ТЕРАПИЯ ГОРМОНОМ РОСТА ПРИ СИНДРОМАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Growth hormone therapy for syndromic disorder

Christopher J.H. Kelnar ( chris@kelnar.com )

Clinical Endocrinolody (Oxf) 2003, 59(1):12-21 ( Review )

Референт: Осипова Г.Р.

Опубликовано 30 августа 2005 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_54.html

Низкорослость как признак описана при 873-х синдромах (Winter and Baraitser, 1995). При одних синдромах, например синдроме Тернер, терапия гормоном роста (ГР) применяется широко, при других – синдроме Нунен, Дауна, прописывается избирательно. Настало время оценить эффективность применения этих препаратов, чтобы разработать протоколы лечения. Рост ребенка в основном зависит от секреции соматотропного гормона (Hindmarsh et al, 1987; Albertsson-Wikland and Rosberg, 1988), но на него влияют и многие другие факторы – нутритивные, секреция инсулина, экспрессия генов, кодирующих гормоны и рецепторы к ним.

Почему многие дети с наследственными заболеваниями имеют низкий рост?

Задержка роста может зависеть от многих причин, включая нарушения синтеза ГР, резистентность к нему, неполноценность питания. Классической формой нечувствительности к гормону роста является синдром Ларона (Laron et al, 1966), как результат мутаций в гене рецептора ГР (Rosenfeld et al, 1994). Получены доказательства (Goddard et al, 1995) задержки роста у гетерозигот по этой мутации (Rosenfeld, 1995) и индивидов с аномальным рецепторным сигналом (Salerno et al, 2001).

Исследования показывают, что главным фактором внутриутробной регуляции роста плода является IGF-1 (insulin-like growth factor-I gene), пренатальная продукция которого значительно зависит от ГР. Развитие многих дисморфических синдромов с нарушением роста плода, похоже, обусловлено изменением влияния IGF-1. В постнатальном периоде дефицит IGF дает клиническую картину, аналогичную фенотипу полного врожденного дефицита ГР. Этот фенотип обусловлен мутациями гена IGF-1 (Woods et al, 1996).

У некоторых детей с выраженной внутриутробной задержкой роста (синдром Рассела-Сильвера) обнаружено наследование двух материнских аллелей длинного плеча хромосомы 7 (однородительская дисомия). Заболевание возможно обусловлено изменением таких генов как IGFBP1, IGFBP3 и рецептора эпидермального фактора роста (EGF). Некоторые дети с постнатальной задержкой роста, следующей за внутриутробным отставанием роста, видимо, имеют изменения рецепции IGF-1 (Ducos et al, 2001). Генетика синдрома Рассела-Сильвера рассмотрена Preece (2002).

Дифференцировка линии соматотрофных клеток зависит от различных транскрипционных факторов, Lhx3, Prop-1 и Pit-1. Продукция ГР также активируется и регулируется Pit-1. Для соматотрофной детерминации могут быть важны такие факторы как CREB и рецептор GHRH, в то время как ген ГР активируется Zn-15 и Pitx2 (Cohen et al, 2000).

Механизмы, определяющие физиологический рост, регуляцию ГР, генетическую детерминацию ростового потенциала остаются во многом неизвестными. В псевдоаутосомном регионе половых хромосом идентифицирован ген SHOX, избегающий инактивации и имеющий критическое значение для нормального роста (Rao et al, 1997). Мутация SHOX описана у одного их 91-го ребенка с идиопатической низкорослостью (Rao et al, 1997) и является общей при дисхондроостеозисе Лери-Вейля – аутосомно-доминантной форме мезомелической дисплазии, которая имеет много общих черт с синдромом Тернера (Belin et al, 1998; Shears et al, 1998). Мутации SHOX у пациентов с синдромом Тернера приводят к сочетанию низкого роста со скелетной дисплазией (Ellison et al, 1997; Rao et al, 1997; Clement-Jones, 2000). Фенотипы, ассоциированные с дефицитом SHOX, изложены Ross et al (2001) и Rosenfeld (2001).

Низкорослость характерна для многих хромосомных болезней (Borochowitz and Rimoin, 1998), особенно для синдрома Тернера и его вариантов. Однако рост девочек с синдромом Тернера, рожденных высокими родителями, до начала пубертата не отстает от нормы.

При многих синдромах на рост могут влиять дополнительные факторы, такие как гипотиреоидизм, характерный для синдрома Дауна, Нунен, Тернера и Клайнфельтера (Kelnar, 1989). Для синдромов Тернера (Lyon et al, 1985), Нунен (Witt, 1986; Ranke et al, 1988) и Дауна (Cronk et al, 1988) разработаны диаграммы роста с учетом применения специфического лечения.

Наиболее многочисленной группой скелетных дисплазий, объединенных нарушением роста хряща и/или костей, являются остеохондродисплазии. Большинство из них приводят к диспропорционально низкому росту. Сообщения о применении терапии гормоном роста у детей со скелетными дисплазиями остаются относительно редкими (Shohart et al, 1996; Hagenas, 1998).

Знание этиология нарушения роста необходимо для планирования терапии, направленной на увеличение роста, но для большинства синдромов природа заболевания остается неизвестной. По сравнению с заместительной терапией при дефиците гормона роста (ДГР), этиология других синдромов не дает прямого основания для назначения препаратов ГР, поэтому необходимость применения данного вида терапии в лечении наследственной патологии должна быть подтверждена длительными наблюдениями.

Какова должна быть роль гормонотерапии?

Биосинтетический ГР в течение последних 17 лет применялся в основном при дефиците гормона роста - ДГР (Paterson et al, 2000; Hilken, 2001). В настоящее время в Великобритании терапия гормоном роста лицензирована для синдромов Тернера и Прадера-Вилли.

Для использования ГР при синдромах, молекулярные основы которых еще не известны, а фенотип вариабелен, необходимо проведение достаточно обширных исследований по применению препаратов и изучению этиологии и патогенеза болезни.

Определение нормального спектра секреции гормона роста у детей.

У высоких детей секреция ГР выше, чем у их более низких сверстников (Albertsson-Wikland et al, 1983) и амплитуда пульсовой секреции слабо коррелирует со скоростью роста. Широкий диапазон способности секретировать гормон не позволяет четко отличать норму от патологии.

Сложность установления диагноза ДГР обусловлена его (Rosenfeld, 2001) пульсационной и, преимущественно, ночной природой секреции, разнообразием методов анализа секреции, сложностью контроля за секрецией ГР и его взаимодействием с IGF-1 (Ranke, 1996).

Оценка нормальности/ненормальности ГР при проведении провокационного теста зависит от количества питуитарного гормона и особенностей лабораторного анализа. Все провокационные пробы имеют ограниченную чувствительность (менее 80%), а также ложно положительные и ложно отрицательные результаты. Повторные тесты показывают конкордантность только в 50-70% случаев (Hindmarsh, 1998).

Вопрос о том, сколько следует делать провокационных тестов, остается открытым. Роль и риски проведения тестов стимуляции ГР хорошо описаны (Ranke and Haber, 1996; Shah, 1992; Hindmarsh, 1998).

В конечном итоге, лучшим клиническим маркером терапии является увеличение роста в ответ на введение синтетических аналогов ГР.

Определение секреции гормона роста при синдромах.

Определить значение способности секретировать гормон роста в этиологии и патогенезе синдромов крайне сложно. Например, для детей с синдромом Нунен типично отсутствие дефицита ГР (Bernardini et al, 1991), но отмечено нарушение взаимодействия между ним и IGF (Ahmed et al, 1991; Bernardini et al, 1991). При проведении стандартного стимуляционного теста уровень гормона составлял 10-45% (Cotterill et al, 1996; Romano et al, 1996), а маркеры взаимодействия с IGF-1 и IGFBP-3, повышались при его введении. Доказательств выраженной резистентности к гормону роста не получено. Лечебное воздействие является аналогичным таковому при синдроме Тернера, но менее эффективным, чем при дефиците гормона роста.

Для детей с синдромами Нунен и Тернера остается неясным отношение стимулированного прироста длины тела к предопределенному природой.

Максимальная доза препарата, стимулирующая рост при нехватке питуитарного гормона, еще не установлена. У детей с дефицитом гормона роста наиболее эффективной является доза 6-8 мг (18-24 ЕД)/м2/неделю введенная подкожно в вечернее время. Более высокие дозы (10 мг (30 ЕД)/м2/неделю) наиболее эффективны при ХПН, синдроме Тернера (Donaldson, 1997), синдроме Нунен (Kelnar, 2000b) и внутриутробной задержке роста. Оптимальный режим введения в момент пубертата еще не установлен, хотя есть некоторые доказательства того, что при дефиците гормона роста пубертатное повышение эндогенной секреции ГР усиливает лекарственный эффект (Mauras et al, 2000). У субъектов с не выраженным дефицитом ГР хороший результат дает короткая взрывная терапия (Kelnar and Tanaka, 1994) или ежедневное дополнительное введение препарата (Lampit and Hochberg, 2002).

Изменяется ли психологический статус низкорослых детей до и после лечения?

Достижение определенного роста у девочек с синдромом Тернера, очевидно, связано с числом лет лечения до индукции полового созревания (Chernausek et al, 2000), поэтому наилучший результат дает рано начатая терапия. Однако дети начинают сопоставлять свой рост со сверстниками только в возрасте 8 лет (Skuse,1987; Skuse and Gilmour, 1998), поэтому, имеет ли место нарушение психоэмоционального статуса, могут заметить родители и это должно стать для них поводом обращения к врачу.

Кроме того, вполне вероятно, что выраженность психологического дискомфорта зависит от культурных ценностей страны проживания ребенка (Skuse and Gilmour, 1998; Stabler et al, 1994).

Однако, несмотря на дискуссию о психоэмоциональном страдании низкорослых индивидов, статистические исследования показывают, что в целом низкорослые дети не имеют клинически существенных поведенческих или эмоциональных проблем. В настоящее время нет четких доказательств, что терапия гормоном роста улучшает психологическую адаптацию детей с низким ростом (Sandberg, 2000; Sandberg et al, 1994).

Суррогатные маркеры «взрослой высоты» (конечного роста).

Конечный рост ребенка или подростка можно предсказать на основании хронологического возраста, настоящего роста и показателей созревания скелета. Однако предсказания, особенно сделанные в пубертате, могут значительно отличаться от конечного результата. Стандарты костного возраста (Gruelich and Pyle, 1959; Tanner et al, 1983) разрабатывались как индикатор созревания скелета здорового ребенка, но часто используются применительно к детям с синдромами. Кроме того, нормы костного возраста отличаются в географических, расовых и социально-экономических группах.

Скачок костного возраста наблюдается в пубертате, в это время он может увеличиться на 2-5 «лет» за год (Bukler, 1990). Таким образом, эффект от начала терапии в середине позднего детства изначально можно недооценить.

Даже в норме, предполагаемый конечный рост детей должен рассчитываться исходя из популяционного роста, а не только роста родителей (Hermanussen and Cole, 2002; Nussbaum et al, 2002).

Безопасно ли применение препаратов ГР?

Лечение детей с умеренно сниженным гормоном роста вызывает особую настороженность (Banerjee and Saenger, 1998). Антитела, вырабатываемые на вводимый гормон, могут серьезно затормозить нормальный рост ребенка. На введение гормона развиваются побочные метаболические эффекты, включая толерантность к глюкозе, гиперинсулинизм, гиперлипидемию и гипертензию. Возможность снижения чувствительности к инсулину вследствие терапии препаратами ГР особенно должна учитываться при синдромах с повышенным риском развития диабета (синдромы Прадер-Вилли, Тернера и внутриутробной задержки роста). Сообщение о повышенном риске развития диабета 2-го типа спорно (Curfield et al, 2000). Наряду с этим увеличенная толерантность к глюкозе или сахарный диабет не является противопоказанием для введения препаратов ГР.

Теоретически митотическая активность ГР и IGF-1 (Cohen et al, 2000), указывает на нежелательность применения данной терапии при синдромах, характеризующихся фрагильностью хромосом (Дауна, Блюма, Фанкони, нейрофиброматоз I типа) и имеющих повышенный риск развития рака.

Маркером развития рака является увеличение уровня IGF-1 с одновременным снижением уровня IGFBP-3. Однако при лечении гормоном роста уровни IGF-1 и IGFBP-3 повышаются одновременно, и не достигают значимых цифр. В литературе встречаются сообщения о возможности ассоциации между терапией синтетическим гормоном роста и повышенным риском развития колоректального рака (Swerdlow et al, 2002). Таким образом, даже при лигитимных показаниях, использование препаратов ГР должно проводиться под контролем уровней IGF-1 и IGFBP-3 (Cohen et al, 2000).

Результаты эффективности терапии у низкорослых детей с синдромами или без них не отражают действительной картины, так как были получены при проведении не рандомизированных исследований, на малочисленных выборках, с использованием неустоявшихся стандартов, необоснованном сравнении с теми, кто отказался от лечения (Hailey et al, 1999; Kelnar et al, 1999;Kelnar, 2000a).

Синдром Тернера.

Рост пациентов с синдромом Тернер не леченных гормоном роста приблизительно на 20 см ниже, чем рассчитанный конечный рост (Lyon et al, 1985; Ranke et al, 1988), однако рост «высоких» пациентов с синдромом Тернера находится в пределах нормального популяционного разброса. Многие исследования использования препаратов ГР при синдроме Тернер были методологически несовершенны из-за отсутствия рандомизации, обследования гетерогенных групп больных, использования заниженных доз препарата (Donaldson, 1997).

Несмотря на это терапию гормоном роста у детей с синдромом Тернер следует признать эффективной (Rosenfeld et al, 1992; Donaldson, 1997; Quigley et al, 2002). Раннее начало терапии, использование высоких доз препарата, скачок роста на первом году лечения – все это предрасполагает к получению хорошего конечного результата (Betts et al. 1999; Ranke et al, 2000), но не улучшает минерализацию костей, психологическое и физиологическое здоровье (Neely et al, 1993; Lanes et al, 1995).

Было бы разумным поддерживать высоту девочек с синдромом Тернера на уровне их сверстников, хотя продемонстрировать улучшение при этом психологического статуса довольно сложно. Для ведения девочек с синдромом Тернер по-прежнему важным остается вопрос корректной оценки анаболической стероидной терапии и необходимости индукции остеогенеза во время пубертата.

Синдром Нунен.

Синдром Нунен встречается у 1 из 1000-2500 живорожденных. Он характеризуется гипогонадизмом, стенозом легочной артерии, дизморфизмом, глухотой, нарушением зрения, крипторхизмом и низким ростом (Noonan, 1968). До недавнего времени диагноз ставился клинически при наличии типичных лицевых дисморфий и двух ключевых признаков (Duncan et al, 1981; van der Burgt et al, 1994).

На малом количестве наблюдений показано, что средний рост приблизительно составляет 162,5 см у мужчин и 143 см у женщин (Ranke et al, 1988). Обзор терапии препаратами ГР при синдроме Нунен сделан Kelnar (2003).

У пациентов с синдромом Нунен часто можно обнаружить гипертрофию миокарда не проявляющуюся клинически, что может обусловить риск появления осложнений при применении ГР из-за его способности увеличивать мышечную массу. Поэтому очень важно исключить гипертрофическую кардиомиопатию до начала введения препарата, а пациентам, находящимся на лечении ежегодно проводить УЗИ сердца (ЭХО-КГ).

Недавно установлено, что причиной синдрома Нунен являются мутации гена PTPN11, расположенного на длинном плече хромосомы 12 (12q24.1) (Tartaglia et al, 2001). Ген кодирует белок тирозин фосфатазу SHP-2, который влияет на клеточную пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток, в частности контролирует развитие полулунных клапанов сердца. Однако мутации этого гена у пациентов с клиническим диагнозом синдрома Нунен находят не часто (Kosaki et al, 2002;Tartaglia et al, 2002).

Прогресс молекулярной генетики дает возможность проведения рандомизированной оценки терапии гормоном роста пациентов с синдромом Нунен, но из-за редкости диагностики синдрома такое исследование возможно только при условии интернациональной кооперации.

Синдром Прадера-Вилли.

У многих детей с ожирением обнаруживают субъоптимальный пик ГР в ответ на стимуляцию. Препараты ГР улучшают линейный рост детей с синдромом Прадера-Вилли (Carrel et al, 2002; Lee, 2002), для которого наряду с низким ростом, характерны нарушение метаболизма липидов, низкий уровень инсулина и IGF-1 (Ritzen, 2002). Терапия гормоном роста приводит к метаболическим изменениям, снижению факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (уменьшению липопротеинов низкой плотности, повышению липопротеинов высокой плотности), нарастанию мышечной массы и мышечной силы (Carrel et al, 2002).

Опыт применения препаратов ГР у больных с синдромом Прадера-Вилли указывает на необходимость тщательного мониторирования метаболизма глюкозы и наблюдения за осанкой, которая с увеличением роста ухудшается.

Другие синдромы.

Результаты применения препаратов ГР у пациентов с внутриутробной задержкой роста отражают полиэтиологичность этой группы болезней (Wollmann, 1998).

Получен некоторый опыт применения препаратов гормона роста при скелетных дисплазиях (Burren and Werther, 1996; Hagenas, 1998).

Заключение.

Применение препаратов ГР у детей с синдромальной патологией вызывает еще много вопросов. Следует ли ежедневно вводить ГР детям с изменением взаимосвязи ГР-IGF-1? Если да, то каковы оптимальные рекомендации по режиму введения, как предупредить развитие осложнений, что является критерием оценки эффективности лечения? Если мы до сих пор не можем определить норму секреции ГР и чувствительности к нему, как можно определить патологию?

Назначение больным препаратов ГР часто не имеет достаточных оснований, подтвержденных достоверными исследованиями.

Гормон роста обладает анаболическим действием и поэтому помимо положительных эффектов может приводить к развитию неблагоприятных метаболических изменений.

При многих синдромах ответ на терапию гормоном роста у отдельных больных значительно отличается друг от друга, что может свидетельствовать о полиэтиологичности болезни. Убедительные доказательства эффективности и безопасности использования препаратов ГР при синдромальных состояниях можно получить только путем проведения исследований большого количества однотипных групп больных, отобранных на основании молекулярного анализа. Это потребует выполнения национальной программы, а при редких синдромах - интернациональной кооперации.

Однако достижение конечного роста само по себе не является концом лечения. Каждый ребенок нуждается в оценке влияния болезни на психическое здоровье и если не оценить психологический аспект болезни до лечения, то нельзя продемонстрировать психологическое улучшение после терапии. Наряду с этим есть необходимость в доказательстве экономической выгоды такого лечения.

References

Ahmed, M.L., Foot, A.B., Edge, J.A., Lamkin, VA., Savage, M.0. & Dunger, D.B. (1991) Noonan's syndrome: abnormalities of the growth hormone/IGF-I axis and the response to treatment with human biosynthetic growth hormone. Acta Paediatrica Scandinavica, 80 (Suppl.), 446-450.

Albertsson-Wikland, K. & Rosberg, S. (1988) Analyses of 24-hour growth hormone profiles in children: relation to growth. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 67, 493 -500.

Albertsson-Wikland, K., Rosberg, S., Isaksson, 0. & Westphal, 0. (1983) Secretory pattern of growth hormone in children of differing growth rates. Acta Endocrinologica, 103 (Suppl. 256), 72.

Banerjee, S. & Saenger, P. (1998) Metabolic side-effects and adverse effects of growth hormone therapy. In: Growth Disorders: Pathophys-iology and Treatment (eds Kelnar, C.J.H., Savage, M.0., Stirling, H.F. & Saenger, P.), pp. 745-763. Chapman & Hall, London.

Bayley, N. & Pinneau, S.R. (1952) Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use with the Greulich-Pyle hand standards. Journal of Pediatrics, 40, 423-441.

Belin, V, Cusin, V, Viot, G., Girlich, D., Toutain, A., Moncia, A., Vekemans, M., Le Merrer, M., Munnich, A. & Cormier-Daire, V (1998) SHOX mutations in dyschondrosteosis (Leri-Weill syndrome). Nature Genetics, 19, 67-69.

Bemardini, S., Spadoni, G.L. & Cianfrani, S. (1991) Growth hormone secretion in Noonan's syndrome. Journal ofPediatric Endocrinology and Metabolism, 4, 217-221.

Betts, P.R., Butler, G.E., Donaldson, M.D., Dunger, D.B., Johnston, D.I., Kelnar, C.J., Kirk, J., Price, D.A. & Wilton, P. (1999) A decade of growth hormone treatment in girls with Turner's syndrome in the UK. UK KIGS Executive Group. Archives of Disease in Childhood, 80, 221-225.

Borochowitz, Z.U & Rimoin D.L. (1998) Genetic and dysmorphic syn­dromes of short stature. In: Growth Disorders: Pathophysiology and Treatment (eds Kelnar, C.J.H., Savage, M.0., Stirling, H.F. & Saenger, P.), pp. 297-322. Chapman & Hall, London.

Brown, D.C., Macfarlane, C.E., McKenna, W.J., Patton, M.J., Dunger, D.B., Savage, M.0. & Kelnar, C.J.H. (2002) Growth hormone therapy in Noonan's syndrome: noncardiomyopathic congenital heart disease does not adversely affect growth improvement. Journal ofPediatric Endocrinology and Metabolism, 15, 851-852.

Buckler, J.M.H. (1990) A Longitudinal Study of Adolescent Growth. Springer Verlag, London.

van der Burgt, 1., Berends, E., Lommen, E., van Beersum, S., Hamel, B. & Mariman, E. (1994) Clinical and molecular studies in a large Dutch family with Noonan's syndrome. American Journal of Medical Genet­ics,^, 187-191.

Burren, C.P. & Werther, G.A. (1996) Skeletal dysplasias: response to growth hormone therapy. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 9, 31-40.

Carrel, A.L., Myers, S.E., Whitman, B.Y. & Alien, D.B. (2002) Benefits of long-term GH therapy in Prader—Willi syndrome: a 4-year study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 87, 1581-1585.

Chemausek, S.D., Attie, K.M., Cara, J.R, Rosenfeld, R.G. & Frane, J. (2000) Growth hormone therapy of Turner's syndrome: the impact of age of estrogen replacement on final height. Genentech, Inc., Collaborative Study Group. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 2439-2445.

Cianfarani, S., Geremia, C., Germani, D., Scire, G., Maiorana, A. & Boemi, S. (2001) Insulin resistance and insulin-like growth factors in children with intrauterine growth retardation. Is catch-up growth a risk factor? Hormone Research, 55 (Suppl. 1), 7-10.

Cianfarani, S., Tondinelli, T, Spadoni, G.L., Scire, G., Boemi, S. & Boscherini, B. (2002) Height velocity and IGF-I assessment in the diagnosis of childhood-onset GH insufficiency: do we still need a second GH stimulation test? Clinical Endocrinology, 57, 161-167.

Clement-Jones, M., Schiller, S., Rao, E., Blaschke, R.J., Zuniga, A., Zeiler, R., Robson, S.C., Binder, G., Glass, I., Strachan, T, Lindsay, S. & Rappold, G.A. (2000) The short stature homeobox gene SHOX is involved in skeletal abnormalities in Turner's syndrome. Human Molecular Genetics, 9, 695-702.

Cohen, L.E. (2000) Genetic regulation of the embryology of the pituitary gland and somatotrophs. Endocrine, 12, 99-106.

Cohen, P., Clemmons, D.R. & Rosenfeld, R.G. (2000) Does the GH-IGF axis play a role in cancer pathogenesis? Growth Hormone and IGF Research, 10, 297-305.

Cotterill, A.M., McKenna, W.J., Brady, A.F, Sharland, M., Elsawi, M., Yamada, M., Camacho-Hubner, C., Kelnar, C.J.H., Dunger, D.B., Patton, M.A. & Savage, M.0. (1996) The short-term effects of growth hormone therapy on height velocity and cardiac ventricular wall thickness in children with Noonan's syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81, 2291-2297.

Cronk, C.E., Crocker, A.C., Pueschel, S.M et al. (1988) Growth charts for children with Down's syndrome: 1 month to 18 years of age. Pedi­atrics, SI, 102-110.

Outfield, W.S., Wilton, P., Benmnarker, H., Albertsson-Wikland, K., Chatelain, P., Ranke, M.B. & Price, D.A, (2000) Incidence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in children and adolescents receiving growth-hormone treatment. Lancet, 355, 610-613.

Donaldson, M.D.C. (1997) Growth hormone therapy in Turner's syn­drome: current uncertainties and future strategies. Hormone Research, 48 (Suppl. 5), 35-44.

Ducos, B., Cabrol, S., Houang, M., Perin, L., Holzenberger, M. & Le Bouc, Y. (2001) IGF type 1 receptor ligand binding characteristics are altered in a subgroup of children with intrauterine growth retardation. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 5516-5524.

Duncan, W.J., Fowler, R.S., Farkas, L.G., Ross, R.B., Wright, A.W, Bloom, K.R., Huot, D.J., Sondheimer, H.M. & Rowe, R.D. (1981) A comprehensive scoring system for evaluating Noonan's syndrome. American Journal of Medical Genetics, 10, 37-50.

Ellison, J.W., Wardak, Z., Young, M.F., Gehron Robey, P., Laig-Webster, M. & Chiong, W. (1997) PHOG, a candidate gene for involve­ment in the short stature ofTumer syndrome. Hum Mol Genet, 6,1341-1347.

Frank, N.C. & Stabler, B. (1998) Psychological assessment of children with growth deficiency. In: Growth Disorders: Pathophysiology and Treatment (eds Kelnar, C.J.H., Savage, M.0., Stirling, H.F. & Saenger, P.), pp. 265-277. Chapman & Hall, London.

Goddard, A.D., Covello, R., Luoh, S.-M. et al. (1995) Mutations of the growth hormone receptor in children with idiopathic short stature. New England Journal of Medicine, 333, 1093-1098.

Gruelich, W.W. & Pyle, S.I. (1959) Radiographic Atlas of Skeletal Devel­opment of the Hand and Wrist, 2nd edn. Stanford University Press, Stanford.

Hagenas, L. (1998) Skeletal dysplasias. In: Growth Disorders: Patho­physiology and Treatment (eds Kelnar, C.J.H., Savage, M.0., Stirling, H.F. & Saenger, P.), pp. 337-355. Chapman & Hall, London.

Hailey, J.A., Bath, L.E. & Kelnar, C.J.H. (1999) Idiopathic short stature - diagnostic and therapeutic dilemmas. Royal Society of Medicine Current Medical Literature - Growth Hormone & Growth Factors, 14, 61-65.

Health Technology Board for Scotland (HTBS) (2002) Guidance on the Use of Human Growth Hormone (Somatropin) in Children with Growth Failure Is as Valid for Scotland as for England and Wales. HTBS, Edinburgh, (www.htbs.co.uk)

Hermanussen, M. & Cole, T. (2002) The calculation of target height reconsidered. Clinical Endocrinology, 58 (Suppl. 2, Pl-202), 59.

Hilken, J. (2001) UK audit of childhood growth hormone prescription 1998. Archives of Disease in Childhood, 84, 387-389.

Hindmarsh, PC. (1998) Endocrine assessment of growth. In: Growth Disorders: Pathophysiology and Treatment (eds Kelnar, C.J.H,, Savage, M.0., Stirling, H.F. & Saenger, P.), pp. 237-250. Chapman & Hall, London.

Hindmarsh, PC., Smith, P.J., Brook, C.G.D. & Matthews, D.R. (1987) The relationship between height velocity and growth hormone secretion in short prepubertal children. Clinical Endocrinology, 27, 581-591.

Holmes, C.S., Karlsson, J.A. & Thompson, R.G. (1986) Longitudinal evaluation of behaviour patterns in children with short stature. In:

Slow Grows the Child (eds B. Stabler & L.E. Underwood), pp. 1-12. Eribaum, New Jersey.

Kelnar, C.J.H. (1989) Thyroid disturbances in cytogenetic diseases. Developmental Medicine and Child Neurology, 31, 400—404.

Kelnar, C.J.H. (1990) Pride and prejudice: stature in perspective. Acta Paediatrics Scandinavica Supplement, 370, 5-15.

Kelnar, C.J.H. (2000a) Which children should receive growth hormone therapy? Archives of Disease in Childhood, 83, 176-178.

Kelnar, C.J.H. (2000b) Growth hormone therapy in Noonan's syndrome. Hormone Research, 53 (Suppl. 1), 77—81.

Kelnar, C.J.H. (2003) The role ofsomatropin (growth hormone) therapy in children with Noonan's syndrome. Treatments in Endocrinology, in press.

Kelnar, C.J.H. & Stanhope, R. (2002) Height prognosis in girls with central precocious puberty treated with GnRH analogues. Clinical Endocrinology, 56, 295-296.

Kelnar, C.J.H. & Tanaka, T. (1994) Is there a place for short bursts of growth hormone treatment in short children without significant growth hormone deficiency? Acta Paediatrica Supplement, 406, 67-69.

Kelnar, C.J.H., Albertsson-Wikland, K., Hintz, R.L., Ranke, M.B. & Rosenfeld, R.G. (1999) Should we treat children with idiopathic short stature? Hormone Research, 52, 150-157.

Kirk, J.M.W, Betts, PR., Donaldson, M.D.C., Dunger, D.B., Johnston, D.I., Kelnar, C.J.H., Price, D.A. & Wilton, P. (2001) Short stature in Noonan's syndrome: response to growth hormone therapy. Archives of Disease in Childhood, 84, 440-443.

Kosaki, K., Suzuki, T, Muroya, K et al. (2002) PTPN11 (protein-tyrosine phosphatase, nonreceptor-type 11) mutations in seven Japanese patients with Noonan's syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 87, 3529-3533.

Kranzler, J.H., Rosenbloom, A.L., Proctor, B., Diamond, F.B. Jr & Watson, M. (2000) Is short stature a handicap? A comparison of the psychosocial functioning of referred and nonreferred children with normal short stature and children with normal stature. Journal of Pedi­atrics, 136, 96-102.

Lachman, R.S. (1998) Radiologic and imaging assessment of the skeletal dysplasias. In: Kelnar, C.J.H., Savage, M.0., Stirling, H.F. & Saenger, P. (eds) 1998: Growth Disorders - Pathophysiology and Treatment. Chapman and Hall, London, 251-264.

Lampit, M. & Hochberg, Z. (2002) Prevention of growth deceleration after withdrawal of growth hormone therapy in idiopathic short stature. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 87, 3573-3577.

Lanes, R., Gunczler, P., Paoli, M. & Weisinger, J.R. (1995) Bone mineral density of prepubertal age girls with Turner's syndrome while on growth hormone therapy. Hormone Research, 44, 168-171.

Laron, Z., Pertzelan, A. & Mannheimer, S. (1966) Genetic pituitary dwarfism with high serum concentration of growth hormone. A new inborn error of metabolism? Israeli Journal of Medical Sciences, 2, 152-155.

Lee, P.D. (2002) Disease management ofPrader-Willi syndrome. Expert Opinions in Pharmacotherapy, 3, 1451-1459.

Lyon, A.J., Preece, M.A. & Grant, D.B. (1985) Growth curve for girls with Turner's syndrome. Archives of Disease in Childhood, 60, 932-935.

Macfariane, C.E., Brown, DC., Johnston, L.B., Patton, M.A., Dunger, D.B., Savage, M.0., McKenna, W.J. & Kelnar, C.J.H. (2001) Growth hor­mone therapy and growth in children with Noonan's syndrome: results of 3 years' follow-up. Journal of Clinical Endocrinology and Metab­olism, 86, 1953-1956.

Mauras, N., Attie, K.M., Reiter, E.0., Saenger, P. & Baptista, J. (2000) High dose recombinant human growth hormone (GH) treatment of GH-deficient patients in puberty increases near-final height: a randomized, multicenter trial. Genentech, Inc., Cooperative Study Group. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 3653-3660.

Mussen, P.H. & Jones, M.C. (1957) Self-conceptions, motivations and interpersonal attitudes of late- and early-maturing boys. Child Devel­opment, 28, 243-256.

National Institute for Clinical Excellence (NICE) (2002) Guidance on the Use of Human Growth Hormone (Somatropin) in Children with Growth Failure Technology Appraisal Guidance 42. NICE, London.

Neely, E.K., Marcus, R., Rosenfeld, R.G. & Bachrach, L.K. (1993) Turner's syndrome adolescents receiving growth hormone are not osteopenic. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 76, 861-866.

Noonan, J.A. (1968) Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with associated congenital heart disease. American Journal of Diseases of Children, 116, 373-380.

Noordam, C., Van der Burgt, I., Sengers, R.C., Delemarre-van de Waal, H.A. & Otten, B.J. (2001) Growth hormone treatment in children with Noonan's syndrome: 4-year results of a partly controlled trial. Acta Paediatrics, 90, 889-894.

Nussbaum, I.I., Keller, E. & Hermanussen, M. (2002) Estimating target height - an analysis of 954 young adults. Clinical Endocrinology, 58 (Suppl. 2, Pl-203), 59.

Paterson, W.R, Donaldson, M.D.C., Greene, S.A., Kelnar, C.J.H. & Smail, P.J. (2000) The boom that never was: results of a 10-year audit ofpaediatric growth hormone prescribing in Scotland. Health Bulletin, 60, 457-466.

Persico, N., Postlethwaite, A. & Silverman, D. (2002) The Effect of Ado­lescent Experience on Labor Market Outcomes: the Case of Height. University of Pennsylvania, Pittsburgh.

Preece, M.A. (2002) The genetics of the Silver-Russell syndrome. Review of Endocrinology and Metabolism Disorders, 3, 369-379.

Quigley, C.A., Crowe, B.J., Anglin, D.G. & Chipman, J.J. (2002) Growth hormone and low-dose estrogen in Turner's syndrome: results of a United States multi-center trial to near-final height. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 87, 2033—2041.

Radcliffe, D.J., Pliskin, J.S., Silvers, J.B. & Cuttler, L. (2003) Growth hormone (GH) therapy and quality of life in adults and children. Phar-macoeconomics, in press.

Ranke, M.B. (1996) Diagnosis of growth hormone deficiency: principal issues. In: Diagnostics of Endocrine Function in Children and Adolescents, 2nd edn. (ed. M. Ranke), pp. 128-133. Barth Verlag, Heidelberg.

Ranke, M.B. & Haber, P. (1996) Growth hormone stimulation tests. In: Diagnostics of Endocrine Function in Children and Adolescents, 2nd edn. (ed. M. Ranke), pp. 134-148. Barth Verlag, Heidelberg.

Ranke, M., Heidemann, P., Kriupfer, C. et al. (1988) Noonan's syndrome: growth and clinical manifestations in 144 cases. European Journal of Pediatrics, 148, 220-227.

Ranke, M.B., Lindberg, A., Chatelain, P., Wilton, P., Cutfield, W, Albertsson-Wikland, K. & Price, D.A. (2000) Prediction of long-term response to recombinant human growth hormone in Turner's syndrome: development and validation of mathematical models. KTGS International Board. Kabi International Growth Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4212-4218.

Ranke, M.B., Stubbe, P., Majewski, E & Bierich, J.R. (1988) Spontane­ous growth in Turner's Syndrome. Acta Paediatrics Scandinavica Supplement, 343, 22-30.

Rao, E., Weiss, B., Fukami, M., Rump, A., Niesler, B., Mertz, A., Muroya, K., Binder, G., Kirsch, S., Winkelmann, M., Nordsiek, G., Heinrich, U, Breuning, M.H., Ranke, M.B., Rosenthal, A., Ogata, T. & Rappold, G.A. (1997) Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner's syndrome. Nature Genetics, 16, 54-63.

Ritzen, E.M. (2002) Effects of growth hormone on metabolism and body composition in Prader-Willi syndrome. KIGS Biannual Report 2002:1, 20, 39-43.

Romano, A.A., Blethen, S.L., Dana, K. & Noto, R.A. (1996) Growth hormone treatment in Noonan syndrome: the National Cooperative Growth Study experience. J Pediatr, 128, SI 8-21.

Rosenfeld, R.G., Frane, J., Attie, K.M. el al. (1992) Six year results of a randomized, prospective trial of human growth hormone and oxandrolone in Turner syndrome. J Pediatr, 111, 49-55.

Rosenfeld, R.G., Rosenbloom, A.L. & Guevarra-Aguirre, J. (1994) Growth hormone (GH) insensitivity due to primary GH receptor defi­ciency. Endocr Rev, 15,369-390.

Rosenfeld, R.G. (1995) Broadening the growth hormone insensitivity syndrome. New England Journal of Medicine, 333, 1145-1146.

Rosenfeld, R.G. (2001) A SHOX to the system. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 5672-5673.

Ross, J.L., Scott, C. Jr, Marttila, P., Kowal, K.., Nass, A., Papenhausen, P., Abboudi, J., Osterman, L., Kushner, H., Carter, P., Ezaki, M., Elder, E, Wei, E, Chen, H. & Zinn, A.R. (2001) Phenotypes Associated with SHOX Deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 5674-5680.

Saleh, M., Bomd, J. & Fletcher, S. (1998) Limb-lengthening techniques. In: Kelnar, C.J.H., Savage, M.0., Stirling, H.F. & Saenger, P. (eds) 1998: Growth Disorders - Pathophysiology and Treatment. Chapman and Hall, London, 721-744.

Salerno, M., Balestrieri, B., Matrecano, E., Officioso, A., Rosenfeld, R.G., Di Maio, S., Fimiani, G., Ursini, M.V & Pignata, C. (2001) Abnormal GH receptor signaling in children with idiopathic short stature. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 3882-3888.

Sandberg, D.E. (2000) Should short children who are not growth hormone deficient be treated? Western Journal of Medicine, 172, 186-189.

Sandberg, D.E., Brook, A.E. & Campos, S.R, (1994): Short stature: a psychosocial burden requiring growth hormone therapy? Pediatrics, 94, 832-840.

Shah, A., Stanhope, R. & Matthew, D. (1992) Hazards ofpharmacolog-ical tests of growth hormone secretion in childhood. British Medical Journal, 304, 173-174.

Shears, D.J., Vassal, H.J., Goodman, F.R., Palmer, R.W, Reardon, W, Superti-Furga, A., Scambler, P.J. & Winter, R.M. (1998) Mutation and deletion of the pseudoautosomal gene SHOX cause Leri-Weill dyschondrosteosis. Nature Genetics, 19, 70-73.

Shohat, M. & Rimoin, D.L. (1996) The skeletal dysplasias. In: Pediatric Endocrinilogy (ed.F.Lifshitz),pp. 131-148. Marcel Dekker Inc, New York.

Shohat, M., Tick, D., Barakat, S., Bu, X., Melmed, S. & Rimoin, D.L. (1996) Short-term recombinant human growth hormone treatment increases growth rate in achondroplasia. Journal of Clinical Endo­crinology and Metabolism, 8, 4033-4037.

Skuse, D. (1987) The psychological consequences of being small. Jour­nal of Child Psychology and Psychiatry, 28, 641-650. . Skuse, D.H. & Gilmour, J. (1998) Psychological disorders. In: Growth Disorders: Pathophysiology and Treatment (eds Kelnar, C.J.H., Savage, M.0., Stirling, H.F. & Saenger, P.), pp. 483-496. Chapman & Hall, London.

Skuse, D.H., Gilmour, J., Tian, C.S. & Hindmarsh, PC. (1994) Psycho-social assessment of children with short stature: a preliminary report. Acta Paediatrica Scandinavica, 406, 11-16.

Slyper, A.H., Shadley, J.D., van Tuinen, P., Richton, S.M., Hoffmann, R.G. & Wyatt, D.T. (2000) A study of chromosomal aberrations and chromosomal fragility after recombinant growth hormone treatment. Pediatrics Research, 47, 634-639.

Spranger, J.W, Langer, L.0. & Wiedemann, H.R. (1974) Bone Dyspla­sia: an Atlas of Constitutional Disorders of Skeletal Development. Saunders, Philadelphia.

Stabler, B., Clopper, R.R., Siegel, P.T., Stoppani, C., Compton, P.O. & Underwood, L.E. (1994) Academic achievement and psychological adjustment in short children. The National Cooperative Growth Study. Journal of and Developmental Behavioral Pediatrics, 15, 1-6.

Swerdlow, A.J., Higgins, C.D., Adiard, P. & Preece, M.A. (2002) Risk of cancer in patients treated with human pituitary growth hormone in the UK, 1959-85: a cohort study. Lancet, 360, 273-277.

Tanner, J.M., Whitehouse, R.H., Cameron, N., Marshall, W.A., Healy, M.J.R. & Goldstein, H. (1983) Assessment of Skeletal Maturity and Predic­tion of Adult Height (TW2 Method), 2nd edn. Academic Press, London.

Tartaglia, M., Kamini, K. & Shaw, A. (2002) PTPN11 mutations in ^/. Noonan's syndrome: molecular spectrum, genotype-phenotype correlation, and phenotypic heterogeneity. American Journal of Human Genetics, 70, 1555-1563.

Tartaglia, M., Mehler, E.L., Goldberg, R., Zampino, G., Brunner, H.G., Kremer, H., van Der Burgt, I., Crosby, A.H., Ion, A., Jeffery, S.,

Kalidas, IC., Patton, M.A., Kucheriapati, R.S. & Gelb, B.D. (2001) Mutations in PTPN11, encoding the. protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan's syndrome. Nature Genetics, 29, 465-468.

Winter, R.M. & Baraitser, M. (1995) London Dysmorphology Database. Oxford University Press, Oxford.

Witt, D.R., Keena, B.A., Hall, J.G. & Allanson, J.E. (1986) Growth curves for height in Noonan's syndrome. Clinical Genetics, 30, 150-153.

Wollmann, H.A. (1998) Intrauterine growth retardation. In: Growth Disorders: Pathophysiology and Treatment (eds Kelnar, C.J.H., Savage, M.0., Stirling, H.F. & Saenger, P.), pp. 661-672. Chapman & Hall, London.

Woods, K.A., Camacho-Hubner, C., Savage, M.0. & Clarke, A.J.L. (1996) Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor-I gene. New England Journal of Medicine, 335, 1363-1367.

de Zegher, F., Ong, K., van Helvoirt, M., Mohn, A., Woods, K. & Dunger, D. (2002) High-dose growth hormone (GH) treatment in non-GH-deficient children bom small for gestational age induces growth responses related to pretreatment GH secretion and associated with a reversible decrease in insulin sensitivity. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 87, 148-151.