МРТ и неврологические находки

при синдроме макроцефалии,

врожденной мраморной кожи и телеангиоэктазий:

сообщение о 10 наблюдениях и обзор литературы

MRI and Neurological Findings in Macrocephaly-Cutis Marmorata Telangiectatica Congenita Syndrome: report of ten cases and review of the literature

Garavelli L, Leask K, Zanacca C, Pedori S, Albertini G, Della Giustina E, Croci GF, Magnani C, Banchini G, Clayton-Smith J, Bocian M, Firth H, Gold JA, Hurst J.

Genet Couns. 2005; 16(2):117-128.

Референт: Петрушина Т.А.

Опубликовано 19 ноября 2005 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_57.html

Введение

В 1997 году Claiton-Smith et al. (3) and Moore et al. (4) предположили, что пациенты  с сочетанием макроцефалии, врожденной мраморностью кожи с телеангиоэктазиями и синдактилией [ Macrocephaly, Cutis Marmorata Telengiectatica an Syndactyly (М-СМТС) ] явно выделяются, и распознаются, как отдельный фенотип из числа широкой группы пациентов с  врожденной мраморностью кожи и телеангиоэктазиями [ Cutis Marmorata Telangiectatica Congenita (СМТС) ]. Они описали, соответственно, 9 и 13 новых случаев впервые описанного синдрома, характеризующегося аномалиями соматического развития с асимметрией тела, типичным лицом, макроцефалией с тенденцией к прогрессивному увеличению, пламенеющим невусом на носу или фильтре и верхней губе,  синдактилией и СМТС. Несмотря на то, что задержка развития и кажущаяся умственная отсталость встречаются в небольшом проценте случаев у большинства пациентов с изолированной СМТС, синдроме Клиппель-Треноне-Вебера и синдроме Штурге-Вебера (8,10), у 40 пациентов с классическим фенотипом М-СМТС, описанных в литературе (1-4, 6,7,9,10,13,15) существует высокий риск развития неврологических аномалий. Этиология М-СМТС неизвестна, т.к. все случаи описаны как спорадические. Мы описали 10 случаев М-СМТС со структурными аномалиями головного мозга и неврологическими отклонениями у всех этих боьных. Эти аномалии достаточно полно были описаны в 1998 году Carcao (2), который предположил концепцию сосудистого дисгенеза головного мозга при М-СМТС. Наши наблюдения подтверждают гипотезу Claiton-Smith et al and Moore, что они представляют собой отдельный и распознаваемый синдром с типичными МРТ и неврологическими находками. Ранняя диагностика важна для оптимального лечения неврологических осложнений.

Клинические наблюдения

Случай № 1.

Девочка, первый ребенок в семье, рожденная в головном предлежании на 35 неделе гестации от здоровых, неродственных родителей. Беременность была обычная, без воздействия потенциальных тератогенов, вес при рождении был 4240 г (более 99 центили), рост 52 см (больше 98 центили), у нее отмечалась    гипогликемия.

При обследовании в неонатальном периоде у ребенка диагностирована генерализованная гипертония и врожденная распространенная мраморность или пятнистость кожных покровов, превалировавшая на лице, правой руке и значительно увеличивающаяся при плаче. В добавление ко всему у нее был пламенеющий невус на фильтре, полные щеки и двусторонняя синдактилия 2/3 пальцев стоп. Позднее отмечалась

умеренная задержка развития с нарушение речи, она начала ходить в 2 года. В возрасте 10 лет, 7 месяцев ее рост был 146 см (75 центиль), ее вес был 50 кг (более 97 центили), и окружность ее головы была 58,5 см (>+2SD). В добавление к этому, она имела гипертелоризм и эпикант, асимметрию тела с левосторонней гемигипертрофией. Хромосомный анализ из культур лимфоцитов в 450 клетках и анализ фибробластов кожи были нормальными и не обнаруживали какого-либо хромосомного мозаицизма. Ультразвук брюшной полости не показал признаков гемангиом внутренних органов. Левая почка была длиной 8.2 см, правая – 7.7. При рентгеновском исследовании нижних конечностей выяснилось, что правая нога короче левой на 0.9 см. КТ и МРТ-сканирование головы показало гемимегалоэнцефалию, умеренную вентрикуломегалию и повышение сигнала от белого вещества перивентрикулярной зоны. Также обнаружена аномалия Киари 1 типа. Допплеровское  исследование нижних конечностей не обнаружило наличия артерио-венозных фистул. ЭКГ и гастроскопия были нормальными.

Случай № 2.

Мальчик, 1 ребенок в семье, родился на 40 неделе гестации от здоровых, неродственных родителей. Беременность была обычная. Он родился в головном предлежании, с весом 3700 г (75 центиль) и ростом 52 см (75 центиль). При обследовании в возрасте 5 лет, окружность головы была 56 см (>+2SD), вес 18,6 кг (50 центиль), рост 103 см (10 центиль). У ребенка отмечалась  общая мраморность кожных покровов, особенно на лице, туловище, животе, кистях, стопах и правой руке. У него был пламенеющий невус на фильтре, затылке и спине. В дополнение к этому была кавернозная гемангиома спины и асимметрия тела с левосторонней гемигипертрофией с вовлечением половины лица и ноги, а также минимальная кожная синдактилия 2 и 3 пальцев обеих стоп. Психомоторное развитие соответствовало возрасту. Хромосомный анализ культур лимфоцитов в 550 клетках был нормальными. УЗИ органов брюшной полости без патологии, рентгеновское исследование  крестцового отдела позвоночника и допплеровское исследование сосудов нижних конечностей – без патологии, как ЭКГ и гастроскопия. МРТ головы показало левостороннюю гемимегалоэнцефалию и повышение сигнала белого вещества перивентрикулярной зоны.

Случай № 3.

Девочка, родилась путем наложения акушерских щипцов, на 34 неделе гестации. Она весила 3970 г (более 99 центили), окружность головы 39 см (более 99 центили). Семейный анамнез отягощен: кузен с материнской стороны страдал мышечными нарушениями и гемигипертрофией тела. Антенатальный период был осложнен двустороннем выпотным плевритом, требовавшим установки дренажной системы в антенатальном и постнатальном периодах. В постнатальном периоде у нее был обнаружен открытый артериальный проток и гипогликемия. НСГ обнаруживала в этот период макроцефалию, дилятацию желудочков, которая сохранялась и постепенно прогрессировала, что потребовало установки вентрикуло-перитонеального шунта. Особенности ее фенотипа включали: низко расположенные уши, макростомию, аномалии позвонков, преаурикулярные ямки и грубые, крупные черты лица. Кариотип был нормальным. Постнатальное развитие было осложнено ускоренным ростом и развитием судорог в возрасте 6 мес.  Также у нее была диагностирована обструкция пиело-уретерального сегмента, которая потребовала проведение пиелопластики с наложением пиелостомы. На МРТ-сканировании головного мозга обнаруживалась частичная гипоплазия левого полушария мозжечка и видимая прозрачная перегородка. Имелись точечные изменения в характере миелинизации, которые говорили о гетеротопии в лобных долях больших полушарий и эти изменения свидетельствовали о схожести с туберозным склерозом, однако позднее этот диагноз был исключен.

Случай № 4.

Девочка, наблюдалась с рождения, имела мраморную кожу с гемангиомой на фильтре, видимую асимметрию с 1 месяца жизни. Имела место небольшая задержка развития, но потом она посещала обычную школу. Также ребенок страдал эпилепсией. МРТ находки:  небольшие  узелковые повреждения белого вещества на супрамедиальной извилине и на правой стороне затылочной доли, и небольшой участок повышения сигнала белого вещества с Т2 усилением в перивентрикулярной зоне. Желудочковая система была нормальных размеров и конфигурации. В белом веществе правой стороны затылочной доли определялись маленькие закругленные «пузырьки» - участки, которые, вероятно, соответствовали зоне ишемии и перенесенного инсульта.

Случай № 5.

Мальчик, который родился на 41 неделе гестации, вследствие кесарева сечения.  Он весил при рождении 3100 (более 3 центиля), окружность головы 39,4 см (97 центиль). Представленный пациент был с типичными кожными знаками, гипогликемией и имел предпосылки к понижению уровня гормонов гипоталамуса и тиреоидных гормонов. Также отмечалась слабость суставов, нежная кожу с легко образующимися экхимозами и рецидивирующие носовые кровотечения, левосторонняя гемигипетрофия. На МРТ определялись миндалины мозжечка, пролабирующие в большое затылочное отверстие, что являлось причиной незначительной мозговой компрессии, но достоверность, что это была «миндальная» грыжа, сомнительна. В 6 лет у него отмечалось опережение физического развития с задержкой речевого развития ( речевой запас в виде  20 слов )  Также для него были характерны припадки. ЭХО-КГ исследование без патологии.

Случай № 6.

Девочка, родилась от неродственных родителей, консультирована в возрасте 5 мес 23 дня, по поводу увеличенного размера головы. Она родилась на 38 нед гестации с весом 5564 кг (97 центиль), ростом 52см (75 центиль) и окружностью головы 39,5 см (98 центиль). Она имела семейный анамнез по увеличенным размерам головы при рождении. В течение всего неонатального периода капиллярные гемангиомы были видны на ее лбу коже головы, фильтре, губах. У нее также присутствовал крапчатый голубо-фиолетовый ретикулярный узор на руках, ногах, а также рыхлая кожная текстура. Она имела кожную 3\4 синдактилию пальцев на левой руке и кожную 2\3 синдактилию  пальцев обеих ног, также  присутствовал умеренная гипотония. Из фенотипических особенностей - большое чашеобразное правое ухо, широкое основание носа, плоская переносица  и короткий кончик носа. В возрасте 5 мес мраморность ее кожи заметно уменьшилась.  Увеличение размеров головы было подтверждено на МРТ, также наблюдалась легкая вентрикуломегалия с аномалией Киари 1 типа и глобулярные зрительные нервы. На МРТ было выявлено окологлоточное скопление, возможно гемангиома. Вентрикуло-перитонеальный шунт был установлен в 6 мес. УЗИ почек было нормальным. Физическое развитие было оценено на 15 мес, отмечалось  небольшое снижение моторных навыков по сравнению с возрастной нормой. Офтальмологическое обследование патологии не выявило.

Случай №7

Девочка была рождена в срок, первый ребенок у здоровых не родственных  родителей кавказоидного происхождения. Окружность головы при рождении 37,5 см (98 центиль). Отмечались -  гемигипертрофия левой руки, правой ноги,  гемангиома на правой руке и ноге, спине, фильтре. В течение первого года жизни была диагностирована гидроцефалия с достаточно быстрым нарастанием окружности головы и был установлен вентрикуло-перитонеальный шунт. МРТ показывало наличие нарушения Киари 1типа. Ее развитие отставало примерно на 2 года от ее 5 лет.

Случай 8

Ребенок девочка родилась от не родственных кавказских родителей на 37 нед гестации при рождении ее вес был 3540 (98 центиль), рост 50 см (75 центиль) и окружность головы 38 см (97 центиль).  Лицевая гиперемия и полнокровие были заметны с рождения. В 5 часов жизни она развила гипогликемию с цианозом и респираторным дисстресс-синдромом. У нее отмечалась мраморная кожа на конечностях, диагностирован

вывих левого бедра, умеренная синдактилия 2 и 3 пальцев на правой ступне. Ее нейросонография была нормальной в неонатальный период, УЗИ печени и почек также нормальные. В 3 мес. окружность ее головы стала увеличиваться быстро и повторное УЗИ выявило гидроцефалию. Она имела видимое отставание в развитии и гипотонию.  На МРТ выявлялась асимметрия мозговых полушарий, Киари нарушение 1 типа, увеличение боковых желудочков и аномальный сигнал от белого вещества. В возрасте 10 мес. была выполнена вентрикулостомия.

Случай № 9.

Мальчик родился на 41 нед гестации от не родственных родителей с весом 3710кг (75-91 центиль) и окружностью головы 38,3 см (98-99 центиль). Интранатально у него был отмечен весьма выступающий лоб. У мальчика наблюдались припадки примерно 1 раз за день, которые легко контролировались медикаментозно. Наличие мраморности кожи у него сочеталось с гемангиомой на фильтре. Синдактилии кистей и стоп у него не было. Его развитие мало отставало : сидеть он стал в 11 мес, ходить с 18 мес., также он имел гипермобильность суставов. Рутинный кариотип был нормальный. На МРТ выявлялась лейкомаляция в лобной и перивентрикулярной зоне  с минимальной ступенью к развитию Киари нарушению, но вентрикуломегалии не было.

Случай № 10.

Девочка родилась в срок от здоровых не родственных родителей. Это был их 3 ребенок. Она родилась с весом 4050 кг (91 центиль) и окружностью головы 38 см (более 98 центиле). У нее была видимая мраморность кожи и пламенеющий невус на лбу, носу и нижней губе. В возрасте 6 мес у нее имелась видимая гипотония, окраска ее кожи побледнела, ее моторное развитие отставало. Диагноз М-СМТС был поставлен на этом этапе. В итоге пошла она в 27 мес, у нее наблюдались также речевые трудности. Ее МРТ выполненное в 16 мес показало наличие аномалии Арнольда Киари 1 типа, увеличенные мозжечковые полушария и увеличение мозолистого тела. Аномальные извилины в лобной части были двусторонними, но особенно справа аналогичные полимикрогирии. Был аномальный сигнал от белого вещества расположенного около аномальной извилины, что свидетельствует о миелиновой дисплазии и глиозе.

Обсуждение

Наши пациенты показали типичные характеристики М-СМТС описанного Clayton-Smith in 1997 (3) and Moore in 1997 (7) т.е. они подтверждали гипотезу об отдельно распознаваемом синдроме. Основные данные полученные об отклонениях в соматическом развитии в отношении большого веса, асимметрии тела, характерных лицевых проявлений, макроцефалии с тенденцией к прогрессивному увеличению размера головы, наличие пламенеющего невуса на носу, фильтре, верхней губе, синдактилии и СМТС. Диагноз  с большой вероятностью доступен с рождения. Мраморность кожи - стойкая характерная черта присутствующая у 94% пациентов. Мраморность имеется с рождения и увеличивается при плаче. Она становится менее заметной с возрастом. У некоторых пациентов в последствие сохраняются линейные пигментации по линии  Blaschko. Неврологические нарушения присутствуют у большинства пациентов с М-СМТС. Из 50 осмотренных пациентов  76% имели гипотонию с тенденцией к улучшению на первом году жизни, отставание в развитии наблюдалось у 86% изучаемых детей и колебалось от средней до грубой задержки, большинство пациентов имели умеренную задержку. Гидроцефалия присутствовала у 62% и требовала шунтирования уже на первом году жизни. Важная характерная черта - это макроцефалия с прогрессией, переходящая в гидроцефалию. МРТ  полезный метод исследования позволяющий получить данные об  асимметрии мозговых полушарий, о наличии аномалии Киари, увеличении боковых желудочков и аномальном сигнале от белого вещества мозга. Асимметрия мозговых полушарий сочетается с гемимегалоэнцефалией с аномально повышенным сигналом от белого вещества в перивентрикулярном регионе. Эта поздняя находка присутствует у 29% пациентов. 29 % детей,  включая 7 из 10 наших пациентов,  имели аномалию Киари 1 типа, и МРТ  имело подтверждения своей полезности для диагноза. Дифференциальный диагноз М-СМТМ включают в себя изолированный СМТС, сравнительно мягкие проявления Кlippel-Trenaunay-Weber синдром,  Banayan-Ruvalcaba-Myhre-Smith, Sturge-Weber синдромы.

Этиология  М-СМТС синдрома неизвестна, большинство описанных случаев спорадические и оба пола поражаются в равной степени. Это информация важна при медико-генетическом консультировании заинтересованных супружеских пар. Патофизиологические основы этого заболевании должны быть отнесены к аномалиям соединительной ткани, соматическому мозаицизму с асимметричной гипертрофией мозга и тела. У  8 пациентов анализируемый на фибробластах кожи кариотип  был нормальный во всех случаях (1,3,9), правда нельзя исключать соматический мозаицизм мутантного гена. Мы также недавно получили сообщения о пациентах возникшей de novo хромосомной транслокацией (11). Подобные синдромы, характеризующиеся быстрым развитием и гемигипертрофией в том числе и  М-СМТС синдром могут ассоциироваться с эмбриональными детскими опухолями. Один пример пациента с лейкемией и другой с менингиомой головного мозга (7) , о  пациентах с опухолями  брюшной полости сведений нет. Важнейшим авторы настоящей публикации считают присутствие настороженности по поводу этих пациентов, их надо подвергать периодическому клиническому скринингу -       - УЗИ  органов брюшной полости с целью ранней диагностики неоплазий.  Предложенная скрининговая программа показана в таблице 3.

Небольшой процент пациентов с М-СМТС показал выраженные сложности  постнатального развития и в этой группе были пациенты, у которых в дальнейшем

были выявлены симптомы трудноизлечимой сердечной аритмии. По этому признаку они имели выраженное сходство с пациентами с синдромом Костелло (Costello syndrome) [5]

Авторы рекомендуют проведение ЭКГ,  как рутинного метода, у пациентов с М-СМТС синдромом. У всех детей  перед переводом из педиатрической практики должны быть представлены данные мониторинга роста и развития.

Таблица 1. Клинические признаки у 50 описанных пациентов (1,2,3,4,6,7,9,10,13,15)

Таблица 2. Неврологические признаки (1,2,3,4,6,7,9,10,13,15)