Лицевые и клинические признаки синдрома Айкарди

Facial and physical features of Aicardi syndrome: infants to teenagers.

Sutton VR, Hopkins BJ, Eble TN, Gambhir N, Lewis RA, Van den Veуver IB.

American Journal of Medical Genetics 2005, 138A(3):254-258

Референт: Петрушина Т.А.

                             Опубликовано 20 февраля 2006 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_61.html

Синдром Айкарди ( Aicardi syndrome ) – это спорадическое заболевание, которое поражает преимущественно девочек и, предположительно, его причиной являются гетерозиготные мутации в Х-сцепленном гене.

Главные признаки заболевания включают триаду: инфантильные спазмы, агенезию мозолистого тела и характерные хориоретинальные вдавления. Дополнительные общие признаки включают: умеренную или глубокую умственную отсталость, гетеротопию серого вещества, аномалии извилин, дефекты позвонков и ребер.

На сегодняшний день нет описания характерных лицевых симптомов. Авторы исследовали 40 девочек с синдромом Айкарди и установили стойкие лицевые признаки, проявляющиеся у половины изученных пациентов, которые включали: выступающие резцы, вздернутый кончик носа, уменьшенный угол носовой перегородки и редкие, латерально расположенные (разбросанные) брови. Внешне видимая микрофтальмия наблюдалась у 10 из 40 пациентов (25 %). Различные кожные поражения (включающие невусы, кожные дивертикулы, гемангиомы, один гигантский меланоидный невус, и ( ранее удаленная ) ангиосаркома присутствовали у 8 из 40 пациентов (20%). Аномалии рук наблюдались у 3 из 40 (7,5 %) и включали компитодактилию, проксимальное расположение 1 пальца и гипоплазию 5-х пальцев рук.

Это исследование ясно наметило наличие характерных лицевых фенотипов синдрома Айкарди, описанных ранее отдельными исследователями. Авторы конкретизируют эти признаки: выступающая резцовая часть челюстных костей, уменьшенный угол носовой перегородки и сосудистые нарушения/опухоли, которые прибавляют модифицированные диагностические критерии в порядке улучшения возможности генетической диагностики синдрома Айкарди.

Синдром Айкарди (OMIM 304050) впервые описан в середине 60-х годов, (Aicardi et al., 1965) как генетическое неврологическое заболевание, поражающее преимущественно девочек (Hopkins et al., 1979, Aicardi, 1999, Van den Veyver, 2002)

Исходное описание синдрома характеризовалось типичной триадой симптомов: агенезией мозолистого тела, типичными хориоретинальными углублениями (вдавлениями) и инфантильными спазмами ( Aicardi et al.,1965,1969, Donnenfeld et al., 1989 ). Однако в большинстве установленных случаев становилось ясно, что и другие неврологические дефекты являются распространенными. На самом деле не все пораженные девочки имеют каждый признак из классической триады. Большая часть девочек с синдромом Айкарди имеют резкую задержку в интеллектуальном развитии, но в некоторых случаях имеется только средняя неспособность к обучению ( Meneezees et al.,1994 Yacoub et al.,2003 Chau et al., 2004, Matlary et al.,2004 ). Агенезия мозолистого тела не всегда присутствует, или она может быть частичной ( Donnenfeld et al.,1989, Aicardi,1999 ). Полимикрогирия или пахигирия, перивентрикулярная или внутрикорковая гетеротопия серого вещества, хориоидальные кисты и папилломы, вентрикуломегалия и внутримозговые кисты зачастую тоже присутствуют ( Aicardi,2005 ).

У большинства пораженных девочек после 3-х месячного возраста развивались инфантильные спазмы, и тяжелые эпилептические припадки сохранялись на протяжении всей жизни. На ЭЭГ демонстрировались асинхронные мультифокальные эпилептиформные очаги с вспышками супрессии и межполушарная диссоциация ( Fariello et al.,1977, Ohtsuki et al.,1981 ).

При синдроме Айкарди описано большое разнообразие дефектов развития глаз. Патогномоничные хориоретинальные углубления (вдавления) при синдроме Айкарди – белого, или желто-белого цвета, хорошо отграниченные, круглые депигментированные участки, расположенные на пигментном эпителии сетчатки, находящиеся под сосудистой оболочкой с различной плотностью депигментации на этих гранулах ( Donnenfeld et al .,1989, Carney et al.,1993 ). Чувствительная сетчатка, лежащая над этими углублениями, обычно интактна, но может быть дезорганизована или полностью отсутствовать (Del Pero et al., 1986, Menezes et al.,1996). Другие описанные глазные аномалии включают микрофтальмию и колобомы, которые довольно типичны и вовлекают зрительный нерв, сосудистую оболочку и сетчатку, но радужка никогда не поражается.

Известны и другие врожденные дефекты при этом синдроме: полупозвонки и отсутствующие ребра, иногда приводящие к заметному сколиозу у трети пациентов ( Donnenfeld et al.,1989, Menezes et al.,1994).

Эти наблюдения большого процента нарушений, не входящих в классическую триаду, имеют значение для возможной корректировки критериев синдрома Айкарди (Aicardi 1999). Плагиоцефалия и лицевая асимметрия, порой с расщелиной верхней губы и неба (3%), тоже были описаны ( Mc Pherson and Jones,1990 ), однако на сегодняшний день нет стойко идентифицированных лицевых фенотипов синдрома Айкарди.

В добавление показано, что могут увеличиваться случаи опухолей, более обычны папилломы сосудистого сплетения, но также описаны липомы, ангисаркомы, гепатобластомы, интерстициальный полипоз и эмбриональные кальциномы. ( Tanaka et al., 1985, Tagawa et al.,1989, Tsao et al.,1993,Trifiletti et al.,1995 ). Нет идентифицированного гена синдрома Айкарди, но серьезные изучения позволяют выдвигать гипотезу, что причиной синдрома Айкарди является мутация de novo на инактивированной Х-хромосоме ( Van den Veyver,2002 ). Почти все пораженные индивиды – девочки, и, предположительно, одна пара сестер ( Molina et al 1989 ). Все описанные случаи спорадические. По крайней мере известно 6 пар близнецов, дискордантных по синдрому Айкарди, 5 из них – подтвержденные дизиготные, что исключает возможность пренатально-токсической этиологии и того, что это может быть дизрупцией ( Taggard and Menezes, 2000 ). Известно только три мальчика с подтвержденным диагнозом, имеющих кариотип 47, XXY ( Hopkins et al., 1979, Aicardi,1999 ).

Поразительная вариабельность фенотипов при синдроме Айкарди может объясняться тем, что предполагаемый мутантный ген недостаточно инактивирует Х-хромосому (Wettke-Schafer and Kantner,1983), однако некоторые публикации показали общую модель возможной случайной инактивации Х-хромосомы (Wieacker et al.,1985,Neidich et al.,1990,Hoag et al.,1997). Изучение установленной последовательности и делеции демонстрировало, что синдром Айкарди не является аллельным для синдрома Гольца ( Goltz syndrome ) или для микрофтальмии с линейными кожными дефектами ( Microphthalmia with Linear Skin Defects ) (Van den Veyver et al.,1998, Van den Veyver 2002). В настоящее время неизвестна локализация участка на Х-хромосоме, ответственного за проявление синдрома Айкарди.

Таблица № 1. Клинико-фенотипические признаки у 40 пациентов с синдромом Айкарди.

Признаки	Возраст 0 – 10 лет (n=31)	Возраст 10-16 лет (n=9)	Всего (n=40)
Выступающие резцы	20/31 (64,5%)	6/9 (66,7%)	26/40 (65%)
Редкие латеральные брови	12/31 (38,7%)	5/9 (55,6%)	17/40 (42,5%)
Кожные поражения	7/31 (22,6%)	2/9 (22,2%)	9/40 (22,5%)
Порок развития верхних конечностей	3/31 (9,7%)	0/9 (0%)	3/40 (7.5%)

Таблица № 2. Модифицированные диагностические критерии синдрома Айкарди.

Классическая триада	Главные признаки	Вспомогательные признаки
Агенезия мозолистого тела	Пороки развития коры головного мозга ( чаще всего полимикрогирия )	Выступающие резцы со вздернутым кончиком носа и редкими латеральными бровями
Хориоретинальные вдавления	Перивентрикулярная и субкортикальная гетеротопия	Пороки развития сосудов или злокачественные сосудистые опухоли
Инфантильные спазмы	Кисты вокруг III желудочка и/или сосудистого сплетения	Аномалии позвонков и ребер
	Колобома диска зрительного нерва	Микрофтальмия, грубая полушарная асимметрия и ЭЭГ типа «расщепление мозга» ( “Split-brain” EEG )

Наличие двух классических симптомов и плюс два других признака достоверно свидетельствуют о синдроме Айкарди.

Авторы обследовали 40 индивидуумов с синдромом Айкарди и объективным образом определили узнаваемый лицевой профиль у большинства девочек с синдромом Айкарди. Лицевые дисморфии, описанные ранее в изолированных случаях, включали: «признаки дисморфии» (Meenezes et al., 1994): лицевую асимметрию (Aicardi et al.,1969, Ohtsuki et al.,1981), аномальные ушные раковины (Aicardi et al.,1969, Ohtsuki et al.,1981, Hamano et al.,1991), уплощенную перегородку носа (Aicardi et al.,1969, Ohtsuki et al.,1981), гипертелоризм (Willis and Rosman,1980), птоз, гипоплазию носа с развернутыми ноздрями, микрогнатию (Ohtsuki et al.,1981). Об аномалиях верхних конечностей и стоп было также сообщено. Они включали: проксимально расположенные большие пальцы (Aicardi et al.,1969, Willis and Rosman,1980), асимметрию конечностей, единственную поперечную ладонную складку (Willis and Rosman.,1980), неполное удвоение больших пальцев, синдактилию 2 и 3 пальцев стоп и гирсутизм (Ohtsuki et al., 1981). Авторами впервые проведены систематизированные исследования лицевого фенотипа. Эти лицевые характеристики включали: выступающие резцы, развернутые ноздри с гипоплазией кончика носа и уменьшенным углом носовой перегородки, редкие латеральные брови. Авторы не подтвердили предыдущих сообщений о гипертелоризме и не наблюдали телекант. Дистанция между наружными углами глазной щели была меньше чем обычно, но с нормальной дистанцией между внутренними углами глаз, что вероятно походило на вторичную микрофтальмию, которая была у четверти наблюдаемых субъектов. Другие антропометрические замеры обнаруживают увеличенные ушные раковины и короткий фильтр, гипоплазию кистей со статистически значимым различием в размере по сравнению с общей популяцией.

Результатом хронической противосудорожной терапии может быть гиперплазия десен и огрубление черт лица. Однако авторы высказываю сомнение, что противосудорожное лечение ответственно за появление таких черт. Между тем отмечено, что резцы более резко начинают выступать с возрастом, хотя эти и другие лицевые черты видны уже и у очень маленьких девочек с синдромом Айкарди, а при независимом исследовании авторы собрали информацию об использовании широкого спектра действенных и новейших противосудорожных препаратов, таких как вигабартин, ламотриджин и топирамат, применение которых не могло быть ассоциировано с огрублением черт лица. Другие заболевания с хроническими и трудно поддающимися терапии судорогами, такие как синдром Ретта, синдром Ангельмана и некетотическая гиперглицинемия, не имеют сходных лицевых проявлений с синдромом Айкарди.

Авторы показали, что пальцевые, кожные и сосудистые аномалии встречались чаще, чем в общей популяции, но не подтвердили более высокую частоту незаращения губы и неба на предствленной серии больных (Umansku et al.,1994). Наряду с тем, что аномалии кистей , такие как проксимально посаженные большие пальцы, удвоенные большие пальцы и синдактилия были установлены предварительно, частота их при синдроме Айкарди неизвестна.

Реберно-позвоночные аномалии встречаются у половины индивидуумов с синдромом Айкарди (Aicardi et al.,1969, Hoyt et al.,1978, Menezes et al.,1994).

Авторы указывают на повышенный процент сосудистых и пигментных кожных аномалий, что указывает на необходимость внимательного дерматологического наблюдения за сосудистыми и кожными поражениями у лиц с синдромом Айкарди. Меньшее число девочек, доказано имеющих синдром Айкарди, не имеют всех трех классических критериев синдрома. Это послужило основанием для модификации диагностических критериев которые были ранее предложены (Aicardi, 1999). В представленной авторами работе синдром Айкарди был чаще установлен офтальмологами и порой неврологами, т.е. клинические генетики не устанавливали первичный диагноз. Авторы надеются, что эти характеристики лицевых черт синдрома Айкарди будут совершенствовать диагностику синдрома Айкарди клиническими генетиками в особенности у индивидуумов, которые не имеют патогномоничных хориоретинальных вдавлений. Авторы рекомендуют использовать необходимые для оптимизации диагноза синдрома Айкарди диагностические черты в виде лицевых признаков: выступающих резцов со вздернутым кончиком носа и редкими латеральными бровями, равно как и сосудистые поражения ( табл.2).

REFERENCES

Aicardi J. 1999. Aicardi syndrome: Old and new findings. Int Pediatr 14:5-8

Aicardi J. 2005. Aicardi syndrome. Brain Dev 27(3):164-171.

Aicardi J, Levebre J, Lerique-Koechlin A. 1965. A new syndrome: Spasms in flexion, callosal agenesis, ocular abnormalities. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 19:609-610.

Aicardi J, Chevrie JJ, Rousselie F. 1969. Le syndrome spasms en flexion, agenesie calleuse, anomalies chorio-retiniennes. Arch Fr Pediatr 26:1103-1120.

Carney SH, Brodsky MC, Good WV, Glasier CM, Greibel ML, Cunniff C. 1993. Aicardi syndrome: More than meets the eye. Surv Ophthalmol 37:419-424.

Chau V, Karvelas G, Jacob P, Carmant L. 2004. Early treatment ofAicardi syndrome with vigabatrin can improve outcome. Neurology 63:1756— 1757.

Del Pero RA, Mets MB, Tripathi RC, Torczynski E. 1986. Anomalies of retinal architecture in Aicardi syndrome. Arch Ophthalmol 104:1659— 1664.

Donnenfeld AE, Packer RJ, Zackai EH, Chee CM, Sellinger B, Emanuel BS. 1989. Clinical, cytogenetic, and pedigree findings in 18 cases ofAicardi syndrome. Am J Med Genet 32:461-467.

Fariello RG, Chun RW, Doro JM, Buncic JR, Prichard JS. 1977. EEG recognition ofAicardi's syndrome. Arch Neurol 34(9):563-566.

Hamano K, Matsubara T, Shibata S, Hirano C, Ito Z, Ase Y, Kusakari J, Takita H. 1991. Aicardi syndrome accompanied by auditory disturbance and multiple brain tumors. Brain Dev 13(6):438-441.

Hoag HM, Taylor SA, Duncan AM, Khalifa MM. 1997. Evidence that skewed X inactivation is not needed for the phenotypic expression of Aicardi syndrome. Hum Genet 100:459-464.

Hopkins IJ, Humphrey I, Keith CG, Susman M, Webb GC, Turner EK. 1979. The Aicardi syndrome in a 47.XXY male. Aust Paediatr J 15:278-280.

Hoyt CS, Billson F, Ouvrier R, Wise G. 1978. Ocular features of Aicardi's syndrome. Arch Ophthalmol 96(2):29l-295.

Kiristioglu I, Kilic N, Gurpinar AN, Dogruyol H. 1999. Aicardi syndrome associated with palatal hemangioma. Eur J Pediatr Surg 9(5):325-326.

Matlary A, Prescott T, Tvedt B, Lindberg K, Server A, Aicardi J, Stromme P. 2004. Aicardi syndrome in a girl with mild developmental delay, absence of epilepsy, and normal EEG. Clin Dysmorphol 13:257-260.

McLaughlin ER, Brown LF, Weiss SW, Mulliken JB, Perez-Atayde A, Arbiser JL. 2000. VEGF and its receptors are expressed in a pediatric angiosarcoma in a patient with Aicardi's syndrome. J Invest Dermatol 114(6):1209-l210.

McPherson E, Jones SM. 1990. Cleft lip and palate in Aicardi syndrome. Am J Med Genet 37:318-319.

Menezes AV, Enzenauer RW, Buncic JR. 1994a. Aicardi syndrome—the elusive mild case. Br J Ophthalmol 78:494-496.

Menezes AV, MacGregor DL, Buncic JR. 1994b. Aicardi syndrome: Natural history and possible predictors of severity. Pediatr Neurol 11:313-318.

Menezes AV, Lewis TL, Buncic JR. 1996. Role of ocular involvement in the prediction of visual development and clinical prognosis in Aicardi syndrome. Br J Ophthalmol 80:805-811.

Molina JA, Mateos F, Merino M, Epifanio JL, Gorrono M. 1989. Aicardi syndrome in two sisters. J Pediatr 115:282-283.

Neidich JA, Nussbaum RL, Packer RJ, Emanuel BS, Puck JM. 1990. Heterogeneity of clinical severity and molecular lesions in Aicardi syndrome. J Pediatr 116:911-917.

Ohtsuki H, Haebara H, Takahashi K, Midorikawa 0, Tomoyoshi E, Torii S, Miura K. 1981. Aicardi's syndrome—report of an autopsy case. Neuropediatrics 12(3):279-286.

RuizJC,CuppensH,LegiusE,FrynsJP,GloverT,MarynenP,CassimanJJ. 1995. Mutations in LI-CAM in two families with X linked complicated spastic paraplegia, MASA syndrome, and HSAS. J Med Genet 32(7):549-552.

Tagawa T, Mimaki T, Ono J, Tanaka J, Imai K, Yabuuchi H. 1989. Aicardi syndrome associated with an embryonal carcinoma. Pediatr Neurol 5:45-47.

Taggard DA, Menezes AH. 2000. Three choroid plexus papillomas in a patient with Aicardi syndrome. A case report. Pediatr Neurosurg 33:219-223.

Tanaka T, Takakura H, Takashima S, Kodama T, Hasegawa H. 1985. A rare case of Aicardi syndrome with severe brain malformation and hepato-blastoma. Brain Dev 7:507-512.

Trifi letti RR, Incorpora G, PolizziA, Cocuzza MD, Bolan EA, Parano E. 1995. Aicardi syndrome with multiple tumors: A case report with literature review. Brain Dev 17:283-285.

Tsao CY, Sommer A, Hamoudi AB. 1993. Aicardi syndrome, metastatic angiosarcoma of the leg, and scalp lipoma. Am J Med Genet 45:594—596.

Umansky WS, Neidich JS, Schendel SA. 1994. The association of cleft lip and palate with Aicardi syndrome. Plast Reconstr Surg 93:595-597.

Van den Veyver IB. 2002. Microphthalmia with linear skin defects (MLS), Aicardi, and Goltz syndromes: Are they related X-linked dominant male-lethal disorders? Cytogenet Genome Res 99:289-296.

Van den Veyver IB, Zoghbi HY. 2002. Genetic basis ofRett syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 8(2):82-86.

Van den Veyver IB, Cormier TA, Jurecic V, Baldini A, Zoghbi HY. 1998. Characterization and physical mapping in human and mouse of a novel RING finger gene in Xp22. Genomics 51:251-261.

Wettke-Schafer R, Kantner G. 1983. X-linked dominant inherited diseases with lethality in hemizygous males. Hum Genet 64:1-23.

Wieacker P, Zimmer J, Ropers HH. 1985. X inactivation patterns in two syndromes with probable X-linked dominant, male lethal inheritance. Clin Genet 28:238-242.

Willis J, Rosman NP. 1980. The Aicardi syndrome versus congenital infection: Diagnostic considerations. J Pediatr 96(2):235-239.

Yacoub M, Missaoui N, Tabarii B, Ghorbel M, Tlili K, Selmi H, Essoussi A. 2003. Aicardi syndrome with favorable outcome. Arch Pediatr 10:530-532.

Zanki A, Molinari L. 2003. Abase—a tool for the rapid assessment of anthropometric measurements on handheld computers. Am J Med Genet 121A: 146-150.