Генетические аспекты цереброваскулярных заболеваний

Genetics of Cerebrovascular Disorders

James  F. Meshia, Thomas G. Brott, and Robert D. Brown

Mayo Clinic Proceedings 2005; 80(1):122-132

Референт: Мятчин П.С.

Опубликовано 3 декабря 2005 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_58.html

     Результаты исследования близнецовых пар [1,2] и родословных[3-5] в целом показали повышенную частоту встречаемости инсульта в пределах одной семьи. Определение молекулярной основы для наследуемого риска т.н. общего или спорадического инсульта все еще разрабатывается.

     Эта статья освещает некоторые важные заболевания, имеющие классические менделевские механизмы наследования и митохондриальные болезни, которые сопровождаются развитием ишемического или геморрагического инсульта, а так же врожденные дефекты сосудов головного мозга. Дополнительную информацию  по этим и другим болезням можно найти  в последней монографии под редакцией Marcus HS 2003 года [6] и в базе данных ОМIМ [7].

     При таких наследственных заболеваниях, как серповидно-клеточная анемия и болезнь Фабри существуют    испытанные методики лечения, тогда как для других нет эффективной терапии. Несмотря на то, что для многих наследственных болезней всё ещё не разработана специфическая терапия, это не должно удерживать врача от постановки точного молекулярного диагноза, когда есть такая возможность. Ранняя диагностика  наследственных болезней избавляет пациента от ненужных и потенциально опасных диагностических процедур и неэффективного лечения. Кроме того, точный диагноз наследственного заболевания даёт возможность рационального планирования семьи.

Составление родословной при инсульте

       При инсульте единственным разработанным методом выявления наследственного заболевания является тщательное выяснение родословной. Тщательное выяснение родословной заслуживает большего внимания в случаях, когда при инсульте нарушена память или способность пациента к общению. Члены семьи могут быть  неоценимым источником дополнительных сведений.

Генеалогическое дерево

       Лучший способ упорядочить сведения родословной - составление генеалогического дерева. Символы стандартизированы международными конвенциями [8]. Генеалогическое дерево однозначно указывает на характер распространения патологии среди родственников. Анализ родословной позволяет предположить аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный и митохондриальный типы наследования. Неполная семья, ранняя смертность, вариабельная пенетрантность заболевания, отсутствие сведений о некоторых членах семьи - факторы, из-за которых схема родословной может не укладываться точно ни  в один из классических типов наследования. Для  некоторых пациентов составление родословной наиболее приемлемо для исключения определенных типов наследования.

      По мере разработки новых методов определения предрасположенности к заболеванию, некоторые генетические методы, вероятно, следует внедрить в систему первой помощи [9]. Для пациентов с определенным или предполагаемым наследственным заболеванием  медико-генетическое консультирование играет жизненно важную роль на протяжении всей жизни [10].

Роль медико-генетического консультирования

Медико-генетическое консультирование может помочь врачу составить и утвердить схему родословной и обеспечить возможность обследовать пациентов и их родственников. Медико-генетическое консультирование играет жизненно-важную роль для пациента с известным или подозреваемом наследственном заболеванием на протяжении всей жизни. Генетическое исследование позволяет обеспечить больных и членов их семьи такими данными, которые невозможно получить при проведении обычных медицинских исследований, например, определении уровня глюкозы в крови. При медико-генетическом консультировании можно ознакомиться с  особенностями и информативностью генетических тестов и психосоциальными последствиями положительного результата анализов.

Наследственные заболевания связанные с инсультом

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри (БФ) – это X-сцепленная лизосомная болезнь накопления, вызванная мутациями в гене α-галактозидазы А (табл. 1).

 Табл. 1         Характеристика болезни Фабри

        Болезнь Фабри стоит на втором месте по распространенности среди обменных болезней накопления после болезни Гоше и встречается с частотой 1 случай на 117 000 живорожденных. Найдены многочисленные причинные мутации. У пациентов с БФ нарушен нормальный обмен глоботриаозилцерамида (Gb 3). Это приводит к его прогрессирующему накоплению в лизосомах клеток эндотелия сосудов и гладкой мускулатуры. Скопления могут находиться в ткани мозга, миокарде, ганглии заднего корешка и автономной нервной системе. У пациентов с БФ, у которых произошел инсульт, часто имеются дополнительные симптомы, не связанные с инсультом. Периферическая нейропатия, поражающая мелкие волокна, связанная с БФ, может вызывать жгучую боль с локализацией по типу  «перчаток». Из-за того, что мелкие нервные волокна поражаются выборочно, у пациентов часто имеются нормальные результаты неврологического обследования и электронейромиографии. У пациентов с сохраненной функцией почек, самое частое расстройство со стороны периферических нервов – это нарушение восприятие холода, выявляемое при количественном исследовании чувствительности [11].  Измененный порог холодовой чувствительности на стопах наблюдается примерно у ¾ пациентов. У большинства пациентов отмечается протеинурия и прогрессирующая почечная недостаточность,  проявляющиеся на 3-5-м десятилетии жизни.

      Клиническая диагностика БФ основана на наличии кожных ангиокератом, поражения почек и болезненной нейропатии. Обследование при помощи щелевой лампы имеет значение для выявления гетерозиготных мужчин и женщин-носителей мутации. Носители гена болезни имеют характерную асимптомную дистрофию роговицы, известную как петлистая кератопатия [12]. Длительный прием амиодарона может вызывать фенокопии дистрофии роговицы[13]. При электронной микроскопии кожного биоптата обнаруживают  связанные с мембраной электронно-плотные  тельца в эндотелиальных клетках, фибробластах и перицитах, что может подтвердить диагноз [14].

      Диагностика БФ часто запаздывает, особенно у женщин-гетерозигот. Исследование исходов БФ показало, что средний срок от дебюта до установления диагноза составлял 13,7 лет для мужчин и 16,3 года для женщин, хотя и мужчины, и женщины имели сходную симптоматику [15]. У больных мужчин диагноз легко устанавливался путем измерения уровня активности α-галактозидазы в плазме или лейкоцитах периферической крови. У больных женщин уровень активности α-галактозидазы был от нормального до очень низкого. Следовательно, у женщин необходимо проводить генетическую диагностику [16].

       Инсульт у пациентов с болезнью Фабри обычно возникает на 3-4-м десятилетии. Первоначально инсульт развивается по ишемическому типу с поражением мелких артерий[17]. Инсульт при поражении артерий как крупного, так и мелкого калибра может произойти на 5-м десятилетии. Описан гемморрагический инсульт у пациентов  с вертебро-базилярной дилатацией [18]. Вероятно, большинство инсультов связаны  с локальной окклюзией (тромбозом in situ) сосудов мелкого диаметра скоплениями Gb 3. Тем не менее, другие потенциально важные факторы развития инсульта могут существовать у некоторых пациентов, особенно старше 40 лет. У многих пациентов имеется артериальная гипертензия, вызванная поражением почек, у некоторых имеется кардиальная патология, включая инфаркты, поражение клапанов, аритмии.

       Заместительная терапия α-галактозидазой А показала свою эффективность для некоторых проявлений БФ. При рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 26 гетерозиготных мужчин ослаблялась нейропатическая боль, улучшался клиренс креатинина [19]. Хотя тромбозы характерны для БФ, проведение антитромботической терапии не показало своей безопасности и эффективности [20]. Долгосрочные исследования безопасности и эффективности заместительной ферментной терапии не проводились. В настоящее время испытываются методики молекулярной терапии [21].

Митохондриальная энцефалопатия с лактат-ацидозом и  инсультоподобными эпизодами ( MELAS )

      Митохондриальная энцефалопатия с лактат-ацидозом и  инсультоподобными эпизодами  – наследуемый по материнской линии синдром, связанный с мутацией митохондриальной ДНК [22].  Hirano и Pavlakis [23] предложили следующие клинические диагностические критерии: инсульт до 40 лет, энцефалопатия, характеризующася  эпилептическими припадками или деменцией, лактат-ацидоз в крови или “рваные красные волокна” в биоптате скелетных мышц. (Табл. 2)

               Табл. 2  Характеристика MELAS-синдрома

      Митохондриальная мутация, проявляющаяся в виде MELAS, вызывает повреждение ферментов дыхательной цепи, особенно комплекса I. Замена аденина на гуанин в нуклеотидной последовательности 3243 (А 3243 G) в гене, кодирующем тРНК^Leu(UUR) выявляется в 80 % случаев. Спонтанные мутации А 3243 G редки [24]. Фенотипическое проявление мутаций А 3243 G разнообразно. Хотя синдром MELAS - наиболее распространенный фенотип, митохондриальная А 3243 G- мутация может проявляться в виде хронической наружной офтальмоплегии, синдрома Кернса-Сейра, или сахарным диабетом с глухотой или без глухоты [25].

      Другие генетические дефекты, которые которые могут вызвать MELAS, включают мутацию в локусе  3260 [26], G3265Т-мутацию гена тРНК^{Leu(UUR) [27]}, крупномасштабные делеции митохондриальной ДНК[25].

      Открытые фармакологические испытания для MELAS показали многообещающие результаты [28], но конкретных методов лечения не было предложено. Пациентам с рецидивами припадков следует избегать вальпроатов, т.к. они могут вызвать тяжелую парадоксальную реакцию в виде повторных судорог [29]. Последние данные DiMauro и Schon [30] позволяют рассматривать MELAS в контексте других митохондриальных болезней дыхательной цепи.

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией ( CADASIL )

      Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией - CADASIL, вызывается мутациями в гене Notch 3, кодирующем крупный трансмембранный рецептор [31]. Функция рецептора Notch 3 у человека точно не известна. Исследования на животных показали, что ген Notch 3 участвует в развитии ЦНС [32]. Для CADASIL характерны высокостереотипные    миссенс-мутации в пределах эпидермального фактора роста (EGF)-подобных повторах во внеклеточном домене Notch 3. Мутации приводят к потере или накоплению цистеина, таким образом, создается излишек цистеина в пределах данного домена [33]. Экспрессия Notch 3 ограничивается гладкомышечными клетками, и нормальный протеолиз рецептора Notch 3 приводит к возникновению 210-кДА внеклеточного фрагмента и 97-кДА внутриклеточного фрагмента [34].

      У пациентов с CADASIL накапливается избыток эктодомена Notch 3 (т.о., и фрагмента 210-кДА) в сосудах головного мозга, очевидно, в результате сниженного удаления рецептора с поверхности клеток гладкой мускулатуры сосудов и перицитов. Большинство случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу, но описаны и симптоматические спонтанные (de novo) мутации Arg 182 Cys [35].

      Инсульт, деменция, психические расстройства, мигрень являются частыми симптомами при CADASIL (Табл. 3).  При изучении 102 пациентов из 29 семей, у 71 % отмечались повторяющиеся транзиторные ишемические атаки или ишемический инсульт (в среднем, в возрасте 46 лет) [36].

                                              Табл. 3  Характеристика CADASIL

        Когнитивный дефицит присутствовал у 48 %. У более чем у 80 % пациентов с деменцией также имелись нарушения походки, недержание мочи или сочетание этих симптомов. 39 % пациентов имели мигренозный анамнез, у 87% из них встречалась мигрень с аурой. Уровень инвалидности значительно колебался, как в пределах семьи, так и между семьями. Меньше половины пациентов старше 60 могли ходить без посторонней помощи.

        Для диагностики CADASIL и для выявления доклинических носителей мутации необходимо проводить МРТ головного мозга. Заметное поражение белого вещества  может быть обнаружено при МРТ задолго до случившейся транзиторной ишемической атаки или ишемического инсульта. Некоторые мутации гена CADASIL могут быть идентифицированы; для определения самых распространенных существует доступный коммерческий тест. Тем не менее, в настоящее время, в 20 % случаев тест имеет ложно-отрицательный результат, т.к. он отражает только мутации в экзонах 3, 4, 11 и 18. Проверка всех 23 экзонов, кодирующих 34 ЕGF–подобные последовательности считается самым точным анализом для CADASIL, но требует длительного времени и финансовых затрат.

        Диагноз CADASIL может быть установлен патоморфологически. Выявляются сосудистые осмофильные гранулы, которые заметны при электронной микроскопии кожи, мышцы и периферического нерва [37]. Даже у пациентов при асимптомном течении, с минимальными изменениями в головном мозге на МРТ, могут быть характерные гранулы в толще или рядом с внешней стороной утолщенной базальной пластинки сосудов дермы [38].  Хотя биопсия кожи и применяется, у пациентов могут быть ложно - отрицательные результаты [39]. В недавнее время была разработана иммунологическая методика с использованием мышиных моноклональныхантител 1Е4 к EGF–подобным повторам от 17 до 21. Предварительные испытания  показали,что данный способ имеет высокую чувствительность (96%) и специфичность (100%) при диагностике CADASIL [40].

        Эффективного доказанного лечения CADASIL не существует. Зачастую аспирин и т.п. препараты применяют в надежде предотвратить тромботическую окклюзию толстостенных суженных церебральных сосудов. Тем не менее, польза тромбоцитарных антиагрегантов при CADASIL не установлена. Наличие микрокровоизлияний, видимых на МРТ головного мозга  более чем у половины пациентов с CADASIL [41], позволяет предположить, что ежедневный прием аспирина может даже увеличить риск внутричерепного кровоизлияния .

Серповидно-клеточная анемия

      Серповидно-клеточная анемия (СКА) – это аутосомно-рецессивное заболевание, при котором в β-полипептидной цепи гемоглобина в позиции 6 валин замещен глутаминовой кислотой. Заболевание наиболее широко распространено у пациентов африканского и афро-американского происхождения. Мутация вызывает полимеризацию или агрегацию патологического гемоглобина внутри эритроцитов. У пациентов часто отмечаются компенсированная гемолитическая анемия, умеренная желтуха, вазо-окклюзионные кризы, вызывающие мучительную боль в спине, грудной клетке, конечностях.

      Первый инсульт у больных СКА происходит в дошкольном возрасте. “Совместное исследование СКА” (Cooperative Study of Sickle Cell Disease), мультицентровое исследование 4000 пациентов, наблюдаемых в течение 10 лет, с 1978 по 1988 г., показало, что первый пик встречаемости инсульта был в возрасте от 2 до 5 лет [42]. Совокупный риск первого инсульта был 11% в возрасте 20 лет и  24% к 45 годам.

      У детей ишемический инсульт встречается чаще геморрагического, но после  20 лет это соотношение изменяется на обратное. При ангиографии и транскраниальной  допплерографии часто обнаруживают стеноз проксимальных артерий, а на ангиографии может проявляться картина “мойа-мойа”. Факторы риска для ишемического инсульта включают транзиторные ишемические атаки в анамнезе, высокое систолическое давление, низкий уровень гемоглобина, частый или недавно перенесенный  острый коронарный синдром. Факторы риска для геморрагического инсульта включают низкий уровень гемоглобина и лейкоцитоз.

     Исследование STOP («Профилактика инсульта при СКА») [43] показало, что длительная трансфузионная терапия драматически снижает риск первого инсульта в группе высокого риска. Примерно у 2000 детей от 2 до 16 лет производилась транскраниальная доплерография. Примерно у 9% обследованных выявлена средняя скорость кровотока более 200 см/сек. в обоих средних мозговых или внутренних сонных артериях справа и слева. Пациенты были рандомизированы по каждому эпизодическому переливанию крови в соответствии со стандартами долгосрочной гемотрансфузионной терапии, направленной на снижение концентрации гемоглобина S до 30%  от общего гемоглобина. Исследование было досрочно остановлено, когда в группе, получавшей стандартную терапию, произошло 11 инсультов, по сравнению с 1 инсультом в группе, получавшей систематическую долгосрочную трансфузионную терапию [44].

      Несмотря на впечатляющие результаты исследования STOP, длительные трансфузии не были внедрены повсеместно из-за ограничений к терапии. Чтобы достичь необходимого уровня гемоглобина S, детям трансфузии должны проводиться примерно 1 раз в месяц. При длительной трансфузионной терапии пациент подвергается риску перенасыщения железом. Как правило, лечение должно проводиться опытным педиатром-гематологом из-за сложности методики.

      Эффективность длительной трансфузионной терапии для вторичной профилактики инсульта тщательно не изучалась. Ожидается, что долгосрочная трансфузионная  терапия для вторичной профилактики будет эффективна как минимум в той же степени, как и для первичной. Исследование STOP показало, что трансфузионная терапия снижала риск нового “немого” инфаркта и инсульта у 37% пациентов с “немыми” инфактами мозга, заметными на МРТ [45].

      В дополнение к трансфузионной терапии,  в плане лечения неврологических осложнений СКА рассматривались другие методы, в т. ч. трансплантация стволовых клеток; применение гидроксимочевины, которая увеличивает продукцию фетального гемоглобина, диета, обогащенная аргинином, что увеличивает продукцию оксида азота и может усиливать кровоток; ингибиторы интегриновых рецепторов; энцефало-дуро-артерио-синангиоз при синдроме “мойа-мойа” [46]. Длительное обзорное мультицентровое «Исследование гидроксимочевины при СКА» показало, что риск инсульта существенно не снижался при применении гидроксимочевины у взрослых с СКА.[47] На данный момент, только длительная трансфузионная терапия подтвердила свою эффективность.

Гомоцистинурия

     Гомоцистинурия (Г) - это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся заметным повышением уровня гомоцистина в плазме крови и моче. Фенотип заболевания включает умственную отсталость, тромбоэмболические нарушения, ранний атеросклероз, эктопию хрусталика. остеопороз, системные аномалии. Г. чаще всего вызывается гомозиготным дефектом гена,  кодирующего фермент цистатионин-β-синтазу. Примерно 50% пациентов к 30 годам переносит один тромбоэмболический эпизод.

      Гомоцистинурия также может возникать в результате выраженного дефицита метилентетрагидрофолатредуктазы. В идеале, всех новорожденных необходимо исследовать на предмет диагностики гомоцистинурии. Тем не менее, этот диагноз следует иметь в виду у детей и взрослых, т. к. неонатальный скрининг не проводится  во многих штатах США [48]. Пациенты с Г., восприимчивые к пиридоксину должны получать пиридоксин (25-500 мг/д), фолиевую кислоту (1-5 мг/д) и витамин В ₁₂ (от 250 мкг до 2 мг в день). Пациентам, невосприимчивым к пиридоксину, показана диета с низким содержанием метионина и обогащенная цистеином, фолиевой кислотой и витамином В₁₂. Бетаин, донор метильной группы, иногда применяется в качестве впомогательной терапии. Из-за сложностей диетотерапии, больных гомоцистинурией лучше лечить совместно с клиническим генетиком. Оптимальная антитромботическая терапия точно не известна, но антитромбоцитарные препараты должны назначаться каждому больному гомоцистинурией и инсультом в анамнезе.

Комлекс Карнея

      Комплекс Карнея (КК) - это  аутосомно-доминантный синдром множественной неоплазии с опухолями сердца, кожи, эндокринной и нервной систем. Причиной смерти 12% пациентов является миксоматозная эмболия [49]. Средний возраст, когда устанавливается диагноз - 20 лет.  Stratakis c соавт. [49] недавно опубликовали диагностические критерии. Примерно половина случаев заболевания вызывается нехарактерной мутацией субъединицы 1Ф протеинкиназы А, гена - супрессора опухоли [50]. Дерматологические находки могут подтвердить диагноз КК. Характерно наличие лентиго кожи и слизистых. Эти проявления наиболее выражены в перипубертатном периоде, но постепенно ослабевают после 30 лет. Кожные миксомы и голубые невусы также наблюдаются при этом заболевании.

Церебральный венозный тромбоз

      Церебральный венозный тромбоз с точки зрения генетики имеет больше общего с тромбозом глубоких вен, чем с ишемическим инсультом.  Лейденский фактор V – наиболее распространенный наследственный фактор риска тромбоза глубоких вен. Лейденская мутация – это замена одного основания (G 1691 А) в гене фактора V, которая приводит к замене последовательности АРГ 506 ГЛН; Эта мутация разрушает участок разветвления для инактивирующего фермента, известного как активированный протеин С.  Лейденская мутация фактора V также является фактором риска церебрального венозного тромбоза [51]. Martinelli с соавт.[52] установили, что вероятность тромбоза  церебральных вен при мутации фактора V типа G1690А составляет 7,8. Мутация G20210А в нетранслируемой области 3΄ гена протромбина представляет собой фактор риска церебрального венозного тромбоза. Martinelli с соавт. [52] было установлено, что у пациентов с протромбиновой мутацией G20210А вероятность центрального венозного тромбоза составляет 10.

        Риск тромбоза церебральных вен у пациентов с наследственной патологией протромбина возрастает в предродовом и послеродовом периодах и при приеме оральных контрацептивов. Martinelli с соавт. [52] обнаружили поразительное взаимодействие между приемом контрацептивов и наличием G20210А- мутации протромбина; вероятность церебрального венозного тромбоза у лиц –носителей мутации, принимавших контрацептивы составляла 150, в сравнении с риском для женщин не принимавших контрацептивов  и не имеющих мутации.

        По данным другого исследования, риск церебрального венозного тромбоза 30-кратно возрастает у женщин, принимающих оральные контрацептивы и имеющих наследственную патологию протромбина, такую как Лейденский фактор V или протеин С, протеин S, или дефицит антитромбина, по сравнению с женщинами не имеющими факторов риска [53].

        У каждого пациента с проявлениями центрального венозного тромбоза следует выяснить, не было ли у него/нее в анамнезе тромбоза глубоких вен или эмболии ветвей легочной артерии или семейных нарушений  свертывания крови.

        Женщинам детородного возраста с тромбозом церебральных вен следует предложить обследование для выявления фактора V G1691А и протромбина-G20210А. Женщинам, у которых будет найдена какая либо из мутаций, следует рекомендовать заменить оральную контрацепцию другим методом. Также необходимо принять во внимание медико-генетическое консультирование членов семьи.

Наследственные церебральные амилоидные ангиопатии

       Наследственные церебральные амилоидные ангиопатии (ЦАА) характеризуются наличием скоплений амилоида в сосудах мозга. Амилоид состоит из белковоподобных волокон, формирующих  β-складчатые пластинки. При морфологическом исследовании, амилоидные включения окрашиваются Конго-красным при обычной световой микроскопии и яблочным зеленым и Конго-красным при поляризационной микроскопии [54]. Скопления амилоида флюоресцируют при окрашивании тиофлавином S и Т.  При помощи МРТ диагноз ЦАА может быть  подтвержден путем выявления микрокровоизлияний. Семейные ЦАА классифицируются в соответствии с белковой аномалией (табл. 4).

Табл.4  Семейные Церебральные амилоидные ангиопатии, сопровождающиеся внутримозговым кровоизлиянием

Наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом  голландского типа (НЦГА-Г) это аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией гена, кодирующего белок-предшественник амилоида (БПА, amyloid precursor protein,APP), в котором  глутамин замещен  глутаминовой кислотой в аминокислотной последовательности 22. Это соответствует точечной мутации в позиции 693 пары азотистых оснований гена БПА. Как правило, мутации в пределах области, кодирующей  БПА вызывают геморрагические инсульты, а мутации вне этой области характеризуются, в первую очередь, деменцией. У около ⅔ пациентов происходит смертельное внутримозговое  кровоизлияние, а у оставшейся трети манифестирует сосудистая деменция.

Семейная ЦАА, связанная с цистатином С, также  известная как наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом исландского типа (НЦГА-И) –это аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией гена, кодирующего цистатин С [54]. Мутация вызывает замену аминокислот-лейцина на глутамин. Аминокислотная замена дестабилизирует  α-спиральную структуру и приводит к перемещению триптофанового остатка в более полярное окружение, делая молекулу более развернутой [55] Такая структура молекулы делает измененный цистатит С ( С68Q) более амилоидогенным. Около 17% инсультов у лиц моложе 30 лет в Исландии вызваны НЦГА-И [56]. У большинства пациентов с НЦГА-И первый инсульт случается до 30 лет, и большинство пациентов умирают до 50 лет.

Семейная амилоидная полинейропатия (САП)  в типичных случаях может вызываться несколькими мутациями в гене транстиретина, локализованного на 18 хромосоме Нейропатия преимущественно поражает мелкие сенсорные  и вегетативные нервные волокна. Мутация гена транстиретина Phe64Ser вызывает окуло-лепто-менингеальный амилоидоз и геморрагический инсульт [57,58]. Описан случай смертельного кровоизлияния у пациента с мутацией  Val30Met [59]. На вскрытии обнаружены массивные внутримозговые кровоизлияния в лобных, затылочных долях и мосту. У двух французских сибсов имелись рецидивирующие субарахноидальные кровоизлияния (САК) вследствие мутации транстиретина Gly53Glu [60].

Цереброваскулярные мальформации.

Семейные внутричерепные аневризмы (ВЧА)

      Внутричерепные аневризмы и субарахноидальные кровоизлияния (САК)  имеют тенденцию к семейному распространению. Популяционное исследование по методу «случай-контроль» в Рочестере, Миннесота (США), показало, что наличие родственника 1 степени родства с аневризматическим САК увеличивает персональный относительный риск по аневризматическому САК более чем в 4 раза [61]. В другом исследовании [62] 533 пациента, проживающие в географически изолированном районе Квебека, сравнивались с контрольной группой из 1599 человек. Изучение родословных показало, что 9% больных внутричерепными аневризмами состояли в родстве 1 степени, в сравнении с 1,9% в контрольной группе.

Как следует из наличия ВЧА  у 2 и более родственников 1-3 степени, количество семейных случаев было выше у пациентов с аневризмой (29,8%), чем в контрольной группе (18,6%).

     При исследовании по методу «случай-контроль» в графстве Кинг, Вашингтон (США), 149 пациентов со спонтанным САК сравнивались с сопоставимой по возрасту и полу контрольной  группой [63]. У 11,4% пациентов с САК имелись родственники 1-й степени с САК в анамнезе против 6,4% в контрольной группе.

      Исследование в Цинцинатти, Огайо (США), по методу «случай-контроль» проводилось среди 107 пациентов с САК и 194 чел. контрольной группы [64]. САК в анамнезе или ВЧА у родственников 1-й степени отмечены у 9,4% пациентов с САК против 4,1% в контрольной группе, у 14% против 6,1% среди родственников  2-й степени и у 23,4% против 8,6% - у родственников любой степени родства. Как при одновариантном, так и при многовариантном анализе, была выявлена связь САК в анамнезе или ВЧА у любого члена семьи с  аневризматическим САК. Так как результаты этих популяционных исследований из 4 разных регионов США и Канады показали повышенный риск субарахноидальных кровоизлияний (САК)  среди родственников 1-й степени, обследование родственников 1 степени родства больных с аневризматическим САК, направленное на выявление неразорвавшихся аневризм, может считаться оправданным.

    Качество современных МРА-методик позволяет распознать большинство ВЧА больше 3-5 мм. МРА является методом с низким риском для распознавания аневризм, которые могут потребовать лечения.

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек

     Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек ( Autosomal Dominant Polycystic Kidney Diseases – APDKD ) представляет собой генетически гетерогенное заболевание. Идентифицировано как минимум 2 локуса: РКD 1  с локусом на хромосоме 16р и РКD 2 с локусом на хромосоме 4q [65]. У пациентов с APDKD повышен риск наличия внутричерепной аневризмы. От 4 до 12% пациентов APDKD имеют внутричерепные аневризмы (ВЧА) по сравнению с 1% в общей популяции. Более важно то, что APDKD является фактором риска по разорвавшимся аневризмам.  По данным Belz и соавт. [66] 5,5% родственников больных APDKD имели достоверную, возможную или вероятную разорвавшуюся ВЧА по сравнению с 0% в семьях без APDKD. Разорвавшиеся аневризмы при APDKD некоторых семьях  встречались чаще, чем в остальных. Эти схемы наследования могут отразить природу преобладания мутации APDKD в пораженных семьях или действие еще неидентифицированных риск-модифицирующих генов

      Оптимальные рекомендации по выявлению неразорвавшихся аневризм еще не выработано. Магнитно-резонансное (в сосудистом режиме)  исследование у японских больных APDKD выявила новые ВЧА у 2 из 15 пациентов за время 18-72 месячного наблюдения [67].

      Еще  один подход состоит в том, чтобы обследовать пациентов с APDKD старше 30 лет, имеющих родственников 1-й степени с разорвавшейся или неразорвавшейся аневризмой, на протяжении от 5 до 10 лет [68]. Исследование было бы более информативным при применении церебральной ангиографии, но по мере повышения качества и магнитно-резонансное исследование в сосудистом режиме может быть приемлемым.

Церебральные кавернозные аномалии

      Церебральные кавернозные аномалии  ( Сerebral Cavernous Malformations – CCM ) распространены у 0,1-0,5% от общей популяции [69]. Они могут быть одиночными или множественными, вызывая гемморрагический инсульт, фокальный неврологический дефицит или судорожные припадки [70]. Лучше всего они выявляются при МРТ и обычно незаметны при церебральной ангиографии. CCM могут быть спорадическими или наследуемыми по доминантному типу. Картировано 3 локуса CCM: ССМ-1 на хромосоме7q 21-q 22, ССМ на 7p13-p15, и ССМ-3 на 3q 25.2 q27 [71]. Генетический дефект при ССМ-2 и ССМ-3 предстоит установить; генетические дефекты при ССМ-1 вызваны различными мутациями в гене, кодирующем белок Krit 1. Мутации Krit 1, ассоциированные с ССМ-1, включают смещение рамки считывания (данные мутации составляют 50% всех наблюдений), миссенс-, нонсенс-мутации, нарушения сплайсинга.

      Функции гена Krit 1 неизвестна. Некоторые исследователи утверждают, что Krit 1 это ген-супрессор опухолей, наподобие генов нейрофиброматоза II типа и ретинобластомы, потому что мутации равномерно распределяются в пределах гена и не ограничены структурными доменами.

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия ( НГТ )

     Заболевание известное как болезнь Рандю-Ослера-Вебера, является аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся триадой: носовые кровотечения, телеангиэктазии кожи и слизистых, семейный характер заболевания. У пациентов могут встречаться сосудистые аномалии в легких, печени, ЖКТ, головном мозге. Артерио-венозные аномалии (АВА) являются наиболее распространенными из цереброваскулярных дефектов.  Различают по меньшей мере 2 генетически разнородных типа заболевания; НГТ 1 типа, вызванный мутацией гена эндоглина, локализованного на хромосоме 9q [72]; НГТ 2 типа, вызванный мутацией гена ALK 1 на хромосоме 12q [73]. При обоих типах НГТ мутация приводит к болезни путем гаплотипической недостаточности. Как  эндоглин, так и  ALK 1 представляет собой клеточный поверхностный рецептор, участвующий в сигнальных механизмах, опосредованных трансформируемым фактором роста-β. Мутации генов эндоглина и ALK 1 приводит к снижению концентрации  рецепторов на поверхности эндотелия сосудов [74].

      Оптимальная тактика ведения больных с артерио-венозными аномалиями, сочетающимися с НГТ неизвестна. При исследовании 321 пациента, только у 7 (2,1%) были отмечены  внутричерепные кровоизлияния, в основном, ограниченные  [75]. Ишемический инсульт или транзиторные ишемические атаки были в анамнезе у почти 30% пациентов с НГТ и легочной артериовенозной фистулой [75]. Инфекции с формированием абсцесса мозга также встречаются часто. Эти явления происходят за счет шунтирования «справа-налево» с парадоксальной эмболией или распространением инфекции посредством легочной артериовенозной аномалии. При ишемических цереброваскулярных нарушениях у пациентов с НГТ следует решить вопрос об удалении легочной артерио-венозной аномалии.

Болезнь  Мойа-мойа ( Мoyamoya disease )

    Болезнь  Мойа-мойа (БМ) характеризуется билатеральным стенозом или окклюзией терминального отрезка внутренней сонной артерии и наличием аномальной сосудистой сети вблизи места окклюзии. Описаны семейные и спорадические формы. Это патология значительно преобладает в Японской популяции. Болезнь встречается в любом возрасте, но пик распространенности приходится на детей моложе 10 лет. В аномальных артериях обнаруживают фиброзноклеточное утолщение интимы с пролиферацией гладкомышечных клеток и чрезвычайно извитой, зачастую удвоенной, внутренней эластической пластинкой [76]. Недавний анализ сцепления с геном среди 56 пациентов из 24 семей показал связь с маркером на хромосоме 17q 25; тем не менее, ген, отвечающий за семейную болезнь мойа-мойа не установлен [77].

    При синдроме мойа-мойа наблюдается ангиографическая картина как при болезни мойа-мойа, но имеется связь с первичным системным заболеванием. Нейрофиброматоз, туберозный склероз, серповидноклеточная анемия могут  сопровождаться синдромом мойа-мойа. Недавнее исследование 43 пациентов с гомозиготной СКА и 1 пациента с серповидно-клеточной аномалией (гетерозиготная форма  S- гемоглобинопатии) переживших инсульт в возрасте до 18 лет, показало,что наличие синдрома мойа-мойа, выявленного при ангиографии, более чем вдвое повышало риск повторного цереброваскулярного нарушения, несмотря на длительную трансфузионную терапию [78]. Следует ли обследовать родственников 1-й степени на предмет наличия синдрома мойа-мойа – по этому вопросу нет общего мнения. Одно небольшое одноцентровое исследование в Японии подтвердило, что магнитно-резонансное исследование в сосудистом режиме может быть эффективным для выявления новых случаев патологии у бессимптомных родственников. Тем не менее, из-за недостаточно доказанных мер профилактики инсульта, рутинное обследование родственников 1-й степени не рекомендуется [79]. 

Наследственная эндотелиопатия с ретинопатией, нефропатией и инсультом

     Наследственная эндотелиопатия с ретинопатией, нефропатией и инсультом ( Hereditary Endotheliopathy With Retinopathy, Nephropathy, and Stroke - HERNS) является редким аутосомно-доминантным заболеванием. Генный дефект неизвестен, но недавно была выявлена связь с локусом 3p21 [80]. Зрительные нарушения и почечная дисфункция являются самыми частыми начальными проявлениями [81].  Офтальмологические находки включают макулярный отек с перифовеальными микроангиопатическими телеангиэктазиями. Характерными проявлениями являются  гематурия и протеинурия. Неврологические симптомы подобны таковым при CADASIL и включают мигренеподобные цефалгии, инсульт и психиатрические симптомы. Нейровизуализация выявляет накапливающее контраст подкорковое повреждение.

Инсульт как комплексное заболевание с генетически-определенной восприимчивостью.

      Изучение родословных и близнецовый метод показали вклад наследственности в развитие ишемического инсульта [82]. Ранее публиковались широкие обзоры многочисленных исследований, направленных на поиск генов-кандидатов [83].

Выявлено несколько случаев полиморфизма, четко связанного с ишемическим инсультом. Геномные исследования широко не проводились. В последнее время при геномных исследованиях  выявлены гены фосфодиэстеразы 4D  (PDE4D) [84] и ALOX5AP, кодирующий 5-липоксигеназоактивирующий белок (FLAP) [85], как потенциальные гены - факторы риска. В целом показано, что генетические факторы повышают риск в умеренной степени. В настоящее время не рекомендуется проводить исследование на определение индивидуального полиморфизма  в повседневной клинической практике. Комплекты для генных  анализов однажды станут доступными для клинического применения, но необходимо оценивать аналитическую и клиническую обоснованность и клиническую пользу применения каждого комплекта [86].  

Ожидаемый прогресс

       Маловероятно, что будет открыто еще больше моногенных заболеваний, связанных с инсультом. Диагноз инсульта или цереброваскулярной аномалии сосудов, с клиническими проявлениями или бессимптомных, больше не представляется сомнительным из-за широкого внедрения в клиническую практику КТ и МРТ головного мозга. Имеет значение, что большинство родословных с множеством больных родственников распознаются уже с наличием генного дефекта. Тем не менее, предвидится прогресс в определении молекулярной основы для небольшого количества заболеваний с менделевским наследованием, таких как ССМ2 и ССМ3, локусы которых известны.

        Возможно из-за высокой социальной значимости будет определена молекулярная основа инсульта. Степень, с которой генные нарушения предрасполагающие к инсульту, отличаются от генных расстройств, предрасполагающих к известным промежуточным фенотипам, таким как артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемия, неизвестна.

        Открытие группы риска с гаплотипом