НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ЭПИЛЕПСИИ

Inherited Epilepsies

Lawrence E. Walsh and Dani McCandless

Seminars In Pediatric Neurology 2001, 8(3):165-176

Референт: Мятчин П.С.

Опубликовано 4 января 2006 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_59.html

Причина, прогноз и принципы лечения различны для утренних тонико-клонических судорог у подростка и фебрильных судорог у ребенка, только начавшего ходить. Рассмотрение судорожных припадков детского возраста в рамках конкретного эпилептического синдрома позволяет более целенаправленно применять дополнительные методы обследования, и, вероятно, подбирать терапию. Диагностируя определенный эпилептический синдром можно прогнозировать исход, а также семейную распространенность.

Эпилепсия может быть врожденной и приобретенной, или вызываться сочетанием этих факторов. По меньшей мере, 40-50% всех случаев эпилепсии вызваны генетическими нарушениями [1]. Врожденная эпилепсия, в свою очередь, подразделяется на симптоматическую, криптогенную и идиопатическую. При симптоматической эпилепсии имеются определенные биохимические или структурные нарушения. Криптогенная эпилепсия может возникать на фоне умственной отсталости или другой патологии развития нервной системы, для которой не известно конкретное вызывающее их заболевание. Эпилепсия при туберозном склерозе носит симптоматический характер; судороги у ребенка с неспецифической задержкой умственного развития являются криптогенными. Идиопатическая эпилепсия, напротив, возникает у лиц без явных признаков структурных или биохимических нарушений. В детской популяции идиопатическая эпилепсия более распространена, чем среди взрослых.[2] Большинство случаев идиопатической эпилепсии может иметь генетические причины. Тем не менее, хотя причина эпилепсии при хромосомных болезнях, заболеваниях, вызванных биохимическими и структурными дефектами известна на молекулярном уровне, лишь в последнее время становятся известными их генетические основы. Специфический генетический дефект установлен примерно для 10 видов идиопатической эпилепсии. Вероятно, сотни генетически детерминированных эпилепсий ждут выяснения природы на молекулярном уровне.

В этой статье упоминаются только эпилепсии с установленной наследственной природой. Они разделены на 2 группы: случаи с изолированной или идиопатической эпилепсией и расстройства, при которых эпилепсия является одним из симптомов заболевания. Статья не посвящена обсуждению хорошо известных метаболических расстройств; исключение сделано для некоторых недавно описанных болезней, а также состояний, при которых эпилепсия является предвестником более распространенных заболеваний. Дополнительную информацию, в том числе о методах генетической диагностики, можно получить в постоянно обновляющихся базах данных, таких как Genetests (http://www.genetests.org/) или OMIM (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/).

ИЗОЛИРОВАННЫЕ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Судорожные синдромы могут быть разделены на фокальную и генерализованную эпилепсию. Симптоматическая эпилепсия подразделяется на состояния с определенными клиническими и ЭЭГ-характеристиками, в том числе локализацией. Некоторые заболевания являются моногенными; тем не менее, среди них встречаются случаи генетической гетерогенности. Это значит, что лица с одинаковыми клиническими проявлениями могут быть носителями различных мутаций. В настоящее время наследственные случаи генерализованной эпилепсии рассматриваются как группу, представленную как моногенными заболеваниями, так и состояниями с полигенным или мультифакториальным наследованием.

Доброкачественные фокальные эпилепсии

Хотя в литературе последнего времени, посвященной эпилепсии взрослых, описываются височная эпилепсия и срединный височный склероз, изолированная фокальная эпилепсия определяется как еще один важный подтип парциальной эпилепсии. Доброкачественная фокальная эпилепсия представляет собой наиболее распространенный тип эпилепсии у детей [3]. Генетические причины очевидны при многих синдромах в пределах этой подгруппы [4]. Доброкачественная фокальная эпилепсия у взрослых чаще встречается в молодом возрасте, нежели в пожилом, и имеет общие признаки, которые в сумме помогают отличить её посттравматической или другой симптоматической эпилепсии [5]. У детей и лиц молодого возраста с доброкачественной фокальной эпилепсией нормальный интеллект, нет патологии в неврологическом статусе в межприступный период и зачастую у кого-либо из членов семьи имеется доброкачественная фокальная эпилепсия. При этой патологии припадки короткие, стереотипные, возникают по ночам или рано утром и хорошо поддаются противосудорожной терапии, могут прекращаться в подростковом возрасте. Фоновая ЭЭГ нормальная; в межприступный период эпилептиформная активность при этом синдроме характерна по своей морфологии и локализации, активируется во время сна, и может сменяться генерализованными разрядами типа «пик-волна». Данные нейровизуализации без патологии [4]. Доброкачественная фокальная эпилепсия включает в себя несколько типов, обусловленных специфическими генетическими дефектами, а также ожидающих предварительных генетических исследований.

Аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия (АДНЛЭ) впервые среди человеческих эпилептических синдромов была ассоциирована с конкретным генетическим дефектом. Заболевание является аутосомно-доминантным, с пенетрантностью 70%, но вариабельной экспрессией. Начинается в возрасте младше 20 лет (в среднем в 11 лет) [6]. Припадок возникает, когда пациент засыпает или просыпается. Аура в виде чувства страха, дрожи, или соматосенсорного феномена, предваряет период коротких, менее 60 секунд, эпизодов гиперкинезов, длящийся несколько часов, иногда, без потери сознания. Из-за необычной симптоматики и времени возникновения приступ может ошибочно приниматься за ночные страхи, другие парасомнии или психиатрический симптом. В семьях с АДНЛЭ часто встречается сомнамбулизм и другие парасомнии, что укрепляет впечатление о наличии у пациента расстройства сна. Неврологическое обследование и нейровизуализация часто не выявляют патологии, но сообщается о случаях умственной отсталости при АДНЛЭ [7,8]. Антиконвульсанты типа карбамазепина эффективны, но у 50-60 % отмечаются вторично-генерализованные судорожные припадки, а у1/4 пациентов припадки происходят во время бодрствования [6,9], хотя эти проявления достаточно редки.

МРТ при АДНЛЭ не выявляет патологии, хотя при функциональной МРТ обнаруживают изменения в лобных долях. При ЭЭГ во время приступов регистрируются острые и медленные волны или ритмичная низковольтажная быстрая активность в лобных отведениях. ЭЭГ в межприступный период обычно нормальная, изредка могут выявляться спайки в лобных отведениях.

В некоторых семьях АДНЛЭ ассоциирована с мутациями в гене альфа-4 субъединицы нейронального Н-холинорецептора (CHRNA4). Мутация обусловлена замещением серинового остатка на фенилаланиновый [10]. Эта субъединица, часть пентамера Н-холинорецептора, участвует в формировании поры ионного канала рецептора. Считается, что мутация приводит к снижению функции рецептора, хотя in vitro достигались различные результаты. Кроме того, мутации, приводящие к АДФЛЭ, происходят в гене CHRNB3 на хромосоме 1р 21 [11], а также в генах, кодирующих другие субъединицы Н-холинорецептора на хромосоме 15q[1].

Время развития АДНЛЭ, как и при других возраст-зависимых эпилептических синдромах, поднимает вопрос об экспрессии причинных генов. Экспрессия CHRNA4 происходит на 19-й неделе внутриутробного развития [12]. Предполагается, что экспрессия разных генов на разных этапах развития или при различных обстоятельствах определяет выраженность данного синдрома. Это может быть справедливым как для моногенных заболеваний, например АДНЛЭ, так и для мультифакториальных расстройств, описываемых ниже.

Доброкачественная эпилепсия детского возраста с центротемпоральными спайками (ДЭДЦТС) является широко распространенным заболеванием, составляющим 60-65% всех случаев доброкачественной парциальной эпилепсии [13,14]. Несмотря на это, генетика его остается неизвестной, хотя ее изучению способствует исследование характеристик возраст-зависимых центротемпоральных спайков на ЭЭГ пациентов. Менее 10% пациентов с ЦТС имеют клинически значимую симптоматику [15]. Несмотря на неполную пенетрантность, сообщается о высокой распространенности ЦТС среди родственников пробандов с ДЭДЦТС - от 14 до 32 %; наиболее вероятен аутосомно-доминантный тип наследования [16,17]. В целом по популяции, ДЭДЦТС встречается у 0,1-0,2 %, в то время как для ЦТС эта цифра составляет 2% [13].

Клиника ДЭДЦТС проявляется в возрасте от 2 до 14 лет, в 83 % случаев между 4 и 10 годами, пик заболеваемости приходится на 6-7 лет [18]. В состоянии бодрствования возникают простые парциальные припадки, моторные или соматосенсорные, ограниченные лицевой областью, афазия на фоне неизмененного сознания. Во сне могут произойти вторично-генерализованные судорожные припадки. Приступы прекращаются в возрасте 15-17 лет. Судороги обычно хорошо поддаются лечению антиконвульсантами, хотя из-за доброкачественного характера заболевания противоэпилептические препараты применяются не во всех случаях. У пациентов лишь при детальном нейропсихологическом исследовании выявляются затруднения в разговорной сфере.

Нейровизуализация при ДЭДЦТС неинформативна. Фоновая ЭЭГ может быть нормальной или содержит замедленные высокоамплитудные, иногда притупленные, центротемпоральные спайки, частота которых резко возрастает во сне. Эти разряды не зависят от возраста или состояния пациента, и эта особенность затрудняет изучение распространенности ЦТС.

При изучении 22 семей с ДЭДЦТС выявлена связь с хромосомой 15q14 [19]. Сообщается также о детях с ДЭДЦТС-подобной эпилепсией с задержкой развития и наличием спонтанной (несемейной) делеции в хромосоме 1q43 и 7q [20,21]. Особо выделяют локусы Xq27.3 9 (FRAXA), 6p21(EJM 1), 8q24 (EBN 2) и 20q13 (EBN 1), для которых установлена связь определенным эпилептическим синдромом [22].

Доброкачественная затылочная эпилепсия (ДЗЭ)

Группа затылочных эпилепсий включает в себя близкие, но клинически различающиеся расстройства. По недавно пересмотренной Международной лигой по борьбе с эпилепсией (Классификации детских эпилепсий с затылочными спайками) выделяют два типа, отличающиеся по возрасту дебюта и другим клиническим проявлениям: ДЗЭ типа Панайотопулоса ( Panayiotopoulos type ), с ранним началом - до 5 лет, и типа Гасто ( Gastaut type ), с поздним началом. ДЗЭ с ранним началом не является редким заболеванием, встречается в 2 раза реже, чем ДЭДЦТС, и имеет благоприятный прогноз в отношении длительной ремиссии и состояния когнитивных функций. Приступы обычно происходят по ночам, и из-за преобладания вегетативной симптоматики и тошноты могут быть нераспознаны. Поведенческие расстройства, девиация глаз чаще проявляются на ранних стадиях, судорожный характер приступы могут принимать в 50 % случаев. Приступы могут длиться 5-10 минут , в 33-50% случаях переходя в парциальный эпилептический статус, иногда с вторичной генерализацией [23]. как и при ДЭДЦТС, у 50% пациентов может произойти лишь несколько приступов на протяжении «опасного» возраста.

У 80 % пациентов на ЭЭГ регистрируются спайки или пароксизмальные разряды. В недавнем исследовании было подтверждено доброкачественное течение этого типа ДЗЭ, у всех 66 обследованных детей приступы не повторялись через 8 лет от начала заболевания. Также отмечено наличие эпилепсии или изменений на ЭЭГ в семьях 26-30,3 % пробандов [24,25].

ДЗЭ типа Гасто проявляется гораздо реже, чем ДЗЭ типа Панайотопулоса, и в более позднем возрасте (6-9 лет). При данной патологии припадки скоротечные, сопровождаются зрительными феноменами (галлюцинации или скотомы), постиктальной мигренью, иногда фокальными клоническими судорогами. В некоторых случаях упоминается статусное течение с поведенческими и когнитивными нарушениями. Следовательно, точный диагноз определить сложнее, чем при типе с ранним началом [25]. Гасто описал наличие приступов в семейном анамнезе у 46% изученных им детей [18].

Генетические особенности этой группы нарушений еще предстоит изучить, но данные ЭЭГ соответствуют ЭЭГ-паттернам, характерным для аутосомно-доминантных заболеваний, с возраст-зависимыми проявлениями и неполной пенетрантностью в отношении судорог.

Семейная височная эпилепсия (СВЭ) представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, с началом на 2-3 десятилетии. Простые и сложные парциальные припадки, обычно легко контролируемые, возникают на фоне нормального развития ЦНС. МРТ не выявляет структурных изменений в гиппокампе или височных долях, на ЭЭГ регистрируется судорожная активность в срединных или латеральных областях височных долей. В некоторых случаях может быть установлена связь с хромосомой 10q22-q24 [26]. В плане дифференциальной диагностики следует иметь в виду (кроме случаев приобретенного повреждения, особенно при спорадическом возникновении) аутосомно-доминантную парциальную эпилепсию с вариабельными фокусами, связанную с локусом 22q11-q12 и 2q , и аутосомно-доминантную эпилепсию с диспраксией речи [28,29].

Доброкачественные семейные неонатальные судороги (ДСНС)

Несмотря на то, что относительно классификации данной патологии общее мнение не достигнуто, преобладает точка зрения об её парциальном характере. ДСНС наследуются по аутосомно-доминантному типу с 85% пенетрантностью. Обычно на 2-3 день жизни возникают тонико-клонические судороги, могут присутствовать апноэ и вегетативные проявления. После 1-й недели заболевание начинается редко. Проявляется внезапными множественными припадками, длящимися 1-2 минуты. В межприступный период у детей не наблюдается каких-либо отклонений, заболевание хорошо поддается противосудорожной терапии. Приступы обычно прекращаются в раннем или среднем детском возрасте, хотя у 16% припадки продолжаются и в зрелом возрасте. ДСНС необходимо отличать от спорадических, несемейных доброкачественных неонатальных судорог [30], также известных как «припадки пятого дня». Для них также характерное начало и, несмотря на рефрактерность к терапии, заболевание носит доброкачественный характер, т.к. проходит в течение 24 часов баз последствий для ЦНС.

ДСНС представляют собой генетически гетерогенное состояние. ДСНС 1 вызывается мутацией гена субъединицы вольтаж-зависимых натриевых каналов KCNQ2 на хромосоме 20q13.3, мутация KNCQ3 (хромосома 8q24) [31,32]. В некоторых семьях связь с данными локусами не установлена. Предполагаемыми звеньями патогенеза являются гаплотипическая недостаточность и нарушение транспорта натрия, что проявляется гиперполяризацией и, следовательно, гипервозбудимостью. Миссенс-мутации KCNQ2 могут также влиять на функцию натриевого канала [33]. Прежние исследования показали, что ДСНС1 проходят к 6-месячному возрасту, а ДСНС 2 встречаются до возраста 6-24 [13].

Доброкачественные семейные инфантильные судороги (ДСИС)

Заболевание начинается в более позднем возрасте, чем ДСНС - от 3,5 месяцев до 1 года, со спонтанными ремиссиями. Наследуется по аутосомно-доминантному типу, известно 2 локуса, 19q11-q13 и 16p12- q12, что подтверждает генетическую гетерогенность патологии, хотя последний, скорее всего, связан с самостоятельным заболеванием с различными проявлениями в виде доброкачественных судорог или пароксизмального хореоатетоза [1,34-36].

Доброкачественная парциальная эпилепсия детского возраста со сложными парциальными припадками, доброкачественная парциальная эпилепсия детского возраста с вторично-генерализованными припадками

Эти расстройства, менее изучены, чем вышеописанные; возникают у здоровых детей в возрасте до 12 месяцев, не имеющих отклонений в неврологическом статусе, как правило, со спонтанной ремиссией [37]. ЭЭГ в межприступный период в пределах нормы, во время приступа регистрируется фокальная судорожная активность.

Описывается множество других видов доброкачественной парциальной эпилепсии, наследуемых по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью или полигенных с преимущественным влиянием одного гена. Это различные стимул-зависимые эпилепсии, такие как эпилепсия чтения или эпилепсия расчесывания волос, парциальная эпилепсия со слуховыми феноменами, парциальная эпилепсия с измененными соматосенсорными вызванными потенциалами, парциальная эпилепсия с аффективными проявлениями, доброкачественная эпилепсия подросткового возраста. Какая-либо взаимосвязь с более изученными состояниями не подтверждена, хотя описан случай наличия эпилепсии чтения после типичной ДЭДЦТС [38].

Идиопатические генерализованные эпилепсии

Идиопатические генерализованные эпилепсии (ИГЭ) являются генетически детерминированными. Различные клинические формы наследуются по различным типам, включая полигенное наследование или, менее вероятно, имеют мультифакториальную этиологию [39]. Изучение этих расстройств осложняется наличием множества фенокопий. Конкордантность составляет более 75% для монозиготных близнецов,что подтверждает высокое значение наследственности. Durner с соавт. [40] установили связь определенного локуса с конкретным типом ИГЭ; был выявлен главный локус ИГЭ, при этом индивидуальные варианты болезни зависят от влияния других генов. Основные типы ИГЭ приведены ниже.

Фебрильные судороги (ФС) - возникают у 2% населения [41]. По критериям клинической диагностики выделяют простые и сложные фебрильные припадки. Простые припадки представляют собой генерализованные тонико-клонические судороги, длящиеся не более 10-15 мин, однократные, возникающие в возрасте от 1 месяца до 6 лет, не связанные с хроническим заболеванием головного мозга. Температура тела должна быть не ниже 38,5, без признаков инфекционного поражения ЦНС, не должно быть судорог другой этиологии в анамнезе. При несоответствии этим критериям ФС расцениваются как сложные. В 10% случаев отмечается наличие ФС в семейном анамнезе. В некоторых семьях наблюдается преобладание влияния одного гена, для других характерно полигенное наследование. Полигенное наследование отмечается в семьях, в которых больные имели редкие эпизоды ФС, наличие частых повторных ФС свидетельствует об аутосомно-доминантном характере заболевания. Предполагается значение локусов 8q13-q21 и 19p13.3, а также 5q [1,42].

Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами (ГЭФС) представляет собой генетически-гетерогенное заболевание; к настоящему времени идентифицировано 2 локуса, и как минимум в одном описанном случае связь с ними не подтверждалась. Наследуется по аутосомно-доминантному типу, с пенетрантностью 60 %.

При простых ФС выздоровление происходит к 6-летнему возрасту. У некоторых членов семей, в которых встречаются ФС, приступы могут продолжаться и после 6 лет, а также встречаются миоклонические, астатические, тонико-клонические, сложные парциальные припадки, абсансы. В большинстве случаев к 11-ти годам происходит выздоровление. При исследовании 2000 человек из разных семей у всех пациентов при достижении подросткового возраста судорог не наблюдалось [32]. Т.к. типичные фебрильные судороги часто встречаются в педиатрической практике, предположение о том, что у детей с генерализованными фебрильными судорогами из семей с ГЭФС имеется именно это заболевание, может быть ошибочным. Наличие фенокопий может негативно повлиять на результаты генетических исследований, и привести к неверной оценке прогноза и определению тактики лечения. Также и недооценка всех видов припадков в семьях с ГЭФС приводит к установлению неверного синдромального диагноза.

Известные в настоящее время локусы связаны с длинным плечом хромосомы 2 и 19. Мутация, вызывающая ГЭФС, происходит в гене SCT1B (хромосома 19q13), который кодирует бета-1-субъединицу вольтаж-зависимого натриевого канала. Эта субъединица регулирует активность альфа-1-субъединицы, которая формирует ионную пору натриевого канала; таким образом, активность субъединицы бета-1 влияет на натриевый транспорт [43].

Впоследствии были мутации в функциональных доменах гена SNC1A, хромосома 2q24, что может приводить к снижению инактивации и длительной деполяризации [44,45]. Подобная ситуация возникает и при мутациях гена SNC4A мышечной ткани, вызывающих некоторые формы миотонии с параличом. Wallace с соавт. [45] изучили мутации SNC1A и SNC1B у 53 больных ГЭФС. Во всех случаях ЭЭГ была без отклонений или содержала эпилептиформные разряды; у одного пациента имелись когнитивные нарушения. Из всей группы у 17 пациентов не было выявлено мутаций генов SNC1A или SNC1B.

Детская абсансная эпилепсия (ДАЭ)

Приступы при ДАЭ начинаются в возрасте от 2-х до 12-ти лет, чаще у девочек [46]. Приступы кратковременные (длятся секунды), многократно повторяющиеся в течение дня, могут следовать сериями, протекают без ауры и постиктальных клинических расстройств. Зачастую отмечается умеренный двигательный компонент; тем не менее, миоклонических абсансов не бывает. НА фоне нормальной ЭЭГ регистрируются разряды пик-волн с частотой 2,5-3 Гц, имеется реакция на фотостимуляцию. Как и при ДЭДЦВС, характер распространения ЭЭГ-картины соответствует аутосомно-доминантному типу наследования. К настоящему времени, экспериментальные данные не подтверждают каких-либо аллельных соотношений между ДАЭ и другими типами ИГЭ.

Ювенильная абсансная эпилепсия (ЮАЭ)

Начало приступов обычно приходится на препубертатный возраст, т.е. более позднее, чем при ДАЭ. В течение дня припадки немногочисленны, не могут возникнуть тонико-клонические судороги, при этом наличие миоклонических вздрагиваний («джерков») ставит диагноз неосложненной абсансной эпилепсии под сомнение. На ЭЭГ - более быстрые, чем при ДАЭ, генерализованные разряды пик-волн, частота 3-4 Гц. Сообщается о семейных случаях ЮАЭ, ювенильной миоклонической эпилепсии, эпилепсии с генерализованными тонико-клоническими судорогами пробуждения. При изучении 20 семей выявлена связь с геном GRIK1, хромосома 21q22.1 [22,47]. Возникновение абсансов и генерализованных тонико-клонических судорог связано с хромосомой 8q24 [40,48]. Durner с соавт. [40] указывают на возможную роль других локусов на хромосомах 18 и 5, но во втором случае требуется дальнейшее подтверждение.

Ювенильная миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ или EJM1)

На начальных этапах ЮМЭ можно спутать с ЮАЭ, особенно без сведений о миоклонусе. Наличие в анамнез миоклонуса пробуждения или наличие явного миоклонуса или генерализованных тонико-клонических судорог подтверждает диагноз ЮМЭ. При ЮМЭ абсансы возникают в старшем детском возрасте, в раннем или среднем подростковом возрасте присоединяются миоклонические припадки, а в старшем подростковом возрасте возможны генерализованные тонико-клонические судороги. Как и при других доброкачественных идиопатических генерализованных эпилептических синдромах, у пациентов нормальный интеллект и неврологический статус в межприступный период. Изменений на МРТ нет, ЭЭГ показывает характерные разряды «полиспайк-волна» с частотой 3-4 Гц при нормальной фоновой ЭЭГ в межприступный период. Характерен отличный эффект препаратов вальпроевой кислоты, хотя большинству пациентов требуется пожизненное лечение.

ЮМЭ наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, или как комплекс признаков, что более вероятно. Более 10 лет назад признавалась связь с хромосомой 6р, и хотя этот факт был впоследствии подвергнут сомнению, современные данные подтверждают такую связь, а также наличие дополнительного локуса на хромосоме 18 [40]. Elmslie с соавт. также предполагают роль хромосомы 15q14 [49]. По данным Mikami с соавт., доброкачественная семейная миоклонус-эпилепсия зрелого возраста связана с хромосомой 8q23.3- q24.1 [50]. Весьма вероятно, что это заболевание с началом миоклонуса в зрелом возрасте, судорогами, тремором покоя, является одним из видов миоклонической ИГЭ, как с нозологической, так и с генетической точки зрения. Тем не менее, Durner с соавт. исключают значение хромосомы 8 для ЮМЭ, но рассматривают локус хромосомы 18 в качестве главного для ИГЭ [40].

ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫЕ СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ ЭПИЛЕПСИИ

Существуют сотни заболеваний, в том числе и наследственных, с наличием судорог на фоне других неврологических симптомов. Хотя считается, что многие виды криптогенной и симптоматической эпилепсии являются приобретенными, в областях с высокой распространенностью родственных браков четко прослеживается возросшее значение наследственного фактора при этих заболеваниях [51].

Прогрессирующие миоклонические эпилепсии

Прогрессирующие миоклонические эпилепсии составляет 1% всех эпилептических синдромов детского и подросткового возраста и, в отличие от идиопатической генерализованной эпилепсии, не относятся к каналопатиям. В большинстве случае отмечается аутосомно-рецессивный тип наследования, но встречаются и заболевания, наследуемые по аутосомно-доминантному типу и несоответствующие классическим менделевским схемам наследования. К аутосомно-рецессивным относятся болезнь Унферрихта-Лундборга ( Unverricht-Lundborg disease ), болезнь телец Лафоры ( Lafora-body disease ), нейрональный цероидный липофусциноз, болезни накопления, например, сиалидоз. Дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия ( Dentatorubral-pallidoluysian atrophy ) наследуется по аутосомно-доминантому типу, миоклонус-эпилепсия с «рваными красными волокнами», или синдром MERRF, представляет собой митохондриальное заболевание.

Болезнь Унферрихта-Лундборга (ЕРМ1), или балтийский миоклонус, наиболее широко распространена в Финляндии. Заболевание начинается у детей младше 10 лет, проявляется генерализованными тонико-клоническими судорогами или стимул-зависимым миоклонусом; также присоединяются атаксия и деменция, которая может быть умеренно выраженной и медленно прогрессирующей. Установлена роль гена цистатина В, находящегося на хромосоме 21q22.3. Примерно у 15% заболевших обнаружены точечные мутации области кодирования, но у большинства причинная мутация затрагивает нетранслируемую область 5’[52]. По данным некоторых авторов характерные генетические механизмы при данной патологии позволяют относить ЕРМ1 к первичным нейродегенеративным заболеваниям с эпилепсией в качестве вторичного феномена [52,22]. При ЕРМ1 механизм действия мутации схож с атаксией Фридрейха, тогда как аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксиях мутация реализуется посредством негативного доминантного влияния [54].

Болезнь телец Лафора (ЕРМ2а) представляет наиболее распространенную разновидность среди вариантов прогрессирующей миоклонус-эпилепсии 2 типа. Болезнь телец Лафора может начинаться в старшем детском возрасте, чаще примерно в 15 лет, проявляется неуклонно прогрессирующей деменцией, миоклонусом и судорогами с летальным исходом через 10 лет от начала заболевания [50]. Название болезни происходит от PAS-положительных цитоплазматических включений обнаруживаемые в коже, мышцах, печени, головном мозге. Ген (хромосома 6q24), отвечает за синтез лафорина - белковой тирозинфосфатазы. Этот фермент имеет большое значение для метаболизма гликогена и регуляции синаптической передачи и функции ионных каналов [56,57].

Сиалидоз I типа

Начальные проявления, возникающие в старшем детском и раннем подростковом возрасте, представляют собой миоклонус и генерализованные судорожные припадки тонико-клонического характера, которые приводят к нетрудоспособности больных. Поздние осложнения включают потерю зрения и атаксию с расстройством походки. Некоторые авторы считают, что при сиалидозе I типа интеллект не страдает, но имеются сообщения о присоединении деменции. Иногда обнаруживается очаговое помутнение хрусталика, хотя у пациентов с легким течением катаракты не бывает, также как и костных аномалий и других дисморфических признаков [58,59]. При нейровизуализации выявляют диффузную атрофию полушарий головного мозга и мозжечка. При II типе, для которого характерно более раннее начало, проявляется более тяжелыми неврологическими нарушениями и явными дисморфическими признаками. Очевидно, также существуют и промежуточные формы. Это аутосомно-рецессивное заболевание вызвано мутацией гена гликопротеин-специфичной альфа-нейраминидазы в локусе 6р21.3. В самых легких случаях сохраняется остаточная каталитическая активность альфа-нейраминидазы в лизосомах [60].

Дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия (ДРПЛА) проявляется миоклонической эпилепсией, хореоатетозом, небным миоклонусом и атаксией. Болезнь манифестирует на третьем десятилетии, с летальным исходом на пятом десятилетии, но может начаться и в детстве. При этой аутосомно-доминантной патологии в локусе 12pter-p12 имеется более CAG-повторов. Выражено явление антиципации, особенно при передаче по отцовской линии [61,62].

Миоклонус-эпилепсия с «рваными красными волокнами», MERFF-синдром зачастую проявляется не судорогами, а деменцией и глухотой. Тем не менее, болезнь часто остается нераспознанной до появления миоклонуса, судорог и атаксии; также встречаются миопатия со спастичностью.В сыворотке определяются повышенные уровни лактата и пирувата. Примерно у 80% больных имеется мутация митохондриальной ДНК (мДНК) в виде замены аденина на гуанин в позиции 8344, и является гетероплазмической, т.е. в данной ткани не все митохондрии содержат мутантную ДНК. Мутация проявляется в дефиците I и IV комплексов дыхательной цепи. Идентифицирована также мутация мДНК типа G3256T. Другая мутация этого тРНК-ассоциированного гена вызывает синдром MELAS [41]. Эпилепсия, с наличием миоклонуса или без него, может быть ярким проявлением других заболеваний, в основе которых лежат митохондриальные нарушения, например, синдрома Лея или синдрома Альперса [63,64].

Некетонемическая гиперглицинемия (НГ) может также проявляться неонатальным миоклонусом. На 2-3 день жизни начинаются тяжелые припадки, апноэ, дети вялые, гипотоничные. Наряду с метаболическими расстройствами, описываются врожденные пороки ЦНС, например дисгенезия мозолистого тела [65]. Диагноз устанавливается по наличию отношения концентрации глицина в ликворе и сыворотке крови составляющему более 0,08, и избыточной концентрации глицина в крови и моче (без повышения уровня других органических кислот и аминокислот). На ЭЭГ регистрируется феномен «вспышка-подавление». Дети с НГ умирают в младенческом возрасте или, даже на фоне терапии, у них сохраняется тяжелый неврологический дефицит. У большинства пациентов имеется мутация гена глициндекарбоксилазы Р, локус 9р23-р24, но описаны и другие мутации [66].

Эпилепсия северного типа (EPMR)

Судороги при этой патологии начинаются в возрасте 5-10 лет, имеют характер генерализованных тонико-клонических или сложных парциальных, зачастую с хорошим эффектом от терапии клоназепамом. Болезнь сохраняется в пубертатном возрасте, но в подростковом возрасте наступает частичная или полная ремиссия. Тем не менее, это заболевание не является доброкачественным, так как через 2-5 лет от начала судорог развивается умеренная, но прогрессирующая деменция. Больные доживают как минимум до среднего возраста [67]. Заболевание является аутосомно-рецессивным, картирован локус 8р23. Мутация происходит в гене, кодирующем фермент катепсин В, недавно открытую трансмембранную протеазу. При гистологическом исследовании обнаруживают гранулярные осмофильные и прямолинейные включения, за счет чего EPMR также классифицируют как один из типов нейронального цероидного липофусциноза (CLN8). При других формах нейронального цероидного липофусциноза, например, классической поздней инфантильной (CLN2), ювенильной (CLN3, или болезнь Баттена – Batten disease ), судорожный компонент более выражен. При CLN2 тяжелые судороги начинаются в раннем детском возрасте, сопровождаются неврологическими и зрительными нарушениями, а болезнь Баттена обычно проявляется потерей зрения, иногда в сочетании с миоклонусом. Хотя известны гены ответственные за возникновения всех 3 типов заболевания, в настоящее время только для ювенильной формы применяются методы клинико-генетической диагностики с приемлемой чувствительностью [68].

Другие симптоматические эпилепсии

Обменные заболевания, кроме НГ, вызывающие эпилепсию, в этой статье не рассматриваются. В этом разделе речь пойдет о синдромах, которые можно заподозрить на основании их клинических признаков или анамнестических сведений, или представляющих наследственные формы заболеваний, обычно считающихся спорадическими.

Семейные инфантильные спазмы

Болезнь Александера ( Alexander disease ) может проявляться в виде типичной инфантильной формы или медленно прогрессирующими вариантами с более поздним началом. Симптомами заболевания являются макроцефалия, прогрессирующая задержка развития и судорожными припадками. На МРТ заметно поражение белого вещества. Многие дети с этим заболеванием умирают до достижения 10-летнего возраста. При патоморфологическом исследовании ткани мозга обнаруживают волокна Розенталя ( Rosenthal fibers ). Эти астроцитарные включения содержат глиальный фибриллярный кислотный протеин GFAP. В экспериментах на мышах Brenner с соавт. установили центральную роль GFAP в патогенезе болезни Александера [69].

Синдром Ангельмана – Angelman syndrome (СА) характеризуется глубокой задержкой умственного развития с чертами аутизма, мышечной гипотонией, атаксией, поздним началом ходьбы, а также трудноподдающимися терапии судорогами, возникающими в возрасте 2 лет и старше у более 90% пациентов, с возможным регрессом в постпубертатном возрасте. Припадки проявляются в виде судорог различного типа, чаще миоклонических, а в начале заболевания - фебрильных судорог или инфантильных спазмов. Низкий мышечный тонус, атаксия, аномалия развития рук придает больным детям особенную позу и походку, что в сочетании с аутизмом и стереотипными смехоподобными вокализациями составляет характерный внешний облик больного и характерный поведенческий фенотип. Яркими признаками являются также микроцефалия, низкий рост, светлый цвет волос и глаз, большой рот с редкими зубами, глубоко посаженные глаза [70]. Характерна ЭЭГ пациентов: высокоамплитудные вспышки ритмических или полуритмических комплексов «острая - медленная волна» в передних и затылочных отделах [71].

Делеция хромосомы 15q11-q13 вызывает 70% случаев заболевания. В 10-11% случаев болезнь связана с точечной мутацией гена UBE3A [72]. Разработаны методы распознавания этой мутации - флюоресцентная гибридизация in situ (“FISH”) и тест прямой метилизации ДНК. Рациональным подходом при подозрении на СА является применение метилизационного теста, положительного в 85-90% случаев. Эпилепсия с характерной картиной ЭЭГ чаще связаны с наличием делеции 15q11-q13, чем мутацией UBE3A [71]. Это подтверждает модифицирующую роль генов субъединицы рецептора ГАМК - GABAAR5 и GABABR3, локализованных в области делеции.

Прочие заболевания

Другие мутации хромосомы 15 могут также проявляться аутизмом, задержкой умственного развития, мышечной гипотонией, эпилепсией. Так происходит, например, в случаях дупликации в области длинного плеча соответствующей хромосомы, затрагивающих локус 15q11.2; при этом не будет каких-то характерных внешних признаков [73,74]. Из этого следует, что в рутинной практике при диагностике случаев сочетания эпилепсии с аутизмом следует применять не только FISH-метод, но и кариотипирование.

Не является удивительным, что хромосомные болезни проявляются эпилепсией. При синдроме Дауна эпилепсия возникает у 5-10% больных, наибольшая частота припадков приходится на возраст до 12 месяцев и после 30 лет [75]. С чем это может быть связано неизвестно, хотя гены GRIK1 CSTB находятся на 21 хромосоме. К другим наследственным заболеваниям, имеющим высокий риск эпилепсии, относятся делеция 18 хромосомы, синдром Миллера-Дикера (т.к. при нем играет роль ген LIS1, ассоциированный с лиссэнцефалией), синдром Вольфа-Хиршхорна (делеция 4р). Кроме того, наследуемый по Х-сцепленному рецессивному типу синдром «ломкой Х-хромосомы» (FRAXA), зачастую может сопровождаться судорогами. У пациентов отмечается задержка умственного развития, явные признаки аутизма и характерные внешние проявления - удлиненное лицо, выступающий подбородок, крупные ушные раковины, макрорхизм, мышечная гипотония. У 25% больных детей возможны судороги [75]. При этом ЭЭГ-картина подобна таковой при ДЭДЦТС. Вызывается заболевание увеличением числа повторов ЦЦГ более 200 в пределах гена, кодирующего фратаксин, Xq27.3. [42]

Для двух заболеваний, при которых эпилепсия является важным признаком, существует специфическая терапия. Это недостаточность пиридоксина и биотинидазы. При этом судороги происходят во внутриутробном периоде и во время родов. Судороги поддаются терапией высокими дозами пиридоксина (иногда в течение минут), но рефрактерны к применению стандартных антиконвульсантов. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и является очень редким, при исследовании в Великобритании установлена частота пиридоксин-зависимой эпилепсии 1 случай на 687.000 человек [77]. Заболевание связано с хромосомой 5q31.2-q31.3 Ранее предполагалась связь заболевания с геном глутаматдекарбоксилазы, но это мнение опровергнуто двумя независимыми авторами [78,79].

Дефицит биотинидазы проявляется в виде судорог в неонатальном периоде на фоне мышечной гипотонии. Позднее присоединяются сенсоневральная глухота, атаксия и специфическая кожная сыпь. У половины пациентов вывлена мутация хромосомы 3р35. Заболевание характеризуется множественным дефицитом карбоксилаз.

Заслуживают внимания нарушения нейрональной миграции, часто представляющие собой тяжелую патологию развития нервной системы. Все они с легкостью распознаются при МРТ головного мозга. В настоящей статье эти заболевания подробно не обсуждаются, но некоторые из них и известные гены, ассоциированные с ними представлены в таблице 1.

Таблица 1. Наследственные болезни с нарушенной миграцией нейронов

__________________________________________________________________________________________________________

Заболевание Хромосомная локализация Тип наследования

Миллера-Дикера синдром ( Miller-Dieker syndrome) 17p13.3 AД

Лизэнцефалия изолированная (аутосомная) 17p13.3 AД

Лизэнцефалия с гипоплазией мозжечка, Нормана-Робертса с-м

(Norman-Roberts syndrome) 7q22 АР

Лизэнцефалия Х-сцепленная Xq22.3-q23 XД

Шизэнцефалия 10q26.1 АД

Перивентрикулярная билатеральная узелковая гетеротопия Xq28 ХД

Септо-оптическая дисплазия 3q21.2-p21.1 АД?*

* - септо-оптическая дисплазия ассоциирована с гомозиготными мутациями, тогда как изолированная гипоплазия гипофиза

связана с гетерозиготным состоянием.

АД – аутосомно-доминантное наследование; АР – аутосомно-рецессивное; ХД – Х-сцепленное, доминантное.

Заключение

Изучение эпилепсии пролило свет на механизмы работы головного мозга человека. Также и при изучении генетики эпилептических синдромов проясняются генетические механизмы развития и функционирования мозга. Гены, ответственные за возникновение эпилепсии, контролируют развитие ЦНС, метаболические процессы, функцию ионных каналов, являются причиной нейродегенеративных заболеваний или же сочетают какие-то из этих свойств. Наследование эпилепсий происходит как по классическим схемам, так и по неменделевским. Моногенным заболеванием являются менее 1% эпилепсий, при этом в более 40% случаях заболевания генетическая составляющая играет важную роль. Зачастую заболевание ошибочно рассматривается как имеющее комплексный характер наследования. Экспрессия специфических генов, например, контролирующих функцию ионных каналов, различна на разных этапах развития. Это показано на примере ацетилхолиновых рецепторов нервно-мышечного синапса. Таким образом, конкретный фенотип следует рассматривать как вариант широкого спектра проявлений конкретного генотипа. Регуляция экспрессии генов придает дополнительную сложность для исследования. Возможно у детей, при большем частоте доброкачественных судорожных расстройств, генетически детерминированные фокальные эпилепсии встречаются чаше, чем у взрослых. При этом эпилепсии взрослых могут быть обусловлены дисгенезией коры головного мозга, как приобретенной, так и наследственной. Более того, не у всех взрослых перенесших перинатальное повреждение мозга, развивается эпилепсия. Вероятнее всего, в развитии посттравматической эпилепсии играют роль репаративные резервы мозга. При травме изменяется функция ионных каналов, в то же время снижение уровня судорожного порога может является генетически обусловленным. Описание биологии наследуемой эпилепсии значительно повысит понимание биологии мозга в целом. По результатам работы Human Genome Project, человеческая ядерная ДНК содержит около 30.000 генов. Примерно треть из них связана с развитием и функционированием головного мозга. По-прежнему важно выявить новые генетические связи при наследуемых эпилепсиях, уточнить фенотипические проявления, оценить наследуемость заболевания, определить тип наследования, пенетрантность. Анализ сцепления позволит сузить круг поисков. Испытанные временем методы позиционирования и поиска генов-кандидатов могут быть подкреплены более эффективными. Практический смысл этих достижений в усовершенствовании клинико-генетической диагностики эпилепсии и других заболеваний. При этом может измениться роль применяемых сейчас методов диагностики, в том числе и ЭЭГ. Возможно, когда-нибудь станет возможным назначать антиконвульсанты специфичные для того или иного эпилептического синдрома.

Даже моногенные заболевания не существуют отдельно от влияния генетики или среды. Реакция на противоэпилептическую терапию индивидуальна у каждого пациента, хотя широкий выбор и эффективность лечебных мероприятий должны будут привести к улучшению качества жизни больных эпилепсией.

Литература:

1. Robinson R, Gardner M: Genetics of childhood epilepsy. Arch Dis Child 82:121-125, 2000

2. Rinaldi G, Zarrelli MM, Beghi E, et al: The international classification of the epilepsies and epileptic syndromes: An algorithm for its use in clinical practice. Epilepsy Res 41:223-234, 2000

3. Kellaway P, Mizrahi EM, Noebels JL: Benign focal epi­lepsies of childhood: Genetically determined pathophysiology. Epilepsia 41 : 1049-1050, 2000

4. Holmes GL: Clinical spectrum of benign focal epilepsies of childhood. Epilepsia 41:1051-1052, 2000

5. Holmes GL: Benign focal epilepsies of childhood. Epi­lepsia 34:849-61, 1993 (suppl 3)

6. Scheffer IE: Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Epilepsia 41:1059-1060, 2000

7. Khatami R, Neumann M, Schulz H, et al: A family with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy and mental retardation. J Neural 245:809-810, 1998

8. Ito M, Kobayashi K, Fujii T, et al: Electroclinical picture of an autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy in a Japanese family. Epilepsia 41:52-58, 2000

9. Davies NP, Hanna MG: Neurological channelopathies: Diagnosis and therapy in the new millennium. Ann Med 31: 406-420, 1999

10. Steinlein OK, Mulley JC, Propping P, et al: A missense mutation in the neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha 4 subunit is associated with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Nat Genet 11:201-203, 1995

11. Phillips HA, Favre I, Kirkpatrick M, et al: CHRNB2 is the second acetylcholine receptor subunit associated with auto­somal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Am J Hum Genet 68:225-231, 2001

12. Buisson B, Curtis L, Bertrand D: Neuronal nicotinic acetylcholine receptor and epilepsy, in Berkovic SF, Genton P, Hirsch E, et al (eds): Genetics of Focal Epilepsies. London, John Libbey, 1999, pp 187-202

13. Neubauer BA: The genetics of rolandic epilepsy. Epi-lepsia 41:1061-1062, 2000

14. Dalla Bernadina B, Chiamenti C, Capovilla G, et al: Benign partial epilepsy with affective symptoms, in Roget J, Dravet C, Bureau M, et al (eds): Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood, and Adolescence. London, John Libbey, 1985, pp 171-175

15. Doose H, Neubauer B, Carlsson G: Children with benign focal sharp waves in the EEG—developmental disorders and epilepsy. Neuropediatrics 27:227-241, 1996

16. Heijbel J, Blom S, Rasmuson M: Benign epilepsy of childhood with centrotemporal EEG foci: A genetic study. Epilepsia 16:285-293, 1975

17. Doose H, Brigger-Heuer B, Neubauer B: Children with focal sharp waves: Clinical and genetic aspects. Epilepsia 38: 788-796, 1997

18. Aicardi J: Epilepsy in Children (ed 2). New York, Raven Press, 1994, pp 138-146

19. Neubauer BA, Fiedler B, Himmelein B, et al: Centro­temporal spikes in families with rolandic epilepsy: Linkage to chromosome 15ql4. Neurology 51:1608-1612, 1998

20. Vaughn BV, Greenwood RS, Aylsworth AS: Similarities of EEG and seizures in del(lq) and benign rolandic epilepsy. Pediatr Neurol 15:261-264, 1996

21. Burke MS, Carroll JE, Burket RC: Benign rolandic epilepsy and chromosome 7q deletion. J Child Neurol 12:148-149, 1997

22. Prasad AN, Prasad C, Stafstrom CE: Recent advances in th genetics of epilepsy: Insights from human and animal studies. Epilepsia 40:1329-1352, 1999

23. Berg AT, Panayiotopoulos CP: Diversity in epilepsy and in newly recognized benign childhood epilepsy syndrome. Neurology 55:1073-1074, 2000

24. Kuzniecky R, Rosenblatt B: Benign occipital epilepsy: A family study. Epilepsia 28:346-350, 1987

25. Caraballo R, Cersosimo R, Medina C, et al: Panayiotopoulos-type benign childhood occipital epilepsy: A prospective study. Neurology 55:1096-1100, 2000

26. Poza JJ, Saenz A, Martinez-Gil A, et al: Autosomal dominant lateral temporal epilepsy: Clinical and genetic study of a large Basque pedigree linked to chromosome lOq. Ann Neurol 45:182-186, 1999

27. Scheffer IE, Jones L, Pozzebon M, et al: Autosomal dominant rolandic epilepsy and speech dyspraxia: A new syn­drome with anticipation. Ann Neurol 38:633-642, 1995

28. Xiong L, Labucla M, Li DS, et al: Mapping of a gene determining familial partial epilepsy with variable foci to chro­mosome 22qll-ql2. Am J Hum Genet 65:1698-1710, 1999

29. Scheffer IE, Phillips HA, O'Brien CE, et al: Familial partial epilepsy with variable foci: A new partial epilepsy

syndrome with suggestion of linkage to chromosome 2. Ann Neurol 44:890-899, 1998

30. Morgan JD, Painter MJ: Neonatal seizures, in Swaiman KF, Ashwal S (eds): Pediatric Neurology: Principles and Prac­tice. St. Louis, MO, Mosby, 1999, pp 183-190

31. Charlier C, Singh NA, Ryan SG, et al: A pore mutation in a novel KQT-like potassium channel gene in an idiopathic epilepsy family. Nat Genet 18:53-55, 1998

32. Singh NA, Charlier C, Stauffer D, et al: A novel potas­sium channel gene, KCNQ2, is mutated in an inherited epilepsy of newboms. Nat Genet 18:25-29, 1998

33. Miraglia del Giudice E, Coppola G, Scuccimarra G, et al: Benign familial neonatal convulsions (BFNC) resulting from mutation of the KCNQ2 voltage sensor. Eur J Hum Genet 8:994-997, 2000

34. Caraballo R, Pavek S, Lemainque A, et al: Linkage of benign familial infantile convulsions to chromosome 16pl2-q!2 suggests allelism to the infantile convulsions and choreo-athetosis syndrome. Am J Hum Genet 68:788-794, 2001

35. Tomita H, Nagamitsu S, Wakui K, et al: Paroxysmal kinesigenic choreoathetosis locus maps to chromosome 16pll.2-ql2.1. Am J Hum Genet 65:1688-1697, 1999

36. Guipponi M, Rivier F, Vigevano F, et al: Linkage map­ping of benign familial infantile convulsions (BFIC) to chro­mosome 19q. Hum Mol Genet 6:473-477, 1997

37. Watanabe K: Benign partial epilepsies in infancy and early childhood: Clinical description and genetic background, in Berkovic SR, Genton P, Hirsch E, et al (eds): Genetics of Focal Epilepsies: Clinical Aspects and Molecular Biology. London, John Libbey & Company, 1999, pp 73-78

38. Valenti MP, Tinuper P, Cerullo A, et al: Reading epi­lepsy in a patient with previous idiopathic focal epilepsy with centrotemporal spikes. Epileptic Disorders 3:167-171, 1999

39. Greenberg DA, Durner M, Delgado-Escueta A: Evidence for multiple gene loci in the expression of the common gener­alized epilepsies. Neurol 42:56-62, 1992 (suppl 5)

40. Durner M, Keddache MA, Tomasini L. et al: Genomic scan of idiopathic generalized epilepsy: Evidence for major susceptibility genes and modifying genes influencing seizure type. Ann Neurol 49:328-335, 2001

41. Shinnar S: Febrile seizures, in Swaiman KF, Ashwal S (eds): Pediatric Neurology: Principles and Practice. St. Louis, MO, Mosby, 1999, pp 676-682

42. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM, http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/), 2001

43. Wallace RH, Wang DW, Singh R, et al: Febrile seizures and generalized epilepsy associated with a mutation in the Na⁺-channel betal subunit gene SCN1B. Nat Genet 19:366-370, 1998

44. Escayg A, MacDonald BT, Meisler MH, et al: Mutation of SCN1A, encoding a neuronal sodium channel, in two fami­lies with GEFS+2. Nat Genet 24:343-345. 2000

45. Wallace RH. Scheffer IE, Barnett S, et al: Neuronal sodium-channel 1-subunit mutations in generalized epilepsy with febrile sci/.ures plus. Am J Hum Genet 68:859-865, 2001

46. Sato S, Drcifuss FE, Pcnry JK: Prognostic factors in absence sei/urcs. Neurology 26:788-796, 1976

47. Sander T, Hildmann T, Kret/. R, et al: Allelic association of juvenile absence epilepsy with a GluR5 kainate receptor gene (GRIK1) polymorphism. Am J Mcd Genet 74:416-421, 1997

48. Fong GC, Shah PU, Gee MN, et al: Childhood absence epilepsy with tonic-clonic seizures and electroencephalogram 3-4 H/ spike and multispike-slow wave complexes: Linkage to chromosome 8q24. Am J Hum Genet 63:1117-1129, 1998

49. Elmslie FV, Rees M, Williamson MP, et al: Genetic-mapping of a major susceptibility locus for juvenile myoclonic epilepsy on chromosome 15q. Hum Molec Genet 6:1329-1334, 1997

50. Mikami M, Yasuda T, Terao A, et al: Localization of a gene for benign adult familial myoclonic epilepsy to chromo­some 8q23.3-q24.1. Am J Hum Genet 65:745-751, 1999

51. Choueiri RN, Fayad MN, Farah A, et al: Classification of epilepsy syndromes and role of genetic factors. Pediatr Neurol 24:37-43, 2001

52. Lalioti MD, Mirotsou M, Buresi C, et al: Identification of mutations in cystatin B, the gene responsible for the Unverricht-Lundborg type of progressive myoclonus epilepsy. Am J Hum Genet 60:342-351, 1997

53. Larson GP, Ding S, Lafreniere RG, et al: Instability of the EPM1 minisatellite. Hum Molec Genet 8:1985-1988, 1999

54. Alakurtti K, Virtaneva K, Joensuu T, et al: Character­ization of the cystatin B gene promoter harboring the dodeca-mer repeat expanded in progressive myoclonus epilepsy, EPM1. Gene 242:65-73, 2000

55. Norio R, Koskiniemi M: Progressive myoclonus epi­lepsy: Genetic and nosological aspects with special reference to 107 Finnish patients. Clin Genet 15:382-398, 1979

56. Minassian BA, Lee JR, Herbrick JA, et al: Mutations in a gene encoding a novel protein tyrosine phosphatase cause progressive myoclonus epilepsy. Nat Genet 20:171-174, 1998

57. Ganesh S, Agarwala KL, Ueda K, et al: Laforin, defec­tive in the progressive myoclonus epilepsy of Lafora type, is a dual-specificity phosphatase associated with polyribosomes. Hum Molec Genet 9:2251-2261, 2000

58. Swaiman KF, Shevell MI: Intellectual and motor regres­sion, in Swaiman KF, Ashwal S (eds): Pediatric Neurology: Principles and Practice. St. Louis, MO, Mosby, 1999, pp 561-567

59. Swallow DM, Evans L, Stewart G, et al: Sialidosis type I: Cherry red spot-myoclonus syndrome with sialidase defi­ciency and altered electrophoretic mobility of some enzymes known to be glycoproteins. II. Enzyme studies. Ann Hum Genet 43:27-35, 1979

60. Bonten EJ, Arts WF, Beck M, et al: Novel mutations in lysosomul ncuruminidase identify functional domains and de­termine clinical severity in sialidosis. Hum Molec Genet 9:2715-2725,2000

61. Tomoda A, Ikezawa M, Ohtani Y, et al: Progressive myoclonus epilepsy: Dentate-rubro-pallido-luysian atrophy (DRPLA) in childhood. Brain Dev 13:266-269, 1991

62. Takiyama Y, Sakoe K, Amaike M, et al: Single-sperm analysis of the CAG repeats in the gene for dentatorubral-pallidolusian atrophy (DRPLA): The instability of the CAG

repeats in the DRPLA gene is prominent among the CAG repeat diseases. Hum Mol Genet 8:453-457, 1999

63. Rasmussen M, Sanengen T, Skullerud K, et al: Evidence that Alpers-Huttenlocher syndrome could be a mitochondrial disease. J Child Neurol 15:473-477, 2000

64. Naviaux RK: Mitochondrial DNA disorders. Eur J Pe­diatr 159:8219-226, 2000 (suppl 3)

65. Lyon G, Adams RD, Kolodny EH: Neurology of Hered­itary Metabolic Diseases in Children (ed 2). New York, McGraw-Hill, 1996, pp 94-95, 193, 256

66. Nanao K, Okamura-Ikeda K, Motokawa Y, et al: Iden­tification of the mutations in the T-protein gene causing typical and atypical nonketotic hyperglycinemia. Hum Genet 93:655-658, 1994

67. Hirvasniemi A, Lang H, Lehesjoki A-E, et al: Northern epilepsy syndrome: An inherited childhood onset epilepsy with associated mental deterioration. J Med Genet 31:177-182, 1994

68. Munroe PB, Mitchison HM, O'Rawe AAM, et al: Spec­trum of mutations in the Batten disease gene, CLN3. Am J Hum Genet 61:310-316, 1997

69. Brenner M, Johnson AB, Boespflug-Tanguy O, et al: Mutations in GFAP, encoding glial fibrillary acidic protein, are associated with Alexander disease. Nat Genet 27:117-120, 2001

70. Jones KL: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation (ed 5). Philadelphia, WB Saunders, 1997, pp 200-201

71. Minassian BA, DeLorey TM, Olsen RW, et al: An-gelman syndrome: Correlations between epilepsy phenotypes. Ann Neurol 43:485-493, 1998

72. Kishino T, Lalande M, Wagstaff J: UBE3A/E6-AP mu­tations cause Angelman syndrome. Nat Genet 15:70-73, 1997

73. Wolpert CM, Menold MM, Bass MP, et al: Three pro-bands with autistic disorder and isodicentric chromosome 15. Am J Med Genet 96:365-372, 2000

74. Takeda Y, Baba A, Nakamura F, et al: Symptomatic generalized epilepsy associated with an inverted duplication of chromosome 15. Seizure 9:145-150, 2000

75. Van Buggenhout GJ, Trommelen JC, Schoenmaker A, et al: Down syndrome in a population of elderly mentally retarded patients: Genetic-diagnostic survey and implications for medi­cal care. Am J Med Genet 85:376-384, 1999

76. Wisniewski KE, French JH, Fernando S, et al: Fragile X syndrome: Associated neurological abnormalities and disabili­ties. Ann Neurol 8:66-69, 1985

77. Baxter P: Epidemiology of pyridoxine-dependent and pyridoxine-responsive seizures in the UK. Arch Dis Child 81:431-433, 1999

78. Cormier-Daire V, Dagoneau N, Nabbout R, et al: A gene for pyridoxine-dependent epilepsy maps to chromosome 5q31. Am J Hum Genet 67:991-993, 2000

79. Battaglioli G, Rosen DR, Gospe SM Jr, et al: Glutamate decarboxylase in not genetically linked to pyridoxine-depen­dent seizures. Neurology 55:309-311, 2000