|
| ||||||
|
Genetic Center |
версия для печати
Prion Diseases [Transmissible Spongiform Encephalopathies (TSEs). Includes: Familial Creutzfeldt-Jakob Disease (fCJD), Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease (GSS), Fatal Familial Insomnia (FFI)] James A. Mastrianni GeneReviews – Last Revision: 7 October 2005 ПРИОНОВЫЕ БОЛЕЗНИ Референт: Мятчин П.С. Опубликовано 6 февраля 2006 года Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/ Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_60.html
Общими признаками наследуемых человеческих прионовых болезней являются когнитивные нарушения, атаксия, миоклонии с разной степенью выраженности и временем возникновения. Классическими формами наследственных человеческих прионовых болезней являются семейная болезнь Крейцфельдта - Якоба (сБКЯ), синдром Герстманна - Штройсслера - Шанкера (ГШШ) и семейная фатальная инсомния (СФИ). Заболевания манифестируют на 3-5 десятилетии жизни, в редких случаях продолжительность жизни после начала болезни составляет более 10 лет, смерть наступает от интеркуррентной инфекции. ДИАГНОСТИКА Клиническая диагностика. Семейная болезнь Крейцфельдта-Якоба, синдром Герстманна-Штройсслера-Шанкера получили свое четкое клинико-морфологическое описание ещё до открытия их генетических механизмов. Для постановки диагноза прионового заболевания требуется сочетание следующих признаков: - деменция и др. психические расстройства, нарушения координации движений (атаксия, дизартрия), слабость и/или спастичность, инсультоподобные эпизоды, припадки, вегетативные расстройства, возникающие в зрелом возрасте. - морфологические находки в виде диффузной спонгиозной трансформации и астроглиоза коркового слоя и базальных ядер (при СБКЯ), множественные амилоидные бляшки, накапливающие анти-PrP антитела (при ГШШ), нерезко выраженный спонгиоз с нейрональной гибелью и глиозом в основном в таламусе и нижнем ядре оливы [DeArmond, Prusiner 1997] - наследование по аутосомно-доминантному типу - выявление гена PRNP Другие методы исследования (ЭЭГ, нейровизуализация, анализ ликвора) при наследственных прионовых заболеваниях позволяют подтвердить диагноз, но сами по себе особой диагностической ценности не имеют. Зачастую их применение лишь позволяет исключить другие заболевания ЦНС. Электроэнцефалография Характерная ЭЭГ-картина в виде периодических островолновых комплексов (ПОВК) состоящих из трехфазных или островолновых вспышек, повторяющихся каждые 0,5-2 сек., может подтвердить диагноз. ПОВК регистрируются у около 10% больных наследственными прионными болезнями, в начале заболевания они могут быть односторонними, по мере прогрессирования распространяются на оба полушария, а в поздних стадиях болезни периодическая активность может исчезать. Нейровизуализация При МРТ выявляют генерализованную атрофию, от мягкой до умеренной степени выраженности, уже в дебюте заболевания или через короткое время после первых клинических проявлений. На Т2-взвешенных изображениях отмечается сигнал повышенной интенсивности от базальных ганглиев. В этом отношении диффузионно-взвешенная МРТ представляется более чувствительной и специфичной методикой. Есть данные, что при спорадической БКЯ гиперинтенсивный сигнал от кортикального слоя регистрируется раньше, чем от базальных ядер. Сообщается также, что подобная картина встречается и при наследственных прионных заболеваниях. Позитронно-эмиссионная томография и однофотонная эмиссионная компьютерная томография имеют ограниченную диагностическую ценность при наследственных прионовых болезнях, так как выявляют неспецифическое диффузное снижение кортикального метаболизма, иногда более выраженное в лобных долях. Исключение составляет фатальная семейная инсомния, при которой ПЭТ выявляет значительное избирательное снижение метаболизма в таламусе, зачастую уже на ранних стадиях заболевания. Исследование спинномозговой жидкости Часто (но не во всех случаях), обнаруживается повышение уровня белка, по крайней мере, частично, обусловленное попаданием в ликвор в результате гибели нервных клеток нормального нейронального протеина 14-3-3. Тем не менее, это является неспецифическим признаком. Важно также, что выход протеина14-3-3 в спинномозговую жидкость происходит при герпетическом энцефалите, гипоксическом повреждении мозга при инсульте, энцефалопатии Хасимото, болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе [Zerr et al. 1998, Satoh et al 1999] Молекулярно-генетическая диагностика Ген PRNP является единственным известным геном, ассоциированным с наследуемыми прионовыми заболеваниями. Наличие мутации этого гена является необходимым для постановки диагноза наследственного прионового заболевания. Разработаны методика определения мутаций Е200К и D178N, наиболее часто встречающихся при сБКЯ и СФИ [Goldfarb et al.1991,1992], и методика определения дефектных последовательностей гена PRNP (возможно, этот метод не обеспечивает выявления всех причинных мутаций, таким образом, отрицательные результаты анализа не исключают диагноза наследственной прионной болезни). Другие фенотипические проявления мутации PRNP неизвестны. Имеется единственное сообщение о случае полиморфизма PRNP, ассоциированного с шизофренией [Samaia et. al 1997], до этого сообщалось о наличии мутации PRNP у здоровых лиц. Описан также единственный случай сочетания картины болезни диффузных телец Леви с мутацией прионового гена M232R. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Общими симптомами прионных болезней являются когнитивные нарушения, атаксия и миоклонии (внезапные вздрагивания отдельных мышечных групп или конечностей). Заболевания манифестируют на 3-5 десятилетии жизни. Продолжительность жизни составляет от нескольких месяцев до нескольких лет (обычно 5-7 лет, крайне редко больше 10 лет). К смерти больных приводит аспирационная пневмония или уросепсис. Клинико-анатомическое описание наследственных прионных болезней (сБКЯ, ГШШ, СФИ) было сделано задолго до открытия их генетических механизмов. Семейная форма болезни Крейцфельдта-Якоба (сБКЯ) Первым признаком заболевания является прогрессирующее расстройство памяти, затем присоединяются атаксия и миоклонии. Обычно заболевание манифестирует в возрасте от 30 до 50 лет, в редких случаях у лиц моложе 30 и старше 80 лет. Продолжительность заболевания от начала до смерти пациента составляет от нескольких месяцев до 5 лет. На поздних стадиях болезни пациент прикован к постели, неподвижен, сохраняются лишь миоклонические вздрагивания, речь утрачена. Когнитивные нарушения прогрессируют до степени глобальной деменции, могут возникать бред и галлюцинации. Атаксия затрагивает как туловище, так и конечности, вначале проявляясь в виде шаткости походки, неловкости при выполнении привычных действий, требующих точности движений, или прогрессирующей дизартрии. Прогрессирование атаксии приводит к постоянным падениям, вынуждая пациента пользоваться инвалидной коляской. Миоклонус начинается с одной конечности, но вскоре приобретает генерализованный характер. «Старт-миоклонус» можно вызвать простым хлопком в ладоши или включением света в комнате, где находится больной, причем пациент неспособен подавлять старт-реакцию даже будучи предупрежденным о предстоящем сигнале. Описаны также фокальная или генерализованная слабость, ригидность, брадикинезия, тремор, хорея, синдром «чужой руки», инсультоподобные симптомы, зрительные нарушения, припадки и другие симптомы. Синдром Герстманна-Штройсслера-Шанкера (ГШШ) В типичных случаях ГШШ начинается на 4 - 6-м десятилетии жизни с постепенного развития мозжечковой симптоматики в виде неустойчивости при ходьбе и легкой дизартрии.[Ghetti et al. 1996] По мере прогрессирования болезни становятся выраженными когнитивные нарушения. Часто встречаются пирамидная спастичность или экстрапирамидные проявления в виде брадикинезии, симптома «зубчатого колеса», маскообразного лица. Нехарактерно наличие психических нарушений. Болезнь прогрессирует относительно медленно, но неотвратимо на протяжении около 7 лет и более. Мозжечковые расстройства достигают степени тяжелейшей дизартрии, атаксии, зрительной дисметрии, нарушений глотания. На поздних стадиях могут возникнуть когнитивные нарушения. В терминальной стадии мозжечковые нарушения приводят к глубокой инвалидности с неспособностью к глотанию и общению. Критика к своему состоянию может сохраняться. В целом, клиника заболевания представляет собой признаки поражения мозжечка с вовлечением ствола и полушарий мозга. Семейная фатальная инсомния (СФИ) Для СФИ характерно начало в зрелом возрасте, от 40 до 50 лет, с постепенного или подострого начала бессонницы, в начале в виде легко выраженного снижения общего времени сна [Gambetti et al. 1995]. Присоединяются вегетативные расстройства в виде повышения артериального давления, эпизодов гипервентиляции, избыточного слезоотделения, мочеполовыми нарушениями. У некоторых пациентов отмечаются признаки поражения мозгового ствола - парез вертикального взора, диплопия, отрывистые следящие движения глаз, а также дизартрия. В течение нескольких месяцев у больного развивается атаксия. В некоторых случаях может развиться снижение когнитивных функций различной выраженности (вплоть до степени подкорковой деменции), но до последних стадий болезни эти проявления не так ярко выражены по сравнению с другими, симптомами. По мере прогрессирования болезни значительно сокращается время сна, иногда до полного отсутствия, усиливается атаксия, во время бодрствования пациент пребывает в сопорозном состоянии до наступления смерти через 12-16 мес. от начала заболевания. Длительность заболевания может составлять от нескольких месяцев до 5 лет. Патоморфология Для определенных прионных заболеваний существуют относительно характерные морфологические признаки. Так, при ГШШ наблюдается обильное накопление амилоидных бляшек с PrP-антителами, для СФИ характерен глиоз и гибель нейронов таламуса, диффузная спогиоформная трансформация вещества мозга характерна для сБКЯ. Необходимо отметить, что данные патоморфологические находки не являются абсолютно специфичными. Фенотипически-генотипические корреляции Установлено, что клиническая картина сБКЯ соответствует наличию следующих точковых мутаций гена PRNP: D178N с V129,V180I, T183A, R208H, V210I, M232R. Для ГШШ таковыми являются P102L, P105L, A117V,Y145Stop,Q160Stop, F198S Q217R. Для СФИ известна только одна причинная точковая мутация - D178N с M129. Вставочные мутации ассоциируются с фенотипом как сБКЯ, так и СФИ. Полиморфизм Met/Val в кодоне 129 может влиять на фенотип заболевания. Так, если закодирован валин, то развивается фенотип БКЯ, если метионин - СФИ. Даже при ненаследственных формах БКЯ этот полиморфизм влияет на течение заболевания: у гомозиготных по Met пациентов чаще возникает деменция, заболевание прогрессирует быстрее, а у гомо- или гетерозиготных по Val заболевание дебютирует с атаксии и характеризуется более медленным прогрессированием [Parchi, Giese et al. 1999]. Распространенность Прионовые болезни являются очень редкой патологией, во всем мире ежегодно регистрируется примерно 1 случай на миллион человек. Так, в США в течение одного года выявляется около новых 300 случаев спорадических и наследственных прионовых болезней. Соотношение наследственных и спорадических форм составляет 1:10. По распространенности эти заболевания сравнимы с аутосомно-доминантными семейными формами болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза. Чаще других встречаются причинные мутации гена PRNP типа Е200К (распространена среди ливийских евреев и в Словакии) и D178N (распространена повсеместно). ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Прочие прионовые болезни К наследственным относятся только 10-15% случаев прионовых болезней. Для остальных причина остается неизвестной или в качестве таковой рассматривается заражение прионами. К этим заболевания м относятся: спорадическая форма болезни Крейцфельдта-Якоба (спБКЯ), ятрогенная БКЯ (яБКЯ), вариантная БКЯ (вБКЯ), спорадическая фатальная инсомния (спФИ). Болезнь куру, связанная с распространением каннибализма среди примитивных племен Новой Гвинеи, представляет в основном исторический интерес. - при спБКЯ клинико-морфологическая картина такая же , как при сБКЯ, но болезнь более скоротечна (менее 6 мес.) и начинается в возрасте старше 60 лет. - проявления СпФИ и СФи полностью совпадают, в том числе возраст дебюта и длительность заболевания, но спФИ значительно менее распространена, чем СФИ [Mastrianni et al. 1999, Parchi, Capellari et al. 1999] - для диагностики яБКЯ требуется установление связи с использованием биологических препаратов или тканей, зараженнных прионами. Источниками могут послужить инъекции человеческого гормона роста, применявшиеся до 1980 г., некачественно стерилизованные игольчатые электроды после их использования у пациента с БКЯ, трансплантаты роговицы, твердой мозговой оболочки и т.д.[Mastrianni & Roos 2000] - вБКЯ представляет собой относительно новый тип БКЯ, вызываемый употреблением говядины пораженной прионной болезнью крупного рогатого скота - коровьей губчатой энцефалопатией, широко известной как коровье бешенство. В клинике: у молодых людей и подростков отмечаются психические изменения и/или боль в нижних конечностях, нарастающая деменция с атаксией и миоклонусом. [Will et al 2000] Длительность заболевания около 1,5 лет. Морфологическими признаками являются диффузная спонгиозная трансформация ткани головного мозга и плотные амилоидные бляшки, окруженные венчиком вакуолизации - «цветущие бляшки» [Ironside 1998] Другие заболевания Прионовые заболевания всегда необходимо рассматривать в качестве основной причины в случае прогрессирующего когнитивного снижения, как в чистом виде, так и в сочетании с двигательными нарушениями. Важным критерием является скорость прогрессирования, хотя некоторые прионовые болезни, особенно наследственные могут прогрессировать медленно. При наследственном прионовом заболевании можно ошибочно диагностировать другие нейродегенеративные заболевания, например болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, болезнь Гентингтона, прогрессирующий надъядерный паралич, наследственные атаксии и фронтотемпоральную деменцию, включая прогрессирующий подкорковый глиоз, деменцию в сочетании с болезнью мотонейрона, болезнь Пика, фронтотемпоральную деменцию с паркинсонизмом. В плане дифференциальной диагностики прионное заболевание следует иметь в виду при энцефалопатии связанной с аутоиммунным тиреоидитом Хасимото и других аутоиммунных болезнях, паранеопластических синдромах типа лимбического энцефалита, системных васкулитах с поражением ЦНС, в том числе CADASIL, рассеянном склерозе, интоксикации тяжелыми металлами, метаболических расстройствах. Лечение и уход Терапия прионных заболеваний является симптоматической и поддерживающей. С противосудорожной целью применяют карбамазепин и дифенилгидантоин. Тяжесть миоклонуса можно снизить клоназепамом. Зачастую трудноразрешимой становится проблема дисфагии; в терминальных стадиях заболевания приходится решать вопрос прибегать или нет к постоянному зондовому кормлению. Необходимости в карантинных мероприятиях нет, так как прионные болезни неконтагиозны при обычном близком бытовом контакте. Для заражения ими необходимо попадание инфицированной ткани внутрь или её инъекция. Тем не менее, рекомендуется рассматривать биологические жидкости как биологически опасные отходы. Проблемы медико-генетического консультирования Наследственные прионовые болезни наследуются по аутосомно-доминантному типу. У большинства лиц с установленным диагнозом болен и кто-то из родителей. Тем не менее, в некоторых случаях (их процент точно не известен) болезнь может вызываться новой спонтанной мутацией. Также отмечены случаи неполной пенетрантности заболевания. Риск заболевания для сибсов пробанда определяется генетическим статусом родителей. При болезни или наличии мутации гена PRNP у кого-либо из родителей, риск достигает 50%. Такие же шансы на наследование мутации имеют и дети носителя такой мутации. Разработаны метода диагностики наследственных прионных болезней у асимптомных лиц. При помощи этих методик невозможно предсказать возраст начала заболевания, тяжесть симптомов или скорость прогрессирования болезни. Проведение генетического тестирования может быть вызвано решением вопросов деторождения, финансовых или карьерных проблем. Исследуемый должен быть предупрежден, что в случае получения положительного результата, у него могут возникнуть серьезные затруднения как чисто психологического характера, так и касающиеся страхования, дискриминации при трудоустройстве или получении образования. Рекомендуется получение информированного согласия, должна обеспечиваться полная конфиденциальность. Общепринятым считается, что генетическое обследование детей по вопросам заболеваний, дебютирующих во взрослом возрасте, не проводится при отсутствии симптоматики. К тому же, не существует никаких мер профилактики. При решении вопросов планирования семьи, медико-генетическое консультирование должно проводиться до беременности. В базе данных GeneTest Laboratory Directory не содержится информации о лабораториях, осуществляющих пренатальную диагностику наследственных заболеваний. ЛИТЕРАТУРА
|
