожденных, но при этом они требуют неотложной диагностики, и принятия плана ведения. Целью терапии является восстановление биохимического и физиологического гомеостаза [Clarke 1996 , Acosta & Ryan 1997 , Baric et al 1998 , Saudubray & Charpentier 2001]. Тактики лечения, несмотря на общий принцип, зависит от специфического биохимического нарушения и основного метаболического блока и эффектов токсических компонентов. Лечебная стратегия включает: 1) ограничение в диете предшественников аминокислот; 2) адъювантных веществ, для выведения токсических веществ; и 3) адъювантных веществ повышающих активность дефицитных ферментов. Диета. В таблице 2 представлены аминокислоты, вовлеченные в классические заболевания. Использование специальной метаболической еды с избирательным снижением предшественников аминокислот для каждого заболевания является важной частью ведения, как и сохранение незаменимых аминокислот в противном случае получается белок-дефицитная диета. Достаточная калорийность сдерживает катаболизм, заменяя углеводами и жиром и соответствующими белками должен возмещать анаболизм. Полное парентеральное питание применяется при желудочно-кишечной патологии или хирургических вмешательствах должно проводиться с внимательным мониторированием биохимических показателей. Адъюванты выводящие токсические метаболиты. Примерами могут служить применение тиамина для лечения тиамин-зависимой БМКС и гидроксикобаломин, но обычно не используется цианокобаламин для лечения метилмалоновой ацидемии. При нарушениях пропионатного метаболизма, периодическое применение не адсорбирующихся антибиотиков может снизить продукцию пропионата кишечной флорой. Долговременное ведение. Продолжение ведения требует помощи грамотных нутрициологов и терапевтов. Обязателен частый мониторинг роста, развития, и биохимических параметров. Отдаленные результаты при органических ацидемиях могут быть хорошими. Однако, подходящие ведение еще не гарантирует хорошего исхода, лица страдающие ОА, в любом случае требуют медицинской настороженности [de Baulny et al 2005]. Частые эпизоды декомпенсации, могут оказаться губительными для центральной нервной системы. Любые источники катаболического стресса, такие как рвота, диарея, фебрильные состояния, голодание могут привести к декомпенсации, которая потребует быстрого и агрессивного вмешательства. Во время острой декомпенсации, лечебная стратегия направлена на элиминацию предшественников токсических аминокислот при помощи снижения их всасывания и адъювантных методов, таких как гемодиализ. Во время острой декомпенсации, экстренной помощи требует ацидоз, коррекция которого требует бережного и частого биохимического мониторинга, что является решающим. Первый эпизод декомпенсации глютаровой ацидемии типа I обычно приводит к серьезному повреждения базальных ганглиев в результате чего развиваются нарушения моторики. Ранняя диагностика с агрессивной профилактикой декомпенсации может предотвратить это осложнение. Патофизиология может приводить к острому стриальному некрозу; ведение острого заболевания базируется на защите мозга от инсультоподобного повреждения и энергетического дефицита. [Strauss & Morton 2003]. Ранняя диагностика БМКС имеет большое влияние на исход. Кобаламин С форма метилмалоновой ацидемии не дает хорошей ответной реакции на терапию, даже при раннем её начале [Rosenblatt et al 1997]. Поздно начинающаяся форма кобаламина С может лучше подаваться лечению гидроксикобаламином, чем рано начинающаяся форма [Bodamer et al 2001]. Трансплантация печени. Несмотря на то, что трансплантация печени производиться лишь небольшому количеству пораженных лиц и соответственно не входит в первую линию терапии, во многих случаях её исход благоприятен. В случае с недостаточностью при метилмалоновой ацидемии, комбинированная трансплантация печени и почки корригирует ренальную патологию у многих страдающих, результатом чего является приближение метаболического статуса к нормальному. При проприоновой ацидемии, трансплантация отдельно печени улучшает состояние, но полностью не ликвидирует патологию, так как почки также продуцируют пропионовую кислоту. Обычными осложнениями трансплантации печени являются циклоспориновая интоксикация и отторжение [Schlenzig et al 1995 , Burdelski & Ullrich 1999 , Saudubray et al 1999]. Если сравнивать выживаемость детей после транспалнтаци то она такая же, как и при неметаболических заболеваниях, а качество жизни хорошее [Leonard et al 2001 , Kayler et al 2002]. Беременность. При бережном метаболическом ведении, беременность, может быть успешна сохранена у женщин с изовалериановой ацидемией, БМКС, пропионовой ацидемией, метилмалоновой ацидемией, дефицитом митохондриальной -кетотиолазы без явного неблагоприятного исходя для матери или плода [Walter 2000]. Бережный мониторинг послеродового периода, как периода особенного метаболического стресса, обязателен.
Resources
References
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
