|
| ||||||
|
Genetic Center |
версия для печати Дистонии Автор: Andrea H Nemeth, MRCP, DPhil GeneReviews – Last Update: 23 January 2006 Референт: Мятчин П.С. Опубликовано 23 апреля 2006 года Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/ Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_68.html Дистонии представляют собой двигательные расстройства, характеризующиеся непроизвольными, продолжительными мышечными сокращениями, приводящими к вычурным, стереотипным движениям или формированию патологических поз, проявляющимися в одной или нескольких частях тела [Ad Hoc Committee 1984 , Fahn et al 1987]. Дистонические движения варьируют по выраженности от атетоза до быстрых миоклонических подергиваний. Дистонические движения могут усиливаться при выполнении каких-либо действий, зачастую довольно специфических (например, ходьба вперед, но не назад, шитье, но не вязание, игра на пианино, но не на органе). Дистонические движения могут устраняться т.н. «антагонистическими жестами», вероятно, за счет тактильных или проприоцептивных механизмов. Симптоматика дистоний может усиливаться при стрессе, утомлении или ослабевать во время сна или при гипнозе. Распространенность дистоний колеблется, по разным данным, от 1/10 000 до 1/200 [Nutt et al 1988 , Nakashima et al 1995 , ESDE Collaborative Group 2000 , Muller et al 2002] . Табл. 1. Классификация дистонии в зависимости от вовлечения определенных частей тела.
Считается, что тщательное обследование требуется всем детям с дистонией и взрослым с генерализованной дистонией. Взрослым со стабильной фокальной дистонией не всегда требуется столь доскональное обследование, но в таких случаях необходимо динамическое наблюдение квалифицированного специалиста. Дифференциальная диагностика Дистонию следует дифференцировать от следующих состояний. Эссенциальный тремор характеризуется более низкой амплитудой и расценивается как избыточно выраженный физиологический тремор [Deuschl et al 1997]. Также как и цервикальная дистония, эссенциальный тремор усиливается при стрессе, может иметь семейный характер; оба заболевания начинаются обычно в возрасте старше 50 лет. Дистонический тремор более иррегулярный и отрывистый, менее выражена реакция на бета-блокаторы и алкоголь. Церебеллярная атаксия отличается наличием дисметрии, адиадохокинеза, дизартрии, нистагма. Тем не менее, при генерализованной дистонии на основании наличия тремора и нарушений походки иногда ошибочно ставится диагноз оливопонтоцеребеллярной атрофии. Тики/синдром Жиля де ля Туретта. При тиках гиперкинезы сохраняются во сне; кроме множественных моторных тиков, для синдрома Жиля де ля Туретта характерно наличие вокальных тиков в виде сопения, покашливания, лая, свиста или копролалии. Церебральный паралич и другие причины спастического парапареза. В сомнительных, «атипичных» случаях необходимо рассмотреть возможность пробного назначения леводопы с целью исключения допа-зависимой дистонии. Болезнь Паркинсона - Parkinson disease - при наличии тремора необходимо дифференцировать от фокальной дистонии; симптомы паркинсонизма могут присутствовать при допа-зависимой дистонии, а при болезни Паркинсона с ранним началом встречается дистония стоп. Психиатрические заболевания или неорганическая дистония – неорганическая ( или «функциональная» ) дистония – хорошо известные, но редкие формы проявления психических заболеваний. Часто диагностируется методом исключения органических причин дистоний. Наследственные дегенеративные синдромы, имеющие дистоническую симптоматику: Аутосомно-доминантные: Болезнь Гентингтона ( Huntington disease , иногда начинается клиникой дистонии ) Спиноцеребеллярные атаксии [ Spinocerebellar ataxias , особенно SCA3 ( Machado-Joseph disease; изредка манифестация которой проявляется дистонией ] Гентингтоноподобное заболевание – 2 ( Huntington disease like-2 ) Дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия ( DRPLA ) Прионные заболевания ( Prion diseases ) Аутосомно-рецессивные: Ацерулоплазминемия ( Aceruloplasminemia ) Атаксии-телеангиэктазия ( Ataxia-telangiectasia ) Атаксия с глазодвигательной апраксией 1 и 2 типов ( Ataxia with oculomotor apraxia type 1 или ataxia with oculomotor apraxia type 2 ) Дефицит биотинидазы ( Biotinidasedeficiency ) Биотин-чувствительная болезнь базальных ганглиев Врожденное расстройство гликозилирования ( Congenital disorders of glycosylation и congenital disorders of glycosylation type 1a ) Атаксия Фридрейха ( Friedreich ataxia ) Фукозидоз Болезнь Гоше 3 типа ( Gaucher disease type 3 ) Дефицит транспортера глюкозы тип 1 ( Glucose transporter 1 deficiency ) Глютаровая ацидурия тип 1 (см. Organic Acidemias Overview) GM1 ганглиозидоз GM2 гангилозидоз ( GM2 gangliosidosis ) Недостаточность гуанидиноацетатметилтрансферазы Болезнь Хартнупа Инфантильный билатеральный стриарный некроз Ювенильный нейрональный цероидный липофусциноз ( Juvenile neuronal ceroid-lipofuscinosis ) Липоидный протеиноз Метахроматическая лейкодистрофия ( Metachromatic leukodystrophy ) Methylmalonic and proprionic acidemia (see Organic Acidemias Overview) Niemann-Pick type A (sphingomyelinase deficiency) Purine nucleoside phosphorylase deficiency Short-chain acyl dehydrogenase deficiency Succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency Sulfite oxidase and molybdenum cofactor deficiency Triosephosphate isomerase deficiency Атаксия с дефицитом витамина Е ( Ataxia with vitamin E deficiency ) Болезнь Вильсона ( Wilson disease ) Х-сцепленные: ARX-родственные заболевания ( Х-сцепленные инфантильные спазмы с умственной отсталостью – это заболевание часто ассоциировано с клиникой дистонии ) Дефицит транспортера креатинина - Creatine-transporter (SLC6A8) deficiency синдром Леша-Нихана ( Lesch-Nyhan syndrome ) Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера ( Pelizaeus-Merzbacher disease ) синдром Ретта ( Rett syndrome ) Причины дистоний Приобретенные дистонии возникают при наличии воздействии какого-либо внешнего воздействия; это может быть инсульт, демиелинизация, инфекция, опухоли, лекарственные препараты (в основном антипсихотические, противорвотные, препараты L-допы), токсины. Наследственные дистонии подразделяются на первичные дистонии, дистонии-плюс, наследственные дегенеративные дистонии, пароксизмальную дискинезию с дистонией. Первичные дистонии К этой группе относятся заболевания, не имеющие другой неврологической симптоматики. Первичные дистонии можно разделить на преимущественно фокальные и преимущественно генерализованные. Первичная дистония с ранним началом ( Early-onset primary dystonia ) начинается в возрасте до 21 года с непроизвольных сокращений мышц ноги или руки, которые могут распространяться на другие части тела. За исключением постурального тремора рук, другие неврологические симптомы отсутствуют. Табл. 2 Клинические признаки аутосомно-доминантных первичных дистоний
Табл. 3 Молекулярная генетика аутосомно-доминантных первичных дистоний
Синдромы Дистония-плюс Допа-зависимая дистония Dopa-responsive dystonia ( DRD, DYT5 ) возникает в детском возрасте, в среднем в 6 лет, характеризуется выраженным и стойким эффектом малых доз L-допы. Соотношение мужчин женщин равно1:3. Первоначальными симптомами являются нарушения походки за счет мышечной дистонии. Прогрессирование с генерализацией процесса отмечается как минимум у 76% пациентов, часто имеются признаки нижнего спастического пареза. Когнитивные функции не страдают. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью [Ichinose et al 1994]. Миоклонус-дистония Myoclonus-dystonia ( M-D, DYT11 ) Типичные миоклонические вздрагивания отмечаются в мышцах шеи, туловища, верхних конечностей, реже – в ногах. Симптомы фокальной или сегментарной дистонии (цервикальная дистония, писчий спазм) отмечаются у половины пациентов. Характерными психопатологическими симптомами являются депрессия, тревожность, обсессивно-компульсивное расстройство, панические атаки. Возраст начала заболевания варьирует от 6 мес. до 38 лет Дистония-паркинсонизм с острым началом ( DYT12 ) является крайне редким состоянием, при котором дистонические спазмы, брадикинезия, постуральная неустойчивость дизартрия, дисфагия развиваются за период от нескольких часов до нескольких недель [Dobyns et al 1993]. Развивается заболевание у детей, подростков, взрослых [Dobyns et al 1993 , Brashear et al 1996]. Аутосомно-доминантное заболевание с пониженной пенетрантностью. Терапия L-допой неэффективна. Табл. 4 Молекулярная генетика синдромов Дистония-плюс
Наследственные дегенеративные дистонии Семейная идиопатическая кальцификация базальных ганглиев (болезнь Фара) - Familial idiopathic basal ganglia calcification (FIBGC, Fahr disease) , также называемая билатеральным стрииатопаллидодентатным кальцинозом, проявляется на на 3-5 десятилетии постепенно прогрессирующими нарушениями двигательной и психической сферы. Первыми симптомами обычно являются утомляемость, шаткость походки, медленная или невнятная речь, дисфагия, непроизвольные движения, мышечные судороги, припадки. Психопатологические проявления варьируют от легкого снижения памяти и концентрации внимания до деменции и психозов. Наследуется по аутосомно-доминантному типу Geschwind et al (1999) с указанием на наличие эффекта антиципации ( т.е. более тяжелого поражения родственников по нисходящей родословной линии ). Нейроферритинопатия - Neuroferritinopathy является редким заболеванием, развивающимся у взрослых лиц, проявляющимся дистонией, хореей и брадикинезией. Впервые описана в одной большой семье в Великобритании [Curtis et al 2001 , Crompton et al 2002] . Со временем двигательные расстройства и когнитивные нарушения прогрессируют. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с низкой пенетрантностью. Спиноцеребеллярные атаксии – ( см. Ataxia Overview ) как аутосомно-доминантные, так и аутосомно-рецессивные, наряду с прочими симптомами изредка могут иметь дистонию. В этом случае часто диагностируется третий тип атаксии SCA3 (Machado-Joseph disease) Пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация - Pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) ранее называемая болезнью Галлевордена-Шпатца, характеризуется отложением железа в базальных ядрах. Начало заболевания приходится на возраст до 10 лет. Дистония является начальным симптомом заболевания, может сопровождаться дизартрией, ригидностью, хореоатетозом, пигментной ретинопатией. Синдром HARP (гипопребеталипопротеинемия, акантоцитоз, пигментный ретинит, паллидарная дегенерация) - HARP syndrome (hypoprebetalipoproteinemia, acanthocytosis, retinitis pigmentosa, and pallidal degeneration) (OMIM 200150) в настоящее время рассматривается в рамках PKAN [Ching et al 2002 , Houlden et al 2003] . При МРТ определяется характерный признак «глаза тигра», образованный гиперинтенсивным сигналом от бледного шара в окружении гипоинтенсивной каймы на Т2-взвешенных изображениях. Хореоакантоцитоз - Choreoacanthocytosis (ChAc) проявляется в виде хореи, иногда в виде синдрома паркинсонизма. Дистония является частым симптомом и затрагивает в основном оральную область, вызывая дизартрию и выраженную дисфагию, приводящую к потере веса. Характерным признаком является привычное прикусывание губ и языка. Прогрессирующие когнитивные и поведенческие расстройства проявляются синдромом поражения лобных долей. Примерно у половины больных отмечаются эпиприпадки. За счет миопатии развивается слабость и атрофии дистальных мышц. Заболевание может развиться и на первом , и на седьмом десятилетии жизни, средний возраст начала заболевания - около 35 лет. Диагноз подтверждается характерной МРТ- и КТ-картиной: атрофией базальных ядер с расширение передних рогов боковых желудочков. Акантоцитоз в периферической крови достигает 5-50% всей популяции эритроцитов. У большинства больных повышен уровень КФК; мышечное поражение подтверждается при биопсии. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Синдром нейроакантоцитоза McLeod - McLeod neuroacanthocytosis syndrome (MLS) имеет сходную симптоматику с СhAc [Danek et al 2001]; встречается у мужчин, проявляется картиной поражения ЦНС, мышц, гематологическими нарушениями. Х-сцепленный синдром дистонии-паркинсонизма - X-linked dystonia-parkinsonism syndrome (XDP, "Lubag") представляет собой нейродегенеративное заболевание, инициальным симптомом при котором почти всегда является паркинсонизм. Дистония вовлекает жевательную мускулатуру, мышцы шеи, туловища, реже- конечности, язык, глотку и гортань. Начинается заболевание в возрасте от 12 до 64 лет [Evidente et al 2004]. Другими неврологическими симптомами могут быть тремор, хорея, атетоз, миоклонии. Заболевание встречается на территории Филиппин, наибольшей распространенности достигает в провинции Капис – 18,9/10 0000 [Lee et al 2002]. Синдром глухоты-дистонии-оптической нейронопатии - Deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome характеризуется развивающейся в детстве сенсоневральной глухотой, , медленно прогрессирующей дистонией или атаксией в подростковом возрасте, снижением зрения за счет атрофии зрительного нерва после 20 лет и развивающейся после 40 лет деменцией. Наследуется по Х-сцепленному типу. Синдром Лейга - Leigh syndrome (subacute necrotizing encephalomyopathy) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия, является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием. Имеет следующие характерные признаки: симметричное некротическое поражение базальных ядер, мозжечка, таламуса, ствола мозга, зрительных нервов [Lera et al 1994 , Huang et al 1995 , Sudarsky et al 1999]. . Клиническими симптомами являются офтальмоплегия, мышечная гипотония, слабость, спастичность, атаксия, эпиприпадки, бульбарные нарушения, непроизвольные нарушения и дистония. Известны мутации как митохондриальных так и ядерных генов (см. Mitochondrial DNA-Associated Leigh Syndrome and NARP ) Наследственная оптическая нейропатия Лебера - Leber hereditary optic neuropathy (LHON) обычно развивается в молодом возрасте, чаще у мужчин, с подострого двустороннего снижения зрения. В 80% случаев острота центрального зрения снижается до счета пальцев у лица. Неврологическими симптомами являются дистония, постуральный тремор, отсутствие ахилловых рефлексов. У женщин клиническая картина может напоминать рассеянный склероз. Табл. 5 Молекулярная генетика наследственных дегенеративных дистоний _________________________________________________________________________________________________ ТИП ДИСТОНИИ Наименование локуса Обозначение гена Локус на хромосоме Наименование белка
Пароксизмальные дискинезии с дистонией Семейная пароксизмальная некинезогенная дискинезия (дистония 8) - Familial paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia Familial PNKD, dystonia 8) или пароксизмальный семейный хореоатетоз, синдром Маунт-Ребака (Mount-Reback syndrome), характеризуется приступами одно- или двусторонних непроизвольных движений, провоцирующимися приемом алкоголя, кофе, шоколада, возбуждением или утомлением. Гиперкинезы представлены хореическими движениями, баллизмом; приступ длится в течение минут или часов. Болезнь начинается в детском или раннем подростковом возрасте. Пароксизмальный хореоатетоз с эпизодической атаксией и спастичностью (дистония 9) - Paroxysmal choreoathetosis and episodic ataxia and spasticity (dystonia 9) проявляется эпизодами дистонических движений верхних и нижних конечностей, парестезий, дизартрии и диплопии, длящимися до 20 мин. Частота приступов варьирует в значительной степени. Приступы провоцируются приемом алкоголя, утомлением, эмоциональным стрессом и, в отличие от PNKD, физической активностью. Заболевание начинается в возрасте от 2 до 15 лет. Семейная пароксизмальная кинезогенная дискинезия (дистония 10) - Familial paroxysmal kinesigenic dyskinesia Familial PKD, dystonia 10) проявляется приступообразными дву-или односторонними гиперкинезами ( в виде дистонии, хореоатетоза, баллизма ), провоцируемыми внезапной физической нагрузкой. Приступы продолжаются от нескольких секунд до пяти минут, частота их варьирует от 100 в день до единичных в год. Обычно заболевание развивается у детей и подростков, но начало манифестации колеблется от 4 месяцев до 57 лет. Чаще заболевание отмечается у мужчин. Табл. 6 Mолекулярная генетика пароксизмальных дискинезий с дистонией
При установлении диагноза дистонии необходимо уточнить специфическую причину для определения прогноза и в интересах медико-генетического консультирования. Следует учитывать анамнестические сведения, общее состояние, неврологический статус, данные нейровизуализации, а также семейный анамнез. Особенно тщательно нужно подходить к диагностике излечимых причин дистонии - допа-зависимой дистонии, болезни Вильсона, метаболических расстройств, а также интоксикаций, в т.ч. лекарственных. Следует уточнить пренатальный анамнез, в частности сведения об асфиксии, лекарственный анамнез. Многие заболевания имеют характерные симптомы, в частности МР-картина «глаз тигра» при ПКАН, акантоциты и повышение уровня КФК при ХАц. Для следующих заболеваний разработаны методы молекулярно-генетической диагностики: первичная дистония с ранним началом - Early-onset primary dystonia (DYT1) дофа-зависимая дистония - Dopa-responsive dystonia миоклонус-дистония - Myoclonus-dystonia дистония-паркинсонизм с острым началом - Rapid-onset dystonia-parkinsonism (dystonia 12) пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация - Pathothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) Parkin type of juvenile Parkinson disease Deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome ЛЕЧЕНИЕ Во всех случаях дистонии к лечению привлекаются невролог или нейрохирург. При отсутствии специфического излечимого этиологического фактора - опухоли, демиелинизирующего процесса, а также допа-зависимой дистонии, лечение является симптоматическим и сводится к следующим мероприятиям. Лекарственная терапия У небольшого числа пациентов с идиопатической дистонией возможно получение эффекта от применения антихолинергических средств, реже - препаратов, истощающих запасы допамина (например, резерпин). Антихолинергические средства также могут оказаться эффективными при допа-зависимой дистонии. Применяются также баклофен, бензодиазепины, стандартные анальгетики. Терапия ботулотоксином Ботулотоксин блокирует нервно-мышечную передачу путем ингибирования высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель. Инъекция препаратов ботулотоксина в мышцу вызывает развитие вялого паралича на срок от недель до месяцев. Лечение препаратами ботулотоксина считается «золотым стандартом» в лечении дистонии. Использование этого препарата должно проводиться квалифицированным персоналом [Dauer et al 1998 , Adler 2000 , Adler & Kumar 2000]. Сообщается о применении хирургических методов в случаях тяжелой инвалидизации пациента. Вмешательства проводятся на периферическом уровне (денервация или миотомия) [Cohen-Gadol et al 2003] или стереотаксически на структурах ЦНС. Стимуляция базальных ядер, как метод лечения дистонии, все ещё остается в области эксперимента. [Coubes et al 2000 , Krauss 2002 , Castelnau et al 2005 , Marks 2005 , Vidailhet et al 2005]. Информационные ресурсы
Литература:
|
