|
| ||||||
|
Genetic Center |
версия для печати Наследственные болезни гликозилирования Inherited disorders of glycosylation Susan E. Spark Molecular Genetics and Metabolism 2006, 87(1):1-7 Референт: Корнеев Д.В. Опубликовано 28 мая 2006 года Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/ Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_70.html Введение Дефекты гликозилирования вызваны нарушениями синтеза N-связанных белков, O-связанных белков, или и тех и других. Со времен описания N-связанных дефектов гликозилирования в восьмидесятых годах прошлого столетия, область гликобилогии достигла значительных успехов, и в настоящее время, содержит сведения о дефектах гликозилтрансфераз при некоторых врожденных мышечных дистрофиях. Наиболее часто встречающиеся и хорошо изученные нарушения гликозилирования, это группа заболеваний известная, как Врожденные Нарушения Гликозилирования (ВНГ) (раннее называвшаяся карбогидрат-дефицитным гликопротеиновым синдромом – КДГС). ВНГ затрагивают N-связанное гликозилирование и в настоящее время включают двенадцать дефектов в процессе элонгации (ВНГ тип I) и четыре при процессинге (ВНГ тип II). Если рассматривать О-связанный олигосахаридный синтетический путь, то клинически важные дефекты могут возникать в двух его ветвях. О-ксилозогликанный дефект характерен для прогероидного варианта синдрома Элерса-Данло и синдрома множественных наследственных экзостозов, тогда как дефект О-маннозилирования отмечается в случае синдрома Уолкера-Варбурга, muscle-eye-brain disease (мышечно-глазо-мозговая болезнь), врожденной мышечной дистрофии Фукуямы, врожденной мышечной дистрофии типа IС, и дистрофия Лейдена-Мёбиуса, allelic limb-girdle muscular dystrophy type 2I ( прогрессирующая миопатия у детей, характеризующаяся преимущественным поражением проксимальных отделов конечностей при отсутствии псевдогипертрофии), и врожденной мышечной дистрофии типа ID. И, наконец, сочетание дефектов N-связанного и О-связанного гликозилирования обнаруженный только при одной форме ВНГ (ВНГ-IIc), и врожденной летальной форме причиной, которой является дефективно сохраненный олигомерный Гольджи комплекс. В дополнении, редкий тип cutis laxa причиной которого является комбинированный дефект N- и O- гликозилирования. Подводя суммарный итог нужно отметить также роль биологии гликозилирования в изучении этих заболеваниях. В общей таблице этих заболеваний приведены гены и белковые дефекты. Следует отметить, что найдено около 500 генов участвующих в процессе гликозилирования, и это, похоже, только вершина айсберга. Гликозилирование белков Гликозилирование белков включает как синтез гликанов, так и ковалентное соединение их с белками. Гликаны так же присоединяются к липидам, образуя гликолипиды (гликофосфолипиды, гликосфинголипиды). Приблизительно 0,5-1% транскрибируемого человеческого генома ответственно за синтез, деградацию и функционирование гликоконъюгатов (1). Около половины белков человеческого организма составляют гликопротеины, и это обширное поле для исследований. Гликопротеиды классифицируется относительно типа связи олигосахарида с пептидом. Эта может быть N-связь осуществляемая через амидную группу выделенного остатка аспарагина с остатком N-ацетилглюкозамина (GlcNAc), или О-связь, через гидроксильную группу остатков серина или треонина с N-ацетилгалактозамином (GalNAc), маннозой (Man), ксилозой, или другими моносахаридными остатками. Биосинтез N-связанных гликанов происходит ко-трансляционно и ступенчато в цитозоле, эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), и комплексе Гольджи. В цитозоле и ЭР моносахариды поэтапно связываются, образуя липидо-связанные олигосахариды (ЛСО). Донорами моносахаров являются нуклеотиды и длинные фосфат-связанные липиды синтезируемые в цитозоле. Эти активированные сахара являются субстратом для индивидуальных гликозилтрансфераз, которые связанно с продолжающими увеличиваться ЛСО в эндоплазматическом ретикулуме. В эндоплазматическом ретикулуме олигосахаридтрансферазный комплекс распознает участок ответственный за гликозилирование Asn-X-Ser/Thr ( Х любая аминокислота за исключением пролина ) в белке и переносит завершенный базисный гилкан [ Glc(3)Man(9)GlcNAc(2), где Glc глюкоза ] объединенный с аспарагином. Гликозилированный протеин в дальнейшем дозревает в эндоплазматическом ретикулуме и комплексе Гольджи в более комплексную структуру по средствам извлечения остатков глюкозы и маннозы и присоединения остатков GlcNAc, галактозы, фукозы и сиаловых кислот (2,3). Биосинтеза О-связанных гликанов происходит пострансляционно и в основном в комплексе Гольджи. К тому же ответственная за О-связанное гликозилирование аминокислотная последовательность находиться на белке. Кроме того, этот процесс может инициироваться, куда как меньшем комплексом нежели N-гликозилирование, что в свою очередь обуславливает большее разнообразие О-связанных гликанов. О-связанные олигосахара во многом сходны, муцин-тип О-гликозилирования осуществляется путем присоединения GalNAc к серину/треонину (ser/thr), О-ксилозилирование путем присоединение ксилозы туда же, или О-маннозилирование путем присоединение маннозы. Затем во время элонгация и процессинга получаются различные варианты муцин-тип О-гликозилирования. Роль гликозилирования в биологии человека разнообразна и важна для клеточного роста и развития, а также для межклеточных коммуникаций. Гликозилирование так же несет структурную функцию в виде протеогликанов и коллагенов, помогая при моделировании и стабилизации белков, а также моделируя их функции. Оно контролирует жизнедеятельность белков и клетки, и также участвует в развитии реакции антиген-антитело (1). В связи со столь широким спектром эффектов неудивительно, что дефект этого процесса приводит к мультисистемным заболеваниям. Заболевания, гены и белковые нарушения
Дефекты N-связанного гликозилирования Врожденные нарушения гликозилирования Врожденные нарушения гликозилирования (ВНГ) были впервые описаны у однояйцовых близнецов, двух сестер с задержкой развития, пониженным уровнем сывороточного тироксин-связывающего глобулина и повышенной активностью лизосомальных ферментов. Дальнейший анализ с использованием изоэлектрического фокусирования сывороточного трансферрина показал сдвиг в область катода, что в настоящее время считается патогноманичным для диагностики ВНГ (3,4). ВНГ разделены на два типа, на основании различных значении изоэлектрического фокусирования сывороточного трансферрина. При I типе ВНГ отмечается уменьшение в зрелого тетрасиало-трансферрина и повышение дисеало- и асиало-трансферринов по причине нарушенного синтеза N-связанных гликанов в ЭР. Тип II ВНГ характеризуется повышением трисиало- и моносиало-трансферрина из-за нарушения процессинга (5). Буквенные обозначения присвоены различным типам заболевания в зависимости от того когда сведения о них были опубликованы. Выделяют двенадцать ВНГ первого типа, и четыре - второго типа. В таблице показаны суммарные сведения о заболевании, его гене и белковом дефекте. ВНГ - I а ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Ia ) ВНГ-Iа наиболее часто встречаемое, и хорошо изученное ВНГ, по всему миру имеется сведения о 700 случаях данного заболевания [S. Grunewald, personal communication]. Это мультисистемное заболевание, характеризующееся втянутыми сосками, ненормальным распределением подкожного жира, и гипоплазией мозжечка в сочетании с гипотонией, и задержкой развития. В младенчестве дети плохо прибавляли в весе, из-за трудностей вскармливания, и желудочно-пищеводного рефлюкса. Уровень печеночных сывороточных трансаминаз повышен, отмечается гипоальбуминемия, что может приводить к отекам и анасарке. Факторы свертывания крови, особенно Фактор XI, антитромбин III, и протеин С, снижены, что приводит к кровотечениям при малейших травмах и хирургических вмешательствах. Судороги носят общий характер и протекают приступообразно. Описаны перикардиальный выпот, почечные кисты, пигментный ретинит, множественные инфекции, эндокринная патология. Частота смерти в младенчестве составляет 20-25%. У совершеннолетних с ВНГ-Ia отмечается задержка развития, атаксия, периферическая нейропатия, сколиоз и гипергонадотропный гипогонадизм (2,3,5). ВНГ-Ib ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Ib ) Это заболевание было описано примерно у 20 пациентов в мире, и это один из двух типов ВНГ который поддается лечению (смотри так же ВНГ-IIc). ВНГ-Ib характеризуется циклической рвотой, гипогликемией, недостаточной прибавкой веса, фиброзом печени, белоктеряющей энтеропатией. Иногда отмечается ассоциация с нарушением свертывания, однако неврологические расстройства не отмечаются. Пероральный прием маннозы улучшает рост и гастроэнтерологическую манифестацию этого заболевания (2,3,5) ВНГ-Ic ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Ic ) Протекает мягче, чем ВНГ-Iа и ВНГ-Ib, менее выражена неврологическая симптоматика с гипотонией, слабым контролем со стороны головы, задержкой развития, атаксией, страбизмом и судорогами, напоминающими фебрильные конвульсии. Общие судорожные эпизоды, периферическая нейропатия, дисморфичные черты и скелетные аномалии не описаны. К настоящему моменту известно о 30 пациентах с этой патологией (2,3,5). ВНГ-Id ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Id ) Описано двое новорожденных с ВНГ-Id. У них отмечалась тяжелая задержка психомоторного развития, гипсаритмия, постнатальная микроцефалия, зрительная атрофия, колобома радужки и атрофия мозга и мозолистого тела (2-5). ВНГ-Ie ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Ie ) Описано четверо больных из трех семей с ВНГ-Ie. Все четверо имели тяжелую задержку психомоторного развития, микроцефалию и тяжелые судороги. У всех отсутствовало зрение, что было связанно с отсутствие фиксации зрения или корковой слепотой, гипертелоризм, маленькие кисти с диспластичными ногтями и контрактуры коленных суставов. У двоих из них описана задержка миелинизации при КТ-исследовании головного мозга (2-5). ВНГ-If ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE If ) Известно о четырех пациентах с ВНГ-If. У всех пациентах отмечались: гипотония, задержка развития, маленький рост, судороги, и ослабленное зрение. У трёх из них - кожный ихтиоз (3-5). ВНГ-Ig ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Ig ) Имеются сведения только об одной пациентке с ВНГ-Ig. Она плохо прибавляла в весе, отмечалась задержка развития и гипотония. Данное состояние походило на ВНГ-Ie, причиной которого также является дефект маннозилтрансферазы, у этой пациентки с ВНГ-Ig также отмечалась прогрессирующая микроцефалия (3,5). ВНГ-Ih ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Ih ) Описано четыре пациента с ВНГ-Ih. Вначале был описан больной с клинической картиной напоминающей ВНГ-Id, с гепатомегалией, диарей, и гипоальбуминемией из-за протеинтеряющей энтеропатии. Черты лица и развитие были в норме (5). Трое других пациентов имели мультиорганную патологию с ранней смертью, но при этом у них не отмечалось дефектов центральной нервной системы. (6) ВНГ-Ii ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Ii ) У единственного пациента с ВНГ-Ii были описаны двусторонняя колобома радужки, односторонняя катаракта, младенческий спазм, и тяжелая задержка развития. У этого пациента так же отмечалась аномалия факторов свертывания (7). ВНГ-Ij ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Ij ) Описана только одна пациентка с ВНГ-Ij. У нее была гипотония, упорные судороги, задержка развития, и микроцефалия (8). ВНГ-Ik ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Ik ) Известно о двух пациентах с ВНГ-Ik. В младенчестве у них отмечались упорные судороги, сочетающиеся с гипотонией, и задержкой развития. У обоих была церебральная атрофия на томограммах мозга. Как и при ВНГ-Id и ВНГ-Ig, причиной служит дефект маннозилтрансферазы, и наблюдалась быстро прогрессирующая микроцефалия. У одного пациента отмечались серьезные нарушения свертываемости, связанные с нефротическим синдромом и иммунодефицитом. Оба пациента умерли на первом году жизни (9). ВНГ-IL ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Il ) Описана единственная пациентка с ВНГ-IL (10). У нее отмечалась микроцефалия, гипотония, задержка развития, судороги и бронхиальная астма. ВНГ-IIa ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE IIa ) Описано четверо детей из трех семей с ВНГ-IIa. У этих пациентов отмечались дисморфичные черты, включая грубые черты лица, низко расположенные ушные раковины, широко расположенные соски. Они демонстрировали необычное поведение, включающее в себя стереотипные движения рук и выталкивание языка, судороги, и различную степень задержки психомоторного развития без периферической нейропатии или мозжечковой гипоплазии (2,5). Это был первый тип ВНГ охарактеризованный биохимически (5). ВГН-IIb ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE IIb ) Описана только одна пациентка с этой формой заболевания. В младенчестве у нее отмечались генерализованная гипотония, судороги, трудности вскармливания, гиповентиляция, генерализованный отек, гипоплазия гениталий, черепномозговой дисморфизм включающий широкий нос, ретрогнатию, и высокое аркообразное небо. Она умерла в возрасте двух с половиной месяцев. Изоэлектрическая точка сывороточного трансферрина была в норме (2,3,5). ВНГ-IIc См. ниже (N- и O-связанные дефекты гликозилирования) ВНГ-IId ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE IId ) Описан лишь один пациент с этой формой заболевания. У него отмечалась аномалия Дэнди-Уолкера, прогрессирующая гидроцефалия, умеренная задержка развития, нарушение свертывающей системы и подъем сывороточной креатининкиназы (3,5). Диагностика Врожденных Нарушений Гликолизирования Клинические симптомы ВНГ позволяют заподозрить данный диагноз, а подтвердить его может обнаружение аномалий гликозилирования сывороточных белков, особенно трансферрина. Золотым стандартом диагностического тестирования, является определение аномальных изоформ сывороточного трансферрина, выявляемое увеличением катодмигрирующих форм. Трансферрин имеет два N-связанных участка гликозилирования с биантенарными цепочками, которые содержат негативно заряженные остатки сиаловых кислот, в качестве терминального сахара. Дефект N-связанного гликозилирования приводит к снижению количества остатков сиаловых кислот и молекула трансферрина становится, более положительно заряженной. Аномалии гликозилирования трансферрина могут быть так же выявлены у пациентов с галактоземией, фруктоземией, алкоголизмом. “Аномальные” формы так же могут встречаться у пациентов с вариантами белковой части трансферрина. Нормальный трансферрин IEF формы встречаются у пациентов с ВНГ-IIc, а также был выявлен у пациентов с ВГН-IIb и даже ВНГ - I а (2). Гликозилированные формы трансферрина могут быть определены изоэлектрическим фокусированием, капиллярным электрофорезом и масспектрометрией. Другие N-связанно гликозилированные белки, такие как гексозаминидаза, тироксинсвязывающий глобулин, или альфа(1)-антитрипсин, могут оцениваться ввиду генерализованного дефекта (2). Однажды определенный N-связанный, дефект гликозилирования может быть определен при помощи ферментативного и молекулярного анализов. Ферментативный анализ фосфоманномутазной (ФММ) (ВНГ-Ia) и фосфоманнозизомеразной (ФМИ) (ВНГ-Ib) активности может быть проведен на фибробластах и лейкоцитах, так как субстанциональная ФММ активность фибробластов и лейкоцитов пациентов в некоторых случаях предпочтительней (2). Анализ мутаций клинически доступен для ВНГ - I а, ВНГ-Ib, ВНГ-Ic, для других типов данная диагностика может проводиться лишь на исследовательской основе. Лечение В общем, лечение ВНГ сводиться к уменьшению основных осложнений заболевания. Специфическая терапия возможна лишь в случае ВНГ-Ib и ВНГ-IIc. Оральный прием маннозы ( 100-300 мг/кг в течении дня разделенной на 4-6 доз ) дает достоверный результат улучшения вскармливания и снижения гипогликемических эпизодов у пациентов с ВНГ-Ib. Высокие дозы маннозы могут приводить к осмотической диарее. Однако в связи с тем, что маннозная терапия, вероятно, является жизнепродлевающей терапией для данных пациентов, побочные эффекты должны тщательно мониторироваться (2). Улучшение фукозилирования гликопротеинов и пониженная инфицируемость были обнаружены у одного пациента с ВНГ-IIc при добавлении фукозы (2). О-связанные дефекты гликозилирования Дефекты О-ксилозилгликана Прогероидный вариант синдрома Элерса-Данло ( EHLERS-DANLOS SYNDROME, PROGEROID FORM ) Описан один пациент с прогероидным вариантом синдрома Элерса-Данло. У этого пациента отмечалось преждевременное старение с рыхлой кожей и гипермобильностью суставов. К тому же у него присутствовали задержка развития, макроцефалия, гипотония, низкий рост, и остеопения. Данный дефект обусловлен изменением гликозилтрансферразы которая присоединяет галактозу к сер/тре-связанной ксилозе в удлиненной сахарной части (3-5). Синдром множественных наследственных экзостозов ( EXOSTOSES, MULTIPLE, TYPE I ) и ( EXOSTOSES, MULTIPLE, TYPE II ) Это аутосомно-доминантное заболевание, наиболее частый дефект гликозилирования его частота составляет 1/50.000-100.000. Дефект являющийся причиной данного заболевания находится в Гольджи-локлизованном комплексе EXT1/EXT2, который обладает как глюкуронтрансферазной, так и N-ацетил-D-гексозаминтрансферазной активностью. Заболевание характеризуется доброкачественными остеохондромами длинных трубчатых костей. Эта патология часто присутствует с рождения, но обычно не диагностируется до детского возраста, прогрессирует до подросткового возраста и часто прекращается у взрослых пациентов. Риск перехода в саркому составляет около 3% (3-5). Дефект О-маннозилгликана Дефективное гликозилирование -дистрогликана, компонента дистрофин-гликопротенового комплекса, может быть выявлено при различных врожденных мышечных дистрофиях. Дистрофин-гликопротеин многокомпонентный комплекс состоящий из связанных между собой внутриклеточного цитоскелета с внеклеточным матриксом в мышцах. Мышечная дистрофия результат разрыва этих комплексов, из-за аномальной или дефективной структуры белков, таких как дистрофин или саркогликан, или из-за снижения вплоть до отсутствия гликозилирования альфа-дистрогликана, что приводит к нарушению связывания с внеклеточным лигандом (11). Альфа-дистрогликан так же играет роль в невральной миграции, таким образом кроме мышечной дистрофии, пациенты с тяжелыми нарушениями гликозилирования альфа-дистрогликана также имеют аномалии центральной нервной системы. Аномальное гликозилирование альфа-дистрогликана было выявлено при синдроме Уолкера-Варбурга, muscle-eye-brain disease, врожденной мышечной дистрофии Фукуямы, врожденной мышечной дистрофии тип IC и ID, а также при limb-girdle muscular dystrophy type 2I, и таким образом группу данных заболеваний рассматривают как дистрогликанопатии. Определены дефекты при синдроме Уолкера-Варбурга и muscle-eye-brain disease, в гликозилтрансферазах ответственных за присоединение первых двух остатков, маннозы и N-ацетилглюкозамина соответственно, к альфа-дистрогликану. Механизмы четырех других дефектов гликозилирования альфа-дистрогликана еще выясняются. Синдром Уолкера-Варбурга ( Walker-Warburg syndrome ) Это наиболее тяжелая форма нарушения О-маннозилирования, для которой характерна гибель больного на первом году жизни. Диагностическими критериями являются сочетание врожденного порока головного мозга, обычно описываемой как Cobblestone (англ. «булыжник») комплекс, мышечной дистрофии и структурных аномалий глазного яблока ( микроофтальмия и катаракта ). Cobblestone комплекс представляет собой комбинацию лизэнцефалии второго типа, агенезии мозолистого тела, гипоплазию мозжечка, и увеличение желудочков (5,11). Это относительно мягкая форма врожденной мышечной дистрофии по сравнению с синдромом Уолкера-Варбурга и характеризуется мышечной дистрофией, вовлечением глаз (врожденная миопия и глаукома, гипоплазия сетчатки без врожденной катаракты), задержкой развития и структурными дефектами мозга разной степени выраженности от микроцефалии до Cobblestone комплекса (11). Врожденная мышечная дистрофия Фукуямы Практически все известные случаи данного заболевания описаны в Японии. Подобно muscle-eye-brain diseases и синдрому Уолкера-Варбурга, врожденная мышечная дистрофия Фукуямы также характеризуется поражением мышц и головного мозга, правда менее тяжелым. Глазное яблоко вовлекается казуистически редко (11). Врожденная мышечная дистрофия тип 1С и limb-girdle muscular dystrophy type 2I Это два заболевания причиной, которых является мутация в одном гене - гене фукутин-связанного белка (ГФСБ), причем мутация более тяжелая у пациентов с врожденной мышечной дистрофией типа 1С, чем у больных с limb-girdle muscular dystrophy type 2I. При этих заболеваниях интеллект и томография мозга в норме. Различия состоят в том, что при врожденный мышечной дистрофии клинические проявления ведущие к невозможности ходить являются врожденными, тогда как при limb-girdle muscular dystrophy type 2I, мышечная слабость появляется в подростковом возрасте или даже у взрослых, при этом способность ходить сохранена. Недавно было описано четыре пациента с более тяжелой формой врожденной мышечной дистрофией типа 1С, с отставанием развития, аномалиями мозга на МРТ различной степени выраженности от мозжечковых кист до Cobblestone лизэнцефалии. Последний из описанных пациентов имел также микрофтальмию и диагноз синдрома Уолкера-Варбурга (11). Врожденная мышечная дистрофия тип ID ( MUSCULAR DYSTROPHY, CONGENITAL, TYPE 1D ) Недавно был описан единственный пациент с врожденным началом мышечной дистрофии, тяжелой задержкой развития, и изменениями белого вещества мозга на МРТ (11). N- и O- связанные дефекты гликозилирования ВНГ-IIc ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE IIc ) При ВНГ-IIc могут присутствовать оба N- и O- связанные дефекты гликозилирования. Так как остаток фукозы участвует в обоих синтетических путях, дефект транспортера фукозы является причиной нарушения двух путей. Описано пять пациентов с ВНГ-IIc. Изначально эта форма заболевания описывалась, как недостаточность лейкоцитарной адгезии второго типа, у этих пациентов отмечались рецидивирующие бактериальные инфекции и их персистенция, лейкоцитоз в периферической крови. Кроме того у них отмечалась тяжелая задержка роста и отставание в развитии, гипотония, микроцефалия и дисморфичность включающая в себя плоское лицо с низкой широкой переносицей и длинными ресницами (3,5). COG7 недостаточность ( CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE IIe ) Описаны два сибса с дефектом COG7, субъединицей, сохраненного олигомерного комплекса Гольджи. Этот комплекс важен для работы транспортной системы комплекса Гольджи и его дефект ведет к нарушению многих путей гликозилирования. Эти сибсы были дисморфичны с диспластичными низко расположенными ушами, микрогнатией, и короткой шей. У них также отмечалась складчатая кожа, скелетные аномалии, гипотония, гепатоспленомегалия, нарастающая желтуха, судороги и ранняя смерть (12,13). Cutis laxa ( CUTIS LAXA, AUTOSOMAL RECESSIVE, TYPE I ) Описаны три пациента с cutis laxa, задержкой развития, микроцефалией, глухотой, и пахигирией на томограммах мозга. У этих пациентов отмечалось аномальное изоэлектрическое фокусирование трансферрина, вызванное дефектом N-связанного гликозилирования. К тому же у них имелась аномалия гликозилирования О-гликозилированного белка апопротеина C-III. В то время как точный дефект не установлен анализ гликана на масс спектрометре установил предположительный дефект в биосинтезе ЦМФ-сиаловой кислоты или УДФ-галактозы (14). Выводы Область дефектов гликозилирования быстро расширяется, что связанно с повышением уровня клинических знаний и биохимических технологий. Клинический спектр дефектов, как N- так и О-связанного гликозилирования чрезвычайно широк, перспективен клинический скрининг для этих дефектов в различных клинических ситуациях. Найдено около 500 генов участвующих в синтезе и функционировании гликопротеинов и похоже, что еще большее количество дефектов предстоит идентифицировать. References [1] A. Varki, J. Marth, Oligosaccharides in vertebrate development, Dev. Biol. (6) (1995) 127-138. [2] S. Grunewald, G. Matthijs, J. Jaeken, Congenital disorders of glycosylation: a review, Ped. Res. (52) (2002) 618-624. [3] T. Marquardt, J. Denecke, Congenital disorders of glycosylation: review of their molecular bases, clinical presentations and specific therapies, Eur. J. Biochem. (162) (2003) 359-379. [4] J. Jaeken, G. Matthijs, Congenital disorders of glycosylation, Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. (2) (2001) 129-151. [5] J. Jaeken, Komrower lecture: congenital disorders of glycosylation (CDG): it's all in it!, J. Inherit. Metab. Dis. (26) (2003) 99-118. [6] E. Schollen, C.G. Frank, L. Keldermans, R. Reyntjens, C.E. Gruben-mann, P.T. Clayton, B.G. Winchester, J. Smeitink, R.A. Wevers, M. Aebi, T. Hennet, G. Matthijs, Clinical and molecular features of three patients with congenital disorders of glycosylation type Ih (CDG-lh) (ALG8 deficiency), J. Med. Genet. (41) (2004) 550-556. [7] С Thiel, M. Schwarz, J. Peng, M. Grzmil, M. Hasilik, T. Braulke, A. Kohlschutter, K. von Figura, L. Lehle, C. Korner, A new type of congenital disorders of glycosylation (CDG-Ii) provides new insights into the early steps of dolichol-linked oligosaccharide biosynthesis, J. Biol. Chem. (278) (2003) 22498-22505.
[8] X. Wu, J.S. Rush, D. Karaoglu, D. Krasnewich, M.S. Lubinsky, C.J. Waechter, R. Gilmore, H.H. Freeze, deficiency of UDP-
GlcNAc:dol-ichol phosphate N-acetylglucosamine-1 phosphate transferase (DPAGTI) causes a novel congenital disorder of
glycosylation type Ij, Hum. Mut. (22) (2003) 144-150. [9] С Kranz, J. Denecke, L. Lehle, K. Sohlbach, S. Jeske, F. Meinhardt, R. Rossi, S. Gudowius, T. Marquardt, Congenital disorder of glycosylation type Ik (CDG-Ik): a defect of mannosyltransferase I, Am. J. Hum. Genet. (74) (2004) 545-551.
[10] C.G. Frank, C.E. Grubenmann, W. Eyaid, E.G. Berger, M. Aebi, T. Hennet, Identification and functional analysis of a defect in the
human ALG9 gene: definition of congenital disorder of glycosylation type IL, Am. J. Hum. Genet. (75) (2004) 146-150.
[11] F. Muntoni, M. Brockington, S. Torelli, S.C. Brown, Defective glycosylation in congenital muscular dystrophies, Curr. Opin.
Neurol. (17) (2004) 205-209.
[12] X. Wu, R.A. Steet, O. Bohorov, J. Bakker, J. Newell, M. Krieger, L. Spaapen, S. Kornfeld, H.H. Freeze, Mutation of the COG
complex subunit gene COG7 causes a lethal congenital disorder, Nat. Med. (10) (2004) 518-523. [13] L.J.M. Spaapen, J.A. Bakker, S.B. van der Meer, H.J. Sijstermans, R.A. Steet, R.A. Wevers, J. Jaeken, Clinical and biochemical presentation of siblings with COG-7 deficiency, a lethal multiple O-and N-glycosylation disorder, J. Inherit. Metab. Dis. (28) (2005) 707-714.
[14] S. Wopereis, E. Morava, S. Grunewald, P.B. Mills, B.G. Winchester, P. Clayton, P. Coucke, K.M.L.C. Huijben, R.A. Wevers, A
combined defect in the biosynthesis of N- and 0-glycans in patients with cutis laxa and neurological involvement: the biochemical
characteristics, Biochim. Biophys. Acta (1741) (2005) 156-164 Дополнительные ссылки: CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Ix CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE I/IIx |
