Наследственные атаксии

Hereditary Ataxia Overview

Thomas D Bird, MD

GeneReviews - Last Revision: 27 April 2006

Референт: Мятчин П.С.

Опубликовано 12 июня 2006 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_71.html

Клинические проявления

   Признаками наследственных атаксий являются нарушение координации движений и шаткая походка, зачастую - нарушения речи. Атаксия возникает в результате дисфункции мозжечка и его связей, поражения спинного мозга, периферических сенсорных расстройств или за счет комбинации этих причин.

Для диагностики наследственных атаксий необходимо:

1. Установить наличие атаксии путем выявления неврологических симптомов - нарушения координации движений, походки, дизартрии, нистагма.

2. Исключить негенетические причины атаксии

3. Установить наследственный характер заболевания путем сбора семейного анамнеза, определения специфической мутации или выявления характерных признаков болезни.

Дифференциальная диагностика

   Дифференциальная диагностика проводится с атаксией ненаследственного характера, наблюдающейся при алкоголизме, авитаминозах, рассеянном склерозе, сосудистых заболеваниях, первичных или метастатических опухолях, паранеопластическом синдроме при раке яичника, молочной железы или легких. В каждом случае атаксию следует в первую очередь рассматривать как приобретенную в связи с возможностью проведения специфической терапии.

Распространенность

   Распространенность аутосомно-доминантных мозжечковых атаксий (АДМА) в Нидерландах составляет как минимум 3 на 100 000 [van de Warrenburg et al 2002]. Различные подтипы АДМА встречаются в разных регионах с разной частотой. Например, дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия и спиноцеребеллярная атаксия 3 типа чаще встречаются в Японии и Португалии соответственно. Классифицировать наследственные атаксии можно в зависимости от типов наследования, генов или хромосомных локусов.

Аутосомно-доминантные мозжечковые атаксии (АДМА)

   До открытия молекулярных механизмов АДМА, данные заболевания были известны под названиями атаксия Мари, наследственная оливопонтоцеребеллярная атрофия, церебелло-оливарная атрофия, спиноцеребеллярной дегенерация. В таблице 1. приведена информация о молекулярной генетике наследственных атаксий. Большинство из них являются по своей природе спиноцеребеллярными атаксиями (SCA), дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия (DRPLA) является комплексным заболеванием, влючены также две формы эпизодической атаксии (EA) и спастическая атаксия (HSA). Название SCA9 является резервным, клинической или генетической информации об этой форме не имеется.

                                                                                                 Табл. 1 Молекулярная генетика АДМА

Название болезни	Ген	Локус	Белок	Автор
SCA1	ATXN1	6p23	Атаксин-1
SCA2	ATXN2	12q24	Атаксин-2
SCA3	ATXN3	14q24.3-q31	Белок болезни Мачадо-Джозефа 1
SCA4	PLEKHG4	16q22.1	Пуратрофин -1	Ishikawa et al 2005
SCA5	SPTBN2	11p13	Спектриновая бета-цепь	Ikeda et al 2006
SCA6	CACNA1A	19p13	Альфа-1А субъединица вольтаж-зависимых кальциевых каналов типа P/Q
SCA7	ATXN7	3p21.1-p12	Атаксин -7
SCA8	KLHL1AS	13q21	---
SCA9	---	Category not assigned	---
SCA10	ATXN10	22q13	Атаксин -10
SCA11	SCA11	15q14-q21.3	---
SCA12	PPP2R2B	5q31-q33	Серин/треонинфосфатаза 2A	Holmes et al 1999 , Fujigasaki et al 2001
SCA13	KCNC3	19q13.3-q13.4	Белок 3 подсемейства С калиевых вольтаж-зависимых каналов	Waters et al 2006
SCA14	PRKCG	19q13.4	Протеинкиназа C, гамма-тип	Yamashita et al 2000 ; Brkanac, Bylenok et al 2002 ; Chen, Brkanac et al 2003 ; Chen, Cimino et al 2003 ; Yabe et al 2003
SCA15	SCA15	---	---
SCA16	SCA16	8q22.1-q24.1	---
SCA17	TBP	6q27	TATA-комплекс-связывающий белок	Nakamura et al 2001
SCA18	SCA18	Reserved 7q22-q32	---
SCA19	SCA19	1p21-q21	---	Verbeek et al 2002 , Chung & Soong 2004 , Schelhaas et al 2004
SCA20	SCA20	11cen	---	Knight et al 2004
SCA21	SCA21	7p21-15	---	Vuillaume et al 2002
SCA22	---	1p21-q23	---
SCA23	---	20p13-12.3	---	Verbeek et al 2002 , Chung et al 2003 , Chung & Soong 2004 , Schelhaas et al2004
SCA25	SCA25	2p21-p13	---
SCA26	---	19p13.3	---	Yu et al 2005
SCA27	FGF14	13q34	Фактор роста фибробластов 14	van Swieten et al 2003
SCA28		18p11.22-q11.2	---	Cagnoli et al 2005
LRPLA	DRPLA	12p13.31	Атрофин -1 связанный белок
EA1	KCNA1	12p13	Белок 1 подсемейства А калиевых вольтаж-зависимых каналов
EA2	CACNA1A	19p13	Альфа-1А субъединица вольтаж-зависимых кальциевых каналов типа P/Q
	CACNB4	2q22-q23	Бета-4 субъединица вольтаж зависимых кальциевых каналов L-типа
HSA	SAX1	12p13	---

   Описаны также, но не включены в данную таблицу, атаксия с ранней сенсо-моторной нейропатией [Brkanac, Fernandez et al 2002], мозжечковая атаксия с глухотой, нарколепсией и атрофией зрительных нервов [Melberg et al 1999], атаксия с атрофией мозжечка, задержкой умственного развития и синдромом дефицита внимания с гиперактивностью [Trudeau et al 2005]. Для форм, вызванных мутацией по типу тринуклеотидной экспансии характерен феномен антиципации, при SCA7 выраженный настолько, что внуки могут умереть от осложнений заболевания задолго до дебюта симптоматики у деда.

Клиника

   Возраст начала и внешние проявления совпадают у многих типов АДМА, некоторые из них неотличимы по клиническим и нейровизуализационным признакам. В табл. 2 приведены некоторые более или менее специфичные клинические признаки каждого типа.

                                                                          Табл.2 Клинические проявления АДМА

Название заболевания	Доля среди всех АДМА		Средний возраст начала	Средняя длительность заболевания	Отличительные черты (нарушение походки имеется в каждом случае)
SCA1	6% (5-27)		4-е десятилетие (от 10 до 60)	15 лет (10-28)	Пирамидная симптоматика, периферическая нейропатия
SCA2	15% (13-24)		3-е - 4-е десятилетие (от 10 до 60)	10 лет (1-30)	Медленные саккадические движения глаз, переиферическая нейропатия, гипорефлексия, деменция
SCA3	21% (11-36)		4-е десятилетие (10-70)	10 лет (1-20)	Пирамидная и экстрапирамидная симптоматика, ретракция век, нистагм, низкая скорость саккад, амиотрофии с фасцикуляциями, сенсорные нарушения.
SCA4	Встречается крайне редко		4-е - 7-е десятилетие (19-72)	Десятки лет	Чувствительная аксональная нейропатия, глухота
SCA5	Встречается крайне редко		3-е - 4-е десятилетие (10-68)	>25 лет	Раннее начало, медленной течение
SCA6	15%		5-е - 6-е десятилетие (19-71)	>25 лет	Иногда - эпизодическая атаксия, очень медленное прогрессирование
SCA7	5%		3-е - 4-е десятилетие (0.5 - 60)	20 лет (1-45; для более раннего начала характерна меньшая длительность)	Ретинопатия с потерей зрения
SCA8	2-5%		39 лет (18-65)	Обычная продолжительность жизни	Оживленные сухожильные рефлексы и снижение вибрационной чувствительности
SCA9
SCA10	Встречается крайне редко	36 лет		9 лет	Периодические эпиприпадки
SCA11	Встречается крайне редко	30 лет (15-70)		Обычная продолжительность жизни	Легкое течение, сохраняется самостоятельное передвижение
SCA12	Встречается крайне редко	33 лет (8-55)			Рано возникает тремор, позднее присоединяется деменция
SCA13	Встречается крайне редко	Детский возраст		Неизвестна	Умеренная задержка умственного развития, низкорослость
SCA14	Встречается крайне редко	28 лет (12-42)		Десятки лет (1-30)	Ранний аксиальный миоклонус
SCA15	Встречается крайне редко	неизвестна		Десятки лет	«чистая» атаксия, очень медленное прогрессирование
SCA16	Встречается крайне редко	39 лет (20-66)		1-40 лет	Тремор головы
SCA17	Встречается крайне редко	6-34 лет		>8 лет	Психические нарушения
SCA19	Встречается крайне редко	34 лет (20-45)		Десятки лет	Когнитивное снижение, миоклонус, тремор
SCA20	Встречается крайне редко	46 лет (19-64)		Десятки лет	Ранняя дизартрия, дистония, кальцификация зубчатых ядер
SCA21	Встречается крайне редко	6-30 лет		Десятки лет	Мягкое когнитивное снижение
SCA22	Встречается крайне редко	10-46 лет		Десятки лет	Медленно прогрессирующая атаксия
SCA23	Встречается крайне редко	5е - 6-е десятилетие		>10 лет	Позднее начало атаксии с сенсорными нарушениями
SCA25	Встречается крайне редко	1.5-39 лет		Десятки лет	Сенсорная нейропатия
SCA26	Встречается крайне редко	26-60 лет		Неизвестна	Атаксия, дизартрия
SCA27	Встречается крайне редко	11 лет (7-20)		Десятки лет	Дискинезия, когнитивный дефицит
SCA28	Встречается крайне редко	19.5 лет (12-36)		Десятки лет	Нистагм, птоз
DPRLA	Встречается крайне редко (США) 20% (Япония)	8 - 20 или 40 - 60 лет		для более раннего начала характерна меньшая длительность	Хорея, эпиприпадки, деменция, миоклонус
EA1	Неизвестна	1-е десятилетие (2-15)		Регрессирует после 20 лет	Миокимия; приступ длится секунды - минуты, провоцируется неожиданным стимулом или нагрузкой; нет головокружения
EA2	Неизвестна	3-52 лет		Пожизненно	Нистагм; приступ длится минуты - часы; провоцируется переменой положения тела; головокружение; со временем атаксия становится постоянной.
SAX1	Неизвестна	10-20 лет		Обычная продолжительность жизни	Прогрессирующая спастичность в ногах с начала заболевания

Аутосомно-рецессивные мозжечковые атаксии

  Атаксия в качестве симптома встречается при многих наследственных аутосомно-рецессивных заболеваниях. В таблицах 3 и 4 с разных сторон освещены наиболее типичные из них.

                                                                       Таблица 3. Молекулярная генетика аутосомно-рецессивных атаксий

Название заболевания	Ген	Локус	Белок
Болезнь Фридрейха (FRDA)	FXN	9q13	Фратаксин
Атаксия-телеангиэктазия (A-T)	ATM	11q22.3	Серин-протеинкиназа ATM
Атаксия с дефицитом витамина Е (AVED)	TTPA	8q13.1-q13.3	Белок-переносчик альфа-токоферола
Атаксия с окуломоторной апраксией 1 типа (AOA1)	APTX	9p13.3	Апратаксин
Атаксия с окуломоторной апраксией 2 типа (AOA2)	SETX	9q34	Предположительно, геликаза-сенатаксин
Спиноцеребеллярная атаксия с началом в детском возрасте (IOSCA)	PEO1	10q24	Т7-подобная митохондриальная ДНК-геликаза
Болезнь Маринеску-Шегрена	SIL1	5q31	SIL1
Аутосомно-рецессивная спастическая атаксия Сharlevoix-Saguenay (ARSACS)	SACS	13q12	Саксин

                                                                             Таблица 4. Клинические проявления аутосомно-рецессивных атаксий

Название заболевания	Распространенность в популяции	Возраст начала	Длительность	Отличительные черты
Болезнь Фридрейха (FRDA)	1-2/50,000	1-е - 2-е десятилетие (4-40)	10 – 30 лет	Гипорефлексия, рефлекс Бабинского, чувствительные нарушения, кардиомиопатия
Атаксия-телеангиэктазия (A-T)	От 1/40,000 до 1/100,000	1-е десятилетие	10-20 лет	Телеангиэктазии, иммунодефицит, рак, хромосомная нестабильность, повышенный уровень альфа-фетопротеина.
Атаксия с дефицитом витамина Е (AVED)	Встречается крайне редко	2-52 лет, <20	Десятки лет	Клиника сходна с FRDA, главенствует шатающаяся походка (28%)
Атаксия с окуломоторной апраксией 1 типа (AOA1)	Частота неизвестна	Детство	Десятки лет	Окуломоторная апраксия, хореоатетоз, умеренная задержка умственного развития, гипоальбуминемия
Атаксия с окуломоторной апраксией 2 типа (AOA2)	Частота неизвестна	10-22 года	Десятки лет	Атрофия мозжечка, аксональная сенсомоторная нейропатия, окуломоторная апраксия
Спиноцеребеллярная атаксия с началом в детском возрасте (IOSCA)	Встречается крайне редко (Финляндия)	Младенчество	Десятки лет	Периферическая нейропатия, атетоз, атрофия зрительных нервов, глухота, офтальмоплегия
Болезнь Маринеску-Шегрена	Встречается крайне редко	Младенчество	Десятки лет	Задержка умственого развития, катаракта, гипотония, миопатия
Аутосомно-рецессивная спастическая атаксия Сharlevoix-Saguenay (ARSACS)	Десятки случаев	Детство		Спастичность, периферическая нейропатия, исчерченность сетчатки

 

    Описаны также не включенные в данные таблицы атаксия с дегенерацией задних столбов и пигментным ретинитом [Higgins et al 1997], атаксия с задержкой умственного развития, атрофией зрительных нервов и кожными проявлениями [Megarbane et al 2001 , Delague et al 2002], атаксия с глухотой и атрофией зрительных нервов [Bomont et al 2000] и другие.

Х-сцепленные наследственные атаксии

   Х-сцепленный тип наследования описан разными авторами в отдельных семьях. в большинстве случаев атаксия сопровждается другими симптомами, например, спастичностью, задержкой умственного развития, глухотой, деменцией, сидеробластвной анемией. Лишь в некоторых случаях клиника представлена атаксией в чистом виде.

Атаксии при митохондриальных болезнях

   Прогрессирующая атаксия зачастую встречается при митохондриальных болезнях, таких как MERRF- , NARP- синдром, синдром Кирнса-Сейра. При митохондриальных болезнях также отмечаются эпиприпадки, глухота, сахарный диабет, кардиомиопатия, ретинопатия, низкорослость. Описано наличие дефицита коэнзима Q10 при мозжечковой атаксии, обычно в детском возрасте и в сочетании с эпиприпадками. Симптомы могут регрессировать при терапии коэнзимом Q10. При выявлении симптомов только у сибсов (т.е. при аутосомно-рецессивном характере наследования), необходимо исключить такие относительно часто встречающиеся и поддающиеся терапии заболевания, как болезнь Фридрейха, атаксия-телеангиэктазия, атаксия с дефицитом витамина Е, метаболические расстройства ( например, болезнь Рефсума или ганглиозидоз GM2 ).

Лечение

   Лечебные мероприятия обычно сводятся к помощи в разрешении проблем с координацией движений с помощью реабилитационных и физиотерапевтических методов, лечебной физкультуры. При нарушениях ходьбы применяются костыли, инвалидные коляски, при помощи специальных устройств облегчается письмо, пользование столовыми приборами, при дизартрии можно прибегать к помощи логопеда. Специфической терапии большинства наследственных атаксий не существует.

Ресурсы

Литература

Abele M, Burk K, Schols L, Schwartz S, Besenthal I, Dichgans J, Zuhlke C, Riess O, Klockgether T (2002) The aetiology of sporadic adult-onset ataxia. Brain 125:961-8 [Medline]

• Allikmets R, Raskind WH, Hutchinson A, Schueck ND, Dean M, Koeller DM (1999) Mutation of a putative mitochondrial iron transporter gene (ABC7) in X-linked sideroblastic anemia and ataxia (XLSA/A). Hum Mol Genet 8:743-9 [Medline]

• Anttonen AK, Mahjneh I, Hamalainen RH, Lagier-Tourenne C, Kopra O, Waris L, Anttonen M, Joensuu T, Kalimo H, Paetau A, Tranebjaerg L, Chaigne D, Koenig M, Eeg-Olofsson O, Udd B, Somer M, Somer H, Lehesjoki AE (2005) The gene disrupted in Marinesco-Sjogren syndrome encodes SIL1, an HSPA5 cochaperone. Nat Genet 37:1309-11 [Medline]

• Apak S, Yuksel M, Ozmen M, Saka N, Darendeliler F, Neuhauser G (1989) Heterogeneity of X-linked recessive (spino)cerebellar ataxia with or without spastic diplegia. Am J Med Genet 34:155-8 [Medline]

• Arts WF, Loonen MC, Sengers RC, Slooff JL (1993) X-linked ataxia, weakness, deafness, and loss of vision in early childhood with a fatal course. Ann Neurol 33:535-9 [Medline]

• Barbot C, Coutinho P, Chorao R, Ferreira C, Barros J, Fineza I, Dias K, Monteiro J, Guimaraes A, Mendonca P, do Ceu Moreira M, Sequeiros J (2001) Recessive ataxia with ocular apraxia: review of 22 Portuguese patients. Arch Neurol 58:201-5 [Medline]

• Baris H, Legum C, Levin L, Magal N, Drasinover V, Tan WH, Halpern GJ, Shohat T, Shohat M (2005) A putative new locus for an autosomal recessive cerebellar ataxia syndrome on chromosome 22q11. Clin Genet 68:185-7 [Medline]

• Bekri S, Kispal G, Lange H, Fitzsimons E, Tolmie J, Lill R, Bishop DF (2000) Human ABC7 transporter: gene structure and mutation causing X-linked sideroblastic anemia with ataxia with disruption of cytosolic iron-sulfur protein maturation. Blood 96:3256-64 [Medline]

• Bertini E, Cusmai R, de Saint Basile G, Le Deist F, Di Capua M, Gaggero DR, Dionisi-Vici C, Santillo C, Caniglia M (1992) Congenital X-linked ataxia, progressive myoclonic encephalopathy, macular degeneration and recurrent infections. Am J Med Genet 43:443-51 [Medline]

• Bomar JM, Benke PJ, Slattery EL, Puttagunta R, Taylor LP, Seong E, Nystuen A, Chen W, Albin RL, Patel PD, Kittles RA, Sheffield VC, Burmeister M (2003) Mutations in a novel gene encoding a CRAL-TRIO domain cause human Cayman ataxia and ataxia/dystonia in the jittery mouse. Nat Genet 35:264-9 [Medline]

• Bomont P, Watanabe M, Gershoni-Barush R, Shizuka M, Tanaka M, Sugano J, Guiraud-Chaumeil C, Koenig M (2000) Homozygosity mapping of spinocerebellar ataxia with cerebellar atrophy and peripheral neuropathy to 9q33-34, and with hearing impairment and optic atrophy to 6p21-23. Eur J Hum Genet 8:986-90 [Medline]

• Bouchard JP, Richter A, Mathieu J, Brunet D, Hudson TJ, Morgan K, Melancon SB (1998) Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay. Neuromuscul Disord 8:474-9 [Medline]

• Boycott KM, Flavelle S, Bureau A, Glass HC, Fujiwara TM, Wirrell E, Davey K, Chudley AE, Scott JN, McLeod DR, Parboosingh JS (2005) Homozygous deletion of the very low density lipoprotein receptor gene causes autosomal recessive cerebellar hypoplasia with cerebral gyral simplification. Am J Hum Genet 77:477-83 [Medline]

• Breedveld GJ, van Wetten B, te Raa GD, Brusse E, van Swieten JC, Oostra BA, Maat-Kievit JA (2004) A new locus for a childhood onset, slowly progressive autosomal recessive spinocerebellar ataxia maps to chromosome 11p15. J Med Genet 41:858-66 [Medline]

• Brkanac Z, Bylenok L, Fernandez M, Matsushita M, Lipe H, Wolff J, Nochlin D, Raskind WH, Bird TD (2002) A new dominant spinocerebellar ataxia linked to chromosome 19q13.4-qter. Arch Neurol 59:1291-5 [Medline]

• Brkanac Z, Fernandez M, Matsushita M, Lipe H, Wolff J, Bird TD, Raskind WH (2002) Autosomal dominant sensory/motor neuropathy with Ataxia (SMNA): Linkage to chromosome 7q22-q32. Am J Med Genet 114:450-7 [Medline]

• Browne DL, Gancher ST, Nutt JG, Brunt ER, Smith EA, Kramer P, Litt M (1994) Episodic ataxia/myokymia syndrome is associated with point mutations in the human potassium channel gene, KCNA1. Nat Genet 8:136-40 [Medline]

• Brusco A, Gellera C, Cagnoli C, Saluto A, Castucci A, Michielotto C, Fetoni V, Mariotti C, Migone N, Di Donato S, Taroni F (2004) Molecular genetics of hereditary spinocerebellar ataxia: mutation analysis of spinocerebellar ataxia genes and CAG/CTG repeat expansion detection in 225 Italian families. Arch Neurol 61:727-33 [Medline]

• Brusse E, de Koning I, Maat-Kievit A, Oostra BA, Heutink P, van Swieten JC. Spinocerebellar ataxia associated with a mutation in the fibroblast growth factor 14 gene (SCA27): A new phenotype. Mov Disord [Medline]

• Bryer A, Krause A, Bill P, Davids V, Bryant D, Butler J, Heckmann J, Ramesar R, Greenberg J (2003) The hereditary adult-onset ataxias in South Africa. J Neurol Sci 216:47-54 [Medline]

• Burk K, Zuhlke C, Konig IR, Ziegler A, Schwinger E, Globas C, Dichgans J, Hellenbroich Y (2004) Spinocerebellar ataxia type 5: clinical and molecular genetic features of a German kindred. Neurology 62:327-9 [Medline]

• Cagnoli C, Mariotti C, Taroni F, Seri M, Brussino A, Michielotto C, Grisoli M, Di Bella D, Migone N, Gellera C, Di Donato S, Brusco A (2005) SCA28, a novel form of autosomal dominant cerebellar ataxia on chromosome 18p11.22-q11.2. Brain [Medline]

• Cavalier L, Ouahchi K, Kayden HJ, Di Donato S, Reutenauer L, Mandel JL, Koenig M (1998) Ataxia with isolated vitamin E deficiency: heterogeneity of mutations and phenotypic variability in a large number of families. Am J Hum Genet 62:301-10 [Medline]

• Cellini E, Piacentini S, Nacmias B, Forleo P, Tedde A, Bagnoli S, Ciantelli M, Sorbi S (2002) A family with spinocerebellar ataxia type 8 expansion and vitamin E deficiency ataxia. Arch Neurol 59:1952-3 [Medline]

• Chen DH, Brkanac Z, Verlinde CL, Tan XJ, Bylenok L, Nochlin D, Matsushita M, Lipe H, Wolff J, Fernandez M, Cimino PJ, Bird TD, Raskind WH (2003) Missense mutations in the regulatory domain of PKC gamma: a new mechanism for dominant nonepisodic cerebellar ataxia. Am J Hum Genet 72:839-49 [Medline]

• Chen DH, Cimino PJ, Ranum L, Yabe I, Sasaki H, Matsushita M, Bird TD, Raskind WH (2003) Prevalence of SCA 14 and spectrum of PKCy mutations in a large panel of ataxia patients. Am J Hum Genet 73 Suppl 1:546

• Chung MY, Lu YC, Cheng NC, Soong BW (2003) A novel autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA22) linked to chromosome 1p21-q23. Brain 126:1293-9 [Medline]

• Chung MY, Soong BW (2004) Reply to: SCA-19 and SCA-22: evidence for one locus with a worldwide distribution. Brain 127:E7 [Medline]

• Coutinho P, Cruz VT, Tuna A, Silva SE, Guimaraes J (2006) Cerebellar ataxia with spasmodic cough: a new form of dominant ataxia. Arch Neurol 63:553-5 [Medline]

• Damji KF, Allingham RR, Pollock SC, Small K, Lewis KE, Stajich JM, Yamaoka LH, Vance JM, Pericak-Vance MA (1996) Periodic vestibulocerebellar ataxia, an autosomal dominant ataxia with defective smooth pursuit, is genetically distinct from other autosomal dominant ataxias. Arch Neurol 53:338-44 [Medline]

• Date H, Onodera O, Tanaka H, Iwabuchi K, Uekawa K, Igarashi S, Koike R, Hiroi T, Yuasa T, Awaya Y, Sakai T, Takahashi T, Nagatomo H, Sekijima Y, Kawachi I, Takiyama Y, Nishizawa M, Fukuhara N, Saito K, Sugano S, Tsuji S (2001) Early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia is caused by mutations in a new HIT superfamily gene. Nat Genet 29:184-8 [Medline]

• Day JW, Schut LJ, Moseley ML, Durand AC, Ranum LP (2000) Spinocerebellar ataxia type 8: clinical features in a large family. Neurology 55:649-57 [Medline]

• De Michele G, Maltecca F, Carella M, Volpe G, Orio M, De Falco A, Gombia S, Servadio A, Casari G, Filla A, Bruni A (2003) Dementia, ataxia, extrapyramidal features, and epilepsy: phenotype spectrum in two Italian families with spinocerebellar ataxia type 17. Neurol Sci 24:166-7 [Medline]

• Delague V, Bareil C, Bouvagnet P, Salem N, Chouery E, Loiselet J, Megarbane A, Claustres M (2002) A new autosomal recessive non-progressive congenital cerebellar ataxia associated with mental retardation, optic atrophy, and skin abnormalities (CAMOS) maps to chromosome 15q24-q26 in a large consanguineous Lebanese Druze Family. Neurogenetics 4:23-7 [Medline]

• Devos D, Schraen-Maschke S, Vuillaume I, Dujardin K, Naze P, Willoteaux C, Destee A, Sablonniere B (2001) Clinical features and genetic analysis of a new form of spinocerebellar ataxia. Neurology 56:234-8 [Medline]

• DiMauro S and Bonilla E (1997) Mitochondrial encephalomyopathies. In: Rosenberg R, Prusiner S, DiMauro S, et al (eds) The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease. Butterworth-Heinemann, Boston, pp 201-36

• Dixon-Salazar T, Silhavy JL, Marsh SE, Louie CM, Scott LC, Gururaj A, Al-Gazali L, Al-Tawari AA, Kayserili H, Sztriha L, Gleeson JG (2004) Mutations in the AHI1 gene, encoding jouberin, cause Joubert syndrome with cortical polymicrogyria. Am J Hum Genet 75:979-87 [Medline]

• Durr A, Cossee M, Agid Y, Campuzano V, Mignard C, Penet C, Mandel JL, Brice A, Koenig M (1996) Clinical and genetic abnormalities in patients with Friedreich's ataxia. N Engl J Med 335:1169-75 [Medline]

• Durr A, Herman A, Stevanin G, et al (2000) Autosomal dominant cerebellar ataxia with mental retardation is linked to chromosome 19q13. Neurology 54 Suppl 3:A465-6

• Elliott MA (1997) Familial hemiplegic migraine. Adv Clin Neurosci 7:197-214

• Evidente VG, Gwinn-Hardy KA, Caviness JN, Gilman S (2000) Hereditary ataxias. Mayo Clin Proc 75:475-90 [Medline]

• Farlow MR, DeMyer W, Dlouhy SR, Hodes ME (1987) X-linked recessive inheritance of ataxia and adult-onset dementia: clinical features and preliminary linkage analysis. Neurology 37:602-7 [Medline]

• Ferland RJ, Eyaid W, Collura RV, Tully LD, Hill RS, Al-Nouri D, Al-Rumayyan A, Topcu M, Gascon G, Bodell A, Shugart YY, Ruvolo M, Walsh CA (2004) Abnormal cerebellar development and axonal decussation due to mutations in AHI1 in Joubert syndrome. Nat Genet 36:1008-13 [Medline]

• Fok AC, Wong MC, Cheah JS (1989) Syndrome of cerebellar ataxia and hypogonadotrophic hypogonadism: evidence for pituitary gonadotrophin deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry 52:407-9 [Medline]

• Fujigasaki H, Martin J-J, De Deyn PP, Camuzat A, Deffond D, Stevanin G, Dermaut B, Van Broeckhoven C, Durr A, Brice A (2001) CAG repeat expansion in the TATA box-binding protein gene causes autosomal dominant cerebellar ataxia. Brain 124:1939-47 [Medline]

• Fujigasaki H, Tardieu S, Camuzat A, Stevanin G, LeGuern E, Matsuura T, Ashizawa T, Durr A, Brice A (2002) Spinocerebellar ataxia type 10 in the French population. Ann Neurol 51:408-9 [Medline]

• Gironi MA, Lamperti C, Nemni RJ, Moggio M, Giacomo N (2003) The first case of familial late onset cerebellar ataxia with hypogonadism, associated with CoQ10 deficiency. Neurology 60 Suppl 1:A182

• Goizet C, Lesca G, Durr A (2002) Presymptomatic testing in Huntington's disease and autosomal dominant cerebellar ataxias. Neurology 59:1330-6 [Medline]

• Grewal RP, Tayag E, Figueroa KP, Zu L, Durazo A, Nunez C, Pulst SM (1998) Clinical and genetic analysis of a distinct autosomal dominant spinocerebellar ataxia. Neurology 51:1423-6 [Medline]

• Grunewald S, Matthijs G, Jaeken J (2002) Congenital disorders of glycosylation: a review. Pediatr Res 52:618-24 [Medline]

• Hammans SR (1996) The inherited ataxias and the new genetics. J Neurol Neurosurg Psychiatry 61:327-32 [Medline]

• Harding AE (1993) Clinical features and classification of inherited ataxias. In: Harding AE, Deufel T (eds) Advances in Neurology. Raven Press, New York, pp 1-14

• Herman-Bert A, Stevanin G, Netter JC, Rascol O, Brassat D, Calvas P, Camuzat A, Yuan Q, Schalling M, Durr A, Brice A (2000) Mapping of spinocerebellar ataxia 13 to chromosome 19q13.3-q13.4 in a family with autosomal dominant cerebellar ataxia and mental retardation. Am J Hum Genet 67:229-35 [Medline]

• Higgins JJ, Morton DH, Patronas N, Nee LE (1997) An autosomal recessive disorder with posterior column ataxia and retinitis pigmentosa. Neurology 49:1717-20 [Medline]

• Holmes SE, O'Hearn EE, McInnis MG, Gorelick-Feldman DA, Kleiderlein JJ, Callahan C, Kwak NG, Ingersoll-Ashworth RG, Sherr M, Sumner AJ, Sharp AH, Ananth U, Seltzer WK, Boss MA, Vieria-Saecker AM, Epplen JT, Riess O, Ross CA, Margolis RL (1999) Expansion of a novel CAG trinucleotide repeat in the 5' region of PPP2R2B is associated with SCA12. Nat Genet 23:391-2 [Medline]

• Ikeda Y, Dick KA, Weatherspoon MR, Gincel D, Armbrust KR, Dalton JC, Stevanin G, Durr A, Zuhlke C, Burk K, Clark HB, Brice A, Rothstein JD, Schut LJ, Day JW, Ranum LP (2006) Spectrin mutations cause spinocerebellar ataxia type 5. Nat Genet 38:184-190 [Medline]

• Ikeuchi T, Koide R, Tanaka H, Onodera O, Igarashi S, Takahashi H, Kondo R, Ishikawa A, Tomoda A, Miike T, et al. (1995) Dentatorubral-pallidoluysian atrophy: clinical features are closely related to unstable expansions of trinucleotide (CAG) repeat. Ann Neurol 37:769-75 [Medline]

• Ishikawa K, Toru S, Tsunemi T, Li M, Kobayashi K, Yokota T, Amino T, Owada K, Fujigasaki H, Sakamoto M, Tomimitsu H, Takashima M, Kumagai J, Noguchi Y, Kawashima Y, Ohkoshi N, Ishida G, Gomyoda M, Yoshida M, Hashizume Y, Saito Y, Murayama S, Yamanouchi H, Mizutani T, Kondo I, Toda T, Mizusawa H (2005) An autosomal dominant cerebellar ataxia linked to chromosome 16q22.1 is associated with a single-nucleotide substitution in the 5' untranslated region of the gene encoding a protein with spectrin repeat and rho Guanine-nucleotide exchange-factor domains. Am J Hum Genet 77:280-96 [Medline]

• Jen JC, Wan J, Palos TP, Howard BD, Baloh RW (2005) Mutation in the glutamate transporter EAAT1 causes episodic ataxia, hemiplegia, and seizures. Neurology 65:529-34 [Medline]

• Jiang H, Tang BS, Xu B, Zhao GH, Shen L, Tang JG, Li QH, Xia K (2005) Frequency analysis of autosomal dominant spinocerebellar ataxias in mainland Chinese patients and clinical and molecular characterization of spinocerebellar ataxia type 6. Chin Med J (Engl) 118:837-43 [Medline]

• Juvonen V, Hietala M, Paivarinta M, Rantamaki M, Hakamies L, Kaakkola S, Vierimaa O, Penttinen M, Savontaus ML (2000) Clinical and genetic findings in Finnish ataxia patients with the spinocerebellar ataxia 8 repeat expansion. Ann Neurol 48:354-61 [Medline]

• Kim JY, Park SS, Joo SI, Kim JM, Jeon BS (2001) Molecular analysis of Spinocerebellar ataxias in Koreans: frequencies and reference ranges of SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, and SCA7. Mol Cells 12:336-41 [Medline]

• Klockgether T, Ludtke R, Kramer B, Abele M, Burk K, Schols L, Riess O, Laccone F, Boesch S, Lopes-Cendes I, Brice A, Inzelberg R, Zilber N, Dichgans J (1998) The natural history of degenerative ataxia: a retrospective study in 466 patients. Brain 121 (Pt 4):589-600 [Medline]

• Knight MA, Gardner RJ, Bahlo M, Matsuura T, Dixon JA, Forrest SM, Storey E (2004) Dominantly inherited ataxia and dysphonia with dentate calcification: spinocerebellar ataxia type 20. Brain 127:1172-81 [Medline]

• Knight MA, Kennerson M, Nicholson GA, Gardner RJM, Storey E, Thomas PQ, Forrest SM (2001) A new spinocerebellar ataxia, SCA15. Am J Hum Genet 69:509 (suppl)

• Knight MA, Kennerson ML, Anney RJ, Matsuura T, Nicholson GA, Salimi-Tari P, Gardner RJ, Storey E, Forrest SM (2003) Spinocerebellar ataxia type 15 (sca15) maps to 3p24.2-3pter: exclusion of the ITPR1 gene, the human orthologue of an ataxic mouse mutant. Neurobiol Dis 13:147-57 [Medline]

• Koide R, Kobayashi S, Shimohata T, Ikeuchi T, Maruyama M, Saito M, Yamada M, Takahashi H, Tsuji S (1999) A neurological disease caused by an expanded CAG trinucleotide repeat in the TATA-binding protein gene: a new polyglutamine disease? Hum Mol Genet 8:2047-53 [Medline]

• Koob MD, Moseley ML, Schut LJ, Benzow KA, Bird TD, Day JW, Ranum LP (1999) An untranslated CTG expansion causes a novel form of spinocerebellar ataxia (SCA8) Nat Genet 21:379-84 [Medline]

• Koskinen T, Santavuori P, Sainio K, Lappi M, Kallio AK, Pihko H (1994) Infantile onset spinocerebellar ataxia with sensory neuropathy: a new inherited disease. J Neurol Sci 121:50-6 [Medline]

• La Spada AR (1997) Trinucleotide repeat instability: genetic features and molecular mechanisms. Brain Pathol 7:943-63 [Medline]

• Lamperti C, Naini A, Hirano M, De Vivo DC, Bertini E, Servidei S, Valeriani M, Lynch D, Banwell B, Berg M, Dubrovsky T, Chiriboga C, Angelini C, Pegoraro E, DiMauro S (2003) Cerebellar ataxia and coenzyme Q10 deficiency. Neurology 60:1206-8 [Medline]

• Le Ber I, Moreira MC, Rivaud-Pechoux S, Chamayou C, Ochsner F, Kuntzer T, Tardieu M, Said G, Habert MO, Demarquay G, Tannier C, Beis JM, Brice A, Koenig M, Durr A (2003) Cerebellar ataxia with oculomotor apraxia type 1: clinical and genetic studies. Brain 126:2761-72 [Medline]

• Leggo J, Dalton A, Morrison PJ, Dodge A, Connarty M, Kotze MJ, Rubinsztein DC (1997) Analysis of spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, and 6, dentatorubral- pallidoluysian atrophy, and Friedreich's ataxia genes in spinocerebellar ataxia patients in the UK. J Med Genet 34:982-5 [Medline]

• Lutz R, Bodensteiner J, Schaefer B, Gay C (1989) X-linked olivopontocerebellar atrophy. Clin Genet 35:417-22 [