Наследственные заболевания и зрительный нерв: клинический обзор

Genetic disorders and the optic nerve: a clinical survey

Scott C.N. Oliver, MD, Jeffrey L. Bennett, MD, PhD

Ophthalmology Clinics of North America 2004, 17(3): 435-445

Corresponding author: jeffrey.bennett@uchsc.edu

Референт: Кондакова О.Б.

Опубликовано 12 июля 2005 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_51.html

Развитие и жизнедеятельность ганглионарных клеток сетчатки зависит от регулируемой экспрессии множества генных продуктов. В результате многие наследственные заболевания протекают с нарушениями структуры или функции зрительного нерва. Некоторые заболевания, такие как доминантная атрофия зрительного нерва, вовлекают только зрительный нерв, в то время как другие - сопровождаются различными глазными и системными проявлениями. Настоящий обзор посвящен наследственным заболеваниям, сопровождающимися аномалиями зрительного нерва. Так как поражение зрительного нерва может быть обусловлено различными механизмами, классификация наследственных болезней с вовлечением зрительного нерва довольно сложна. Обсуждение в данной статье организовано по ведущему клиническому признаку, такому как аномалия развития, врожденная оптическая атрофия и острые прогрессирующие оптические нейропатии.

Аномалии развития зрительного нерва

Существует несколько различных форм аномалий зрительного нерва, некоторые из которых сопровождаются характерным внешним видом. Наиболее частыми аномалиями являются гипоплазия, дисплазия и колобома диска зрительного нерва. Эти нарушения обусловлены дисфункцией гена или генов, отвечающих за развитие глаза. Некоторые их них могут возникать в результате внутриматочных повреждений, в то время как многие другие обусловлены наследуемыми генными мутациями. Приблизительно 8% врожденных аномалий глаз обусловлены хромосомными аномалиями (делециями, дупликациями или кольцевыми хромосомами). Частота моногенных мутаций остаётся неуточненной. Благодаря их важной роли в органогенезе, мутации в генах, ответственных за развитие зрительного нерва, обычно приводят к проявлениям со стороны глаз, центральной нервной системы и аномалиям со стороны других систем органов.

Гипоплазия зрительного нерва

Гипоплазия диска зрительного нерва (ГЗН) - наиболее частая врожденная аномалия зрительного нерва, возникающая в результате уменьшения количества ганглионарных клеток аксонов. Гипоплазия диска зрительного нерва может быть односторонней или двухсторонней, и внешний вид нерва варьирует в зависимости от тяжести состояния [1,2]. В норме зрительный нерв окружен кольцом видимой склеры и пигментацией (признак двойного кольца), однако это отличие может быть стертым и правильный диагноз зависит от точного определения истинных границ диска зрительного нерва. Помощь в диагностике может оказать выявление извилистости сосудов сетчатки [3]. Нарушение зрения может варьировать значительно: от нормального до сужения полей зрения (от умеренного до отсутствия светового восприятия).

ГЗН может встречаться изолировано или в сочетании с другими аномалиями ЦНС: гипоплазией или эктопией гипофиза, шизэнцефалией, кортикальной гетеротопией, энцефаломаляцией и перивентрикулярной лейкомаляцией. Выявленные при МРТ отсутствие или эктопия ткани гипофиза можно считать важной диагностической находкой, поскольку гипофункция гипофиза в сочетании с ГЗН являются угрожающим жизни состоянием [4]. При септо-оптической дисплазии (СОД) ГЗН сочетается с отсутствием прозрачной перегородки и гипоплазией (агенезией) мозолистого тела [5]. Хотя большинство случаев с СОД являются спорадическими, ранние генетические исследования выявили семейные случаи заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования [6,7]. Гомозиготные мутации в гомеобоксном гене Hesx1 были описаны у двух сибсов с гипоплазией зрительного нерва, отсутствием мозолистого нерва и гипоплазией гипофиза [8]. Пять дополнительных мутаций в Hesx1 выявлены у детей с спорадической болезнью гипофиза и СОД [9]. Мутации в генах Chx10 и Six3 ассоциированы с гипоплазией зрительного нерва, микрофтальмией, колобомой и катарактами [10,11]. Генная мутация, ассоциированная с изолированной гипоплазией зрительного нерва, не выявлена.

Некоторые хромосомные аномалии приводят к ГЗН. Хотя большинство пораженных индивидов имеют значительные системные аномалии, позволяющие быстро поставить диагноз, в стертых случаях офтальмологические находки способствуют своевременной диагностике. Трисомия по 18 хромосоме (синдром Эдвардса) встречается с частотой 1:6000, соотношение полов ж:м=3:1. Продолжительность жизни в среднем составляет 4 дня, однако мозаичные формы имеют более легкую клиническую картину. При тяжелых формах описаны микрофтальмия (анофтальмия), встречаются колобомы и ГЗН [12]. В 50% случаев встречаются следующие особенности: блефарофимоз, эпикант, гипертелоризм, помутнение роговицы, нистагм, анизокория, страбизм, катаракта, миопия, ретинальные складки и врожденная глаукома. Делеция короткого плеча 5 хромосомы (синдром «кошачьего крика») обычно приводит к атрофии или ГЗН. У больных отмечаются эпикант, страбизм, амиотропия (дефект рефракции), катаракта. Часто встречаются умственная отсталость, лицевая асимметрия, преаурикулярные папилломы, врожденные пороки сердца, кожные гемангиомы [13].

Колобома зрительного нерва

Колобомы зрительного нерва (КЗН) обусловлены неполным или аномальным закрытием первичной эмбриональной щели. В определенных случаях дефект может распространяться и вовлекать сосудистую оболочку и сетчатку. Мутации в Pax2 гене человека приводят к синдрому «renal-coloboma» [14,15]. Хотя заболевание почек может быть различным, все больные, у которых была найдена мутация в Pax2 гене, должны быть обследованы на предмет КЗН. Колобома радужки не описана у больных с мутациями в Pax2 гене, однако маленькая делеция в регуляторе Pax2 гена, найдена в семьях с колобомами радужки, сосудистой оболочки и сетчатки [16]. Выявление нескольких семей с дисплазией зрительного нерва (без колобомы) и почечными аномалиями предполагает, что дополнительные генные локусы могут быть вовлечены в развитие зрительного нерва и почек [17]. Если при исследовании глазного дна выявляется КЗН или дисплазия зрительного нерва, то у больного нельзя исключить скрытую почечную дисфункцию.

КЗН встречаются при некоторых хромосомных аномалиях. При трисомии по 13 хромосоме (синдроме Патау) выявляются тяжелые нарушения эмбриогенеза органа зрения и слепота. Колобомы могут поражать радужку, цилиарное тело, сосудистую оболочку, сетчатку и зрительный нерв [18]. Врожденные дефекты переднего сегмента включают аномалии Ригера и Петерса (Reiger's and Peters' anomalies), васкуляризацию роговицы и катаракту. Описаны ГЗН и односторонний паралич лица. У больных выявляется глухота, микроцефалия, голопрозэнцефалия, срединные дефекты лица, капиллярные гемангиомы, поликистозные почки, а также скелетные, сердечные, мочеполовые и желудочно-кишечные аномалии. Трисомия (тетрасомия) по изохромосоме, которая образована из короткого и длинного плеч хромосомы 22, приводит к синдрому «кошачьего глаза». Типичными являются сочетание колобом радужки и сосудистой оболочки с атрезией ануса. Описаны срединные дефекты лица, тетрада Фалло, преаурикулярные папилломы, нарушения слуха, крипторхизм. Полная трисомия по 22 хромосоме обычно заканчивается антенатальной гибелью плода, но у больных, имеющих мозаичную форму заболевания, отмечаются колобомы сосудистой оболочки и сетчатки, микрофтальмия и ГЗН [19].

Дисплазия зрительного нерва

Дисплазия зрительного нерва (ДЗН) имеет много форм, но наиболее легко распознаваемой является аномалия утренней звезды. Зрительный нерв представляет собой большое углубление в форме воронки, окруженной ореолом из сосудистой оболочки с пигментными изменениями. Центральная сосудистая сеть сетчатки отсутствует, а сохранившиеся сосуды сетчатки принимают спицеобразную конфигурацию. Сочетанные дефекты ЦНС и лица включают базальное трансфеноидальное энцефалоцеле клиновидной кости, расщелину нёба, пангипопитуитаризм, запавшую переносицу, агенезию мозолистого тела. Описанные сочетания этой аномалии с болезнью Моя-моя (moya-moya disease) и папилоренальным синдромом (papillorenal syndrome) позволяют предположить первичный дефект ангиогенеза [17,20]. Подобные аномалии описаны при нейрофиброматозе II типа [21]. При синдроме Дауна зрительный нерв также имеет сходную конфигурацию («спицы колеса») с сосудами, располагающимися радиально от нерва [22]. Для трисомии 21 характерны дисморфизм век, блефариты, страбизм (первичные эзодевиации), пятна Брушфильда на радужке, кератоконус, миопия, астигматизм, врожденная катаракта, нистагм.

Врожденная атрофия зрительного нерва

Атрофия зрительного нерва аутосомно-доминантная

Для аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва (АДАЗН) характерен широкий внутри- и межсемейный полиморфизм, охватывающий остроту зрения и аномалии цветового восприятия. При АДАЗН потеря зрения происходит в первое или второе десятилетие жизни, острота зрения колеблется от 20/20 до 20/200, характерна тританопия. Типичным признаком являются центроцекальные скотомы, однако описаны также центральные и парацентральные. Осмотр глазного дна выявляет атрофию диска зрительного нерва и бледность с височных сторон. Вызванные зрительные потенциалы часто аномальны, электроретинограмма нормальная или представлена аномальными В-волнами.

АДАЗН сцеплена с локусами на хромосоме 3q28-q29 (ОРА1) и 18q12.2-q12.3 (ОРА4) [23]. Основным продуктом локуса ОРА1 является динамин-родственный GTP-азы белок [24,25]. Большинство наблюдений подтверждает мнение, что гаплонедостаточность является важным патогенетическим механизмом АДАЗН, но четких генотип-фенотипических корреляций не существует. Пенетрантность достигает 100%, но родственники, имеющие умеренную потерю зрения, могут ошибочно считаться асимптоматичными.

Атрофия зрительного нерва аутосомно-рецессивная

Аутосомно-рецессивная атрофия зрительного нерва (АРАЗН) является более тяжелой, чем аутосомно-доминантная форма, поскольку манифестирует в младенчестве и быстро прогрессирует в дальнейшем. При обследовании выявляется диффузное побледнение диска зрительного нерва и обеднение сетчатки сосудами. Изолированная АРАЗН описана в кровнородственных семьях, однако в большинстве случаев она сочетается с дополнительными неврологическими симптомами, такими как атаксия, спастичность, гиперрефлексия, нистагм, задержка развития, недержание мочи. АРАЗН в сочетании с атаксией, спиноцеребеллярной дегенерацией и умственной отсталостью называется Бехр синдромом ( Behr's syndrome) [26]. Этот синдром наиболее вероятно представлен группой перекрывающихся генетических нарушений, которые включают атрофию диска зрительного нерва и задержку развития.

Метилглютаконовая ацидурия ІІІ типа (синдром атрофии зрительного нерва Костеффа – Costeff optic atrophy syndrome) является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся ранней двухсторонней атрофией диска зрительного нерва, спастичностью, экстрапирамидной дисфункцией и когнитивными нарушениями [27]. У больных отмечается повышенная экскреция с мочой 3-метилглютаконовой и 3-метилглютаровой кислот. Ген, отвечающий за развитие этого заболевания - ОРА3, идентифицирован на хромосоме 19q13.2 - q13.3 [28].

Синдром Вольфрама (Wolfram syndrome)

Синдром, включающий несахарный диабет, сахарный диабет Ι типа, атрофию диска зрительного нерва и нейро-сенсорную глухоту (DIDMOAD), известен как синдром Вольфрама. В начале заболевания у больных выявляется Ι тип сахарного диабета, а затем - дисхроматопсия и двухсторонняя атрофия диска зрительного нерва. Снижение слуха и несахарный диабет встречается в 50% случаев. Для выявления последнего необходимо проведение тщательного исследования электролитов крови и мочи. Клинические симптомы включают нейротоническую зрачковую реакцию, чашеобразный диск, периферическую нейропатию, задержку развития, деменцию, психиатрические проявления, судороги, атаксию, нистагм [29]. При МРТ-исследовании выявляется распространенная атрофия ЦНС. Некоторые случаи заболевания обусловлены мутациями митохондриального генома, однако большинство случаев связано с WFS1 геном на хромосоме 4р16 [30,31].

Х-сцепленная атрофия зрительного нерва

Х-сцепленная атрофия зрительного нерва с манифестацией в детстве связана с геном ОРА2, локализованном на Хр11.2-р11.4 [32]. Дополнительные неврологические симптомы включают атаксию, тремор, отсутствие коленных рефлексов. Заболевание сочетается со спастической параплегией, глухотой, полинейро- и ретинопатией [33].

Нейропатии зрительного нерва

Митохондриальные заболевания

Митохондриальная дисфункция приводит к широкому спектру болезней, многие из которых сопровождаются нейропатией зрительного нерва [34]. Митохондриальные нарушения могут быть обусловлены мутациями митохондриальной ДНК (мтДНК) или ядерного генома. Поскольку митохондрия передается только яйцеклеткой, для этой группы заболеваний характерно материнское наследование. Дефекты ядерного генома могут возникать спорадически или передаваться согласно менделевским законам.

Наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера

Наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера (LHON) является двухсторонней, часто последовательной, подострой оптической нейропатией, при которой первично поражается центральное зрение [35]. Соотношение полов пораженных м:ж = 5:1, средний возраст манифестации - от 23 до 26 лет (самое раннее начало в 4 года и самое позднее - в 86 лет). Наиболее часто встречается у жителей Северной Европы или японцев [36].

Острота зрения варьирует, но обычно снижается до 20/200 или более. Цветовое зрение снижается значительно, характерна центроцекальная скотома. Исследование глазного дна может быть затруднено, но, как правило, выявляет гиперемированный диск зрительного нерва с расширенными и извитыми сосудами, геморрагиями, перепапиллярными телеангиоэктазиями и околопапиллярными нервными фибриллами [37]. При прогрессировании LHON выявляется неспецифическая атрофия зрительного нерва с аномальными папиломакулярными нервными волокнами и обеднением сосудами.

Проведение дополнительных исследований нецелесообразно: ЭЭГ, спинномозговая пункция и КТ мозга непоказательны. При МРТ могут выявляться неспецифические повреждения зрительного нерва [38,39]. При ЭКГ обнаруживаются нарушения проведения (удлинение интервала РR, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) [40]. Заболевание, как правило, протекает изолированно, но в некоторых родословных у больных описаны скелетные и неврологические симптомы. Молекулярно-генетическое исследование необходимо для подтверждения диагноза.

В 95% случаев в мтДНК выявляются три мутации в 11778, 3460 и 14484 положениях [41,42]. Мутация в 11778 положении встречается в 69% случаев почти во всех популяционных группах. Мутация 14484 встречается в 14% случаев, концентрируясь у выходцев из Нидерландов и Англии, а мутация 3460 - приблизительно в 13% случаев. Мутация 15275 найдена в меньшинстве семей.

Восстановление зрения вариабильно и зависит от выявленной мутации. Наилучший прогноз характерен для 14484 мутации (50% больных) [43], улучшение зрения отмечается менее чем у 5% больных с 11778 мутацией [40,44], а частота выздоровления у больных с 15275 мутацией составляет 25% [45]. Больные моложе 15 лет имеют лучший прогноз независимо от типа мутации. Эффективного лечения этого заболевания не существует.

Нейрогенная слабость, атаксия и пигментный ретинит; синдром Лея; митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз и

инсульто-подобные состояния

Нейрогенная слабость, атаксия и пигментный ретинит (NARP), синдром Лея и митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз и инсульто-подобные состояния (MELAS) относятся к митохондриальным заболеваниям, которые могут начинаться с прогрессирующей потери зрения, вторичной к нейропатии зрительного нерва [34]. В противоположность находкам при нейропатии Лебера, нейропатии зрительного нерва при NARP, синдроме Лея и MELAS сочетаются с различными неврологическими и офтальмологическими симптомами. Характерной чертой является пигментная ретинопатия, степень которой довольно вариабильна [46]. Пигментные изменения могут отсутствовать на ранних стадиях и развиваться медленно с прогрессированием болезни.

Cиндром NARP и 30% синдрома Лея обусловлены точковой мутацией в гене АТФ-азы в 8993 позиции мтДНК. Характерной мутацией является трансверсия Т8993G и реже транзиция Т8993С. Хотя NARP и синдром Лея обусловлены единым митохондриальным дефектом, их клиническая картина различна. NARP является медленно прогрессирующим неврологическим заболеванием, характеризующимся периферической нейропатией, атаксией, судорогами, деменцией. Напротив, синдром Лея возникает как подострое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с гипотонией, атаксией, психомоторной регрессией и дисфункцией ствола мозга и базальных ганглиев. Более злокачественный фенотип синдрома Лея обусловлен большей пропорцией (>90%) мутантного митохондриального генома. Нейропатия зрительного нерва и пигментная ретинопатия чаще встречаются при мутации Т8993G; атаксия более характерна при мутации Т8993С [47].

Синдром MELAS обычно начинается в возрасте от 5 до 15 лет. Заболевание проявляется повторными приступами головной боли, рвотой, фокальными и генерализованными судорогами, сопровождающимися приходящими гемиплегией, гемианопсией, кортикальной слепотой [34]. Характерны ишемические нарушения в ЦНС и хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия. Частыми неврологическими осложнениями являются гемианопсия и кортикальная слепота. Уровень лактата повышен в сыворотке и спинномозговой жидкости, а рваные красные волокна присутствуют в мышцах у 90% больных. При МРТ и КТ исследованиях выявляется кальцификация базальных ганглиев и низкая плотность церебральной коры. Девяносто процентов больных с синдромом MELAS имеют мутацию мДНК в 3243 положении, которая кодирует транспортную РНК лейцина [48].

Нейродегенеративные заболевания

Дегенеративные заболевания нервной системы могут сочетаться с прогрессирующей атрофией зрительного нерва. Многие из этих наследственных заболеваний обусловлены врожденными нарушениями обмена веществ, оказывающими плейотропные эффекты на многие системы органов. Другие заболевания - являются относительно изолированными и обычно начинаются в младенческом или более старшем возрасте, сопровождаясь психомоторным регрессом, спастичностью, атаксией или прогрессирующей моторной слабостью.

Атаксия Фридрейха

Атаксия Фридрейха является аутосомно-рецессивным заболеванием, начинающимся в детстве или раннем юношестве и характеризующимся спиноцеребеллярной дегенерацией. Частота заболевания – 1:25 000. Мутацией, вызывающей заболевание, является экспансия GAA тринуклеотидных повторов (200-900) в гене фратаксина (9q13) [49]. Показано, что экспансия GAA тринуклеотидных повторов нарушает продукцию или стабильность мРНК, поскольку концентрация мРНК фратаксина чрезвычайно мала у пораженных индивидов. Неврологическая дегенерация поражает спиноцеллебелярные и пирамидные тракты, дорсальные столбы, мозжечок и продолговатый мозг. Поражение глаз включает нистагм, парез взора, аномальную фиксацию. Описаны сколиоз, поражение сердца, диабет. Атрофия зрительного нерва обнаруживается приблизительно у 25% больных. Потеря зрения наиболее характерна для больных с экспансией GAA повторов на одном аллеле и точковой мутацией на втором [50]. Потеря зрения редко является ведущей чертой и не встречается при отсутствии атаксии. Аномальные вызванные зрительные потенциалы предшествуют потере зрения [51]. Проводится определение мутантных триплетных повторов фратаксина.

Спиноцеребеллярная атаксия тип I (СЦА I)

СЦА I является аутосомно-доминантным заболеванием с вовлечением мозжечка, которое проявляется атаксией и дизартрией и начинается во взрослом возрасте. Клинические симптомы включают периферическую нейропатию, деменцию, супрануклеарный офтальмопарез, хорею и дистонию. Атрофия зрительного нерва встречается приблизительно у 33% больных. Потеря зрения обычно умеренная (от 20/30 до 20/300) с постепенной прогрессией [52]. Снижение зрения сопровождается дисхроматопсией и сужением центрального и центроцекального полей. СЦА I обусловлена экспансией тринуклеотидных повторов CAG в гене атаксина, расположенным на 6р22 [53].

Болезнь Шарко-Мари-Тус (ШМТ)

Болезнь ШМТ - сенсомоторная дистальная полинейропатия с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типами наследования. Прогрессирующая моторная нейропатия ног, мелких мышц стопы и рук начинается в позднем детстве. Характерны нейросенсорная глухота, центральная скотома и атрофия зрительного нерва, потеря зрения встречается редко. Вызванные зрительные потенциалы являются аномальными у пораженных индивидов, но не коррелируют с потерей зрения [54]. Мутации, отвечающие за развитие заболевания, выявлены в миелине протеина-0 на 1q22 (рецессивная) [55], периаксине на 19q13 (рецессивная) [56], миотубулярин-родственном протеине-2 на 11q22 (рецессивная) [57], периферическом миелине протеина 22 на 17р11.2 (доминантная) [58] и коннексине-32 на Хq13 –Хq212 (Х-сцепленная) [59].

Нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ)

НЦЛ представляет собой группу аутосомно-рецессивных, летальных нейрогенеративных заболеваний с частотой 5:100 000 [60]. Описано 6 клинических форм заболевания (врожденный, инфантильный, поздний инфантильный и его варианты, ювенильный и взрослый НЦЛ), каждая из которых характеризуется накоплением аутофлуорисцентных цероидов и пигментов липофусцина в нейронах, что приводит к гибели клеток. Дегенерация церебральных нейронов и ганглиев, биполярных и фоторецепторных клеток приводит к неврологическим проявлениям и поражению глаз [61,62]. Инфантильная и поздняя инфантильная формы начинаются судорогами и неврологическими проявлениями, с последующей потерей зрения. В противоположность, ювенильный НЦЛ (болезнь Баттена) начинается с никталопии, снижения остроты и сужения полей зрения, дегенерации сетчатки, макулопатии по типу «бычьего глаза» и редуцированной или нерегистрируемой электроретинограммы. В дальнейшем вызванные зрительные потенциалы угасают.

Сочетание потери зрения с деменцией, психомоторным ухудшением, атаксией, судорогами или поведенческими изменениями позволяет заподозрить НЦЛ. При МРТ-исследовании выявляются диффузные атрофические изменения и повреждение белого вещества. Диагноз основывается на клинических находках, результатах электронной микроскопии образцов крови или тканей, выявляющих феномен накопления в лизосомах, ферментных анализах и молекулярно-генетическом исследовании. Гены, отвечающие за развитие 6 форм НЦЛ (CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6, СLN8), идентифицированы. Подробный перечень мутаций в гене CLN можно найти на сайте http://www.ucl.ac.uk/ncl. Фено-генотипические корреляции устанавливаются [63].

Болезнь Краббе (БК)

БК (глобоидно-клеточная лейкодистрофия) является дегенеративным заболеванием белого вещества головного мозга, обусловленным дефицитом фермента галактозилцерамид –β-галактозидазы (GalC). БК наследуется по аутосомно-рецессивному типу и начинается в младенчестве, детстве или юности. Основными признаками заболевания, характерными для всех фенотипов, являются психомоторный регресс, спастичность, потеря зрения. Часто первым клиническим признаком является спастичность, в поздних случаях заболевание начинается с изолированной потери зрения у 25% больных. Атрофия зрительного нерва является основной нейро-офтальмологической находкой, однако у небольшой части больных потеря зрения обусловлена вовлечением в патологический процесс постхиазмальных зрительных путей. МРТ выявляет диффузное изменение сигнала в белом веществе при Т2 режиме [65]. Анализ цереброспинальной жидкости показывает повышение содержания белка. Аномалии периферического миелина типичны при инфантильной форме, но редко выявляются при ювенильных формах. Диагноз подтверждается дефицитом фермента, выявляемым в лейкоцитах или культуре кожных фибробластов. Молекулярно-генетический анализ мутаций в GalC гене не выявил фено-генотипических корреляций [66].

Болезнь Пелициуса –Мерцбахера (БПМ)

БПМ является редким и медленно прогрессирующим заболеванием, вовлекающим белое вещество ЦНС [67]. Заболевание возникает в младенчестве (описано и более позднее начало) и начинается с нистагма и аномальных движений головы. На протяжении детства нистагм исчезает, но присоединяются атаксия, спастичность, непроизвольные движения, микроцефалия и атрофия зрительного нерва. Описаны аномалии МРТ [68], но дополнительные лабораторные исследования, включая анализ ЦСЖ, нормальны. Стволовые слуховые вызванные потенциалы и вызванные зрительные потенциалы аномальны [69,70]. Смерть наступает в юношестве или раннем взрослом возрасте. Приблизительно 30% больных с БПМ имеют мутацию в кодирующей области гена протеолипидного протеина. Некоторые пораженные индивиды без мутаций в гене протеолипидного протеина демонстрируют сцепление с идентичным локусом на Х хромосоме (Хq22) [71,72].

Болезнь Канавана – ван Богерта (БКБ)

БКБ (спонгиозная младенческая дегенерация) является аутосомно-рецессивным заболеванием, преимущественно поражающим евреев ашкенази. Дефицит фермента аспартоацилазы приводит к центральной лейкодистрофии благодаря накоплению n-ацетиласппартаковой кислоты в мозге и крови [73]. Патологическая, спонгиозная дегенерация происходит глубоко в коре головного мозга и субкортикальном белом веществе. Характерными клиническими симптомами являются психомоторный регресс, атрофия зрительного нерва, макроцефалия. Атрофия зрительного нерва выявляется между 6 и 10 месяцами. Генная терапия, использующая рекомбинантный адено-ассоциированный вирус, способствует раннему лечению этого заболевания [74].

Метахроматическая лейкодистрофия

Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД) обусловлена дефицитом арил сульфатазы А. Заболевание начинается в младенчестве (инфантильная МЛД), раннем детстве (ювенильная МЛД) и взрослом возрасте (взрослая манифестация МЛД) и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В патологический процесс вовлечены периферическая и ЦНС. Первыми признаками заболевания являются слабость и нарушения походки. Неврологические симптомы включают отсутствие глубоких рефлексов, снижение мышечного тонуса, атаксию, дизартрию. Офтальмологические проявления возникают позднее. Атрофия зрительного нерва развивается у 50 % больных [75]. Перимакулярная область часто имеет сероватый цвет и на макуле выявляется «вишневая косточка» [76]. Уровень белка в церебро-спинальной жидкости повышен, скорость проведения по нервам снижена, в моче определяются метахроматические гранулы. МРТ выявляет перивентрикулярную дистрофию белого вещества.

Метаболические заболевания

Атрофия зрительного нерва выявляется при различных наследственных заболеваниях обмена веществ. В большинстве случаев атрофия зрительного нерва возникает из-за накопления токсических метаболических бипродуктов и промежуточных медиаторов в ганглионарных клетках. Характерны офтальмологические, неврологические и системные проявления, способствующие ранней диагностике. Следующие разделы посвящены аминоацидуриям, мукополисахаридозам, сиалидозам, ганглиозидозам и пероксисомным нарушениям, первым клиническим признаком которых является атрофия зрительного нерва.

Гомоцистинурия

Это аутосомно-рецессивное заболевание сходно с синдромом Марфана, характеризующимся подвывихом хрусталика и марфаноидным фенотипом. Клинические черты, отличающие гомоцистинурию, включают нижний подвывих хрусталика и умственную отсталость. Описаны следующие офтальмологические симптомы: атрофия зрительного нерва, атрофия радужки, стафилома, помутнение хрусталика и роговицы [77]. Дислокация хрусталика в переднюю камеру и блокирующая зрачок глаукома часто требуют хирургического вмешательства. Наиболее частая форма заболевания картирована на 21q22.3 и обусловлена мутацией в гене цистатионин-В-синтазы [78]. Эта форма гомоцистинурии отвечает на лечение витамином В6.

Мукополисахаридозы (МПС)

Накопление мукополисахаридов приводит к различным формам лицевого дисморфизма, задержке развития и помутнению роговицы. При МПС, протекающих с накоплением гепарансульфата, развиваются пигментная ретинопатия и дегенерация сетчатки. Отек и атрофия зрительного нерва наряду с пигментными изменениями характерны для синдрома Гурлера (МПС 1Н) [79]. Механизмы, предрасполагающие к атрофии зрительного нерва при синдроме Гурлера, включают хронический отек и сдавление зрительного нерва, а также накопление патологических веществ в ганглионарных клетках [80]. Все МПС имеют аутосомно-рецессивный тип наследования, за исключением синдрома Хантера (МПС II), который наследуется Х-сцепленно- рецессивно.

Муколипидозы (МЛ)

Атрофия зрительного нерва характерна для МЛ типов I и IV. На первом году жизни у больных с МЛ I развивается висцеромегалия, Гурлер-подобное лицо, миоклонические судороги, помутнение роговицы и «вишневая косточка» в центральной ямке сетчатки. Для МЛ IV характерны гипотония, задержка психомоторного развития, помутнение роговицы, дегенерация сетчатки, атетоз и атрофия зрительного нерва [81]. В противоположность МПС, при МЛ I отсутствуют мукополисахаридурия, скелетная дисплазия или висцеромегалия, выявляемые при МЛ IV. Диагноз МЛ основан на биопсии коньюнктивы.

Болезнь Нимана-Пика/сфингомиелолипидоз

Дефицит сфингомиелиназы приводит к одной из 5 форм болезни Нимана-Пика (А-Е). Для заболевания характерны гепатоспленомегалия и неврологические проявления. Атрофия зрительного нерва отмечается при типах В и С. Дополнительные офтальмологические и нейроофтальмологические признаки включают макулярный ареол при типе В [82] и вертикальную офтальмоплегию при типе С [83].

Ганглиозидозы

Ганглиозидозы являются аутосомно-рецессивным заболеванием, обусловленным дефицитом изофермента β-галактозидазы при GM1 и гексозаминидазы при GM2. Накопление ганглиозидов приводит к неврологическим проявления, включащим деменцию, церебеллярную дисфункцию (атаксия, дизартрия, дизметрия), вовлечение моторных нейронов и судороги. При GM1 подтипе могут также поражаться печень, селезенка и почки.

Клинические симптомы со стороны органа зрения приведены в табл. 1. При GM2 тип 4 (хронический ганглиозидозе) отмечается сочетание потери зрения и окуломоторных симптомов, обусловленных поражением мозжечка [84]. Макулярная «вишневая косточка», обусловленная перимакулярными гликолипидными отложениями в ганглионарных клетках, является типичной при 1 типе GM2 (болезнь Тея-Сакса) и типе 2 (болезнь Сандхоффа) и встречается у 50% больных с 1 типом GM1 [85].

Пероксисомные болезни

Пероксисомы являются внутриклеточными органеллами, вовлеченными в специализированные биохимические реакции, включающие синтез желчных кислот и холестерола, β – окисление очень длинноцепочечных жирных кислот, перекисное окисление липидов, катаболизм пипеколовой кислоты, простагландинов и фитановой кислоты. Пероксисомные болезни обусловлены дефектом синтеза или специфическими ферментативными дефектами. Для пероксисомных болезней характерны: дисморфичное лицо (большие роднички, эпикант, открытые вперед ноздри), ранняя мышечная гипотония, ранние судороги, гепатомегалия, задержка психомоторного развития, пигментная дегенерация сетчатки, снижение слуха, кисты почек, нарушение кальцификации костей, надпочечниковая недостаточность. Атрофия зрительного нерва может встречаться при всех болезнях и часто развивается до пигментных изменений сетчатки [86-88]. Офтальмологические, неврологические и системные признаки при различных пероксисомных болезнях приведены в табл.2.

Таблица1. Нейроофтальмологические находки при ганглиозидозах

Заболевание	Тип заболевания	«Вишневая косточка»	Пигментная ретинопатия	Атрофия зрительного нерва	Потеря зрения в начале заболевания	Окуломоторная дисфункция
GM1	Тип 1 (генерализованный)	+	-	+	+	±
	Тип 2 (ювенильный генерализованный)	-	+	+	+	±
	Тип 1 (болезнь Тея-Сакса)	+	-	+	+	+
GM2	Тип 2 (болезнь Сандхоффа)	+	-	+	+	±
	Тип 3 (ювенильный)	-	+	+	+	±
	Тип 4 (хронический)	-	-	-	-	+

Таблица 2. Офтальмологические, неврологические и системные симптомы при пероксисомных болезнях

Синдром,тип наследования	Клинические проявления со стороны органа зрения	Неврологические симптомы	Системные признаки	Данные электроретинограммы
Цереброгепаторенальный синдром (аутосомно- рецессивный)	Монгололоидный разрез глаз, эпикант, катаракта, глаукома, помутнение роговицы, дегенерация сетчатки, атрофия зрительного нерва	Мышечная гипотония, судороги, задержка развития	Характерное лицо, аномальная кальцификация хрящей, гепатомегалия и фиброз, кортикальные кисты почек	Не регистрируется
Неонатальная адренолейкодистрофия (аутосомно-рецессивный)	Эзотропия, эпикант, пигментная ретинопатия, катаракта, атрофия зрительного нерва, «леопардовые» пятна	Мышечная гипотония, задержка развития, судороги, демиелинизация мозга, полимикрогирия	Менее дисморфичное лицо, атрофия надпочечников	-
Инфантильная болезнь Рефсума (аутосомно- рецессивный)	Нистагм, страбизм, дегенерация сетчатки, атрофия зрительного нерва, катаракта	Мышечная гипотония, задержка развития	Эпикант, низкорасположенные ушные раковины, сиднеевская складка, аносмия, глухота, гепатомегалия	Аномальная, электронегативная
Взрослая болезнь Рефсума (аутосомно-рецессивный)	Пигментный ретинит, катаракта, дегенеративная макулопатия, миоз, атрофия зрительного нерва	Периферическая нейропатия, мозжечковая атаксия, повышения белка в цереброспинальной жидкости	Синдактилии, молоткообразные пальцы, полая стопа, остеохондриты, нарушения сердечной проводимости	Аномальная или нерегистрируемая
Адренолейкодистрофия (Х-сцепленная)	Страбизм, вариабильная острота зрения, окуломоторная апраксия, макулярная пигментация, атрофия зрительного нерва	Демиелинизация белого вещества, эмоциональная лабильность, снижение слуха, судороги	Отложения в надпочечниках очень длинноцепочечных жирных кислот, гипофункция надпочечников	Нормальная.,пограничная с нормальной

References

[1] Brodsky MC. Congenital optic disk anomalies. Surv Ophthalmol 1994;39:89 112.

[2] Hellstrom A, Wiklund LM, Svensson E. The clinical and morphologic spectrum of optic nerve hypoplasia. JAAPOS 1999;3:212-20.

[3] Hellstrom A, Wiklund LM, Svensson E, et al. Optic nerve hypoplasia with isolated tortuosity of the retinal veins: a marker of endocrinopathy. Arch Ophthalmol 1999;117:880-4.

[4] Brodsky MC, Glasier CM. Optic nerve hypoplasia: clinical significance of associated central nervous sys­tem abnormalities on magnetic resonance imaging. Arch Ophthalmol 1993;111:66-74.

[5] Hoyt WF, Kaplan SL, Grumbach MM, et al. Septo-optic dysplasia and pituitary dwarnsm. Lancet 1970; 1:893 4.

[6] Benner JD, Preslan MW, Gratz E, et al. Septo-optic dysplasia in two siblings. Am J Ophthalmol 1990;109:632-7.

[7] Wales JK, Quarrell OW. Evidence for possible Mende-lian inheritance of septo-optic dysplasia. Acta Paediatr 1996;85:391-2.

[8] Dattani MT, Martinez-Barbera JP, Thomas PQ, et al. Mutations in the homeobox gene HESXI/Hesxl asso­ciated with septo-optic dysplasia in human and mouse. Nat Genet 1998;19:125-33.

[9] Dattani ML, Martinez-Barbera .7, Thomas PQ, et al. Molecular genetics of septo-optic dysplasia. Horm Res 2000;53(Suppl 1):26-33.

[10] Ferda Percin E, Ploder LA, Yu JJ, et al. Human mi-crophthalmia associated with mutations in the retinal homeobox gene CHX10. Nat Genet 2000;25:397-401.

[11] Wallis DE, Roessler E, Hehr U, et al. Mutations in the homeodomain of the human SIX3 gene cause holopros-encephaly. Nat Genet 1999;22:196-8.

[12] Pe'er J, Braun JT. Ocular pathology in trisomy 18 (Ed­wards'syndrome). Ophthalmologica 1986;192:176-8.

[13] Schechter RJ. Ocular findings in a newbom with cri du chat syndrome. Ann Ophthalmol 1978; 10:339-44.

[14] Eccles MR, Schimmenti LA, Renal-coloboma syn­drome: a multi-system developmental disorder caused by PAX2 mutations. Clin Genet 1999;56:1-9.

[15] Schimmenti LA, Manligas GS, Sieving PA. Optic nerve dysplasia and renal insufficiency in a family with a novel PAX2 mutation, Argll5X: farther oph-thalmologic delineation of the renal-coloboma syn­drome. Ophthalmic Genet 2003;24:191-202.

[16] Schimmenti LA, de la Cruz J, Lewis RA, et al. Novel mutation in sonic hedgehog in non-syndromic colo-bomatous microphthalmia. Am J Med Genet 2003; 116A:215-21.

[17] Parsa CF, Silva ED, Sundin OH, et al. Redefining pap-illorenal syndrome: an underdiagnosed cause of ocular and renal morbidity. Ophthalmology 2001 ;108:738-49.

[18] Koole FD, Velzeboer CM, van der Harten JJ. Ocular abnormalities in Patau syndrome (chromosome 13 tri­somy syndrome). Ophthalmic Paediatr Genet 1990; 11:15-21.

[19] Schinzel A, Schmid W, Fraccaro M, et al. The "cat eye syndrome": dicentric small marker chromosome proba­bly derived from a no.22 (tetrasomy 22pter to qll) associated with a characteristic phenotype. Report of 11 patients and delineation of the clinical picture. Hum Genet 1981;57:148-58.

[20] Hanson MR, Price RL, Rothner AD, et al. Develop­mental anomalies of the optic disc and carotid circula­tion: a new association. J Clin Neuroophthalmol 1985; 5:3-8.

[21] Brodsky MC, Landau K, Wilson RS, et al. Morning glory disc anomaly in neurofibromatosis type 2. Arch Ophthalmol 1999;117:839 41.

[22] Berk AT, Saatci AO, Ereal MD, et al. Ocular findings in 55 patients with Down's syndrome. Ophthalmic Genet 1996;17:15-9.

[23] Kerrison JB, Amould VJ, Ferraz Sallum JM, et al, Genetic heterogeneity of dominant optic atrophy, Kjer type: identification of a second locus on chromosome 18ql2.2-12.3. Arch Ophthalmol 1999,117:805-10.

[24] Alexander C, Votruba M, Pesch UE, et al. OPA1, encoding a dynamin-related GTPase, is mutated in au-tosomal dominant optic atrophy linked to chromosome 3q28. Nat Genet 2000;26:211-5.

[25] Delettre C, Lenaers G, Griffoin JM, et al. Nuclear gene OPA 1, encoding a mitochondrial dynamin-related pro­tein, is mutated in dominant optic atrophy. Nat Genet 2000;26:207-!0.

[26] Thomas PK, Workman JM, Thage 0. Behr's syn­drome: a family exhibiting pseudodominant inheri­tance. J Neurol Sci 1984;64:137-48.

[27] Sheffer RN, Ziotogora J, Elpeleg ON, et al. Behr's syndrome and 3-methylglutaconic aciduria. Am J Oph­thalmol 1992,114:494-7.

[28] Anikster Y, Kleta R, Shaag A, et al. Type III 3-methyl­glutaconic aciduria (optic atrophy plus syndrome, or Costeff optic atrophy syndrome): identification of the OPA3 gene and its founder mutation in Iraqi Jews. Am J Hum Genet 2001;69:1218-24.

[29] Van den Bergh L, Zeyen T, Verhelst J, et al. Wolfram syndrome: a clinical study of two cases. Doc Ophthal­mol 1993;84:119-26.

[30] Hardy C, Khanim F, Torres R, et al. Clinical and mo­lecular genetic analysis of 19 Wolfram syndrome kin­dreds demonstrating a wide spectrum of mutations in WFS1. Am J Hum Genet 1999:65:1279- 90.

[31] Inoue II, Tanizawa Y, Wasson J, et al. A gene encoding a transmembrane protein is mutated in patients with diabetes mellitus and optic atrophy (Wolfram syn­drome). Nat Genet 1998;20:143-8.

[32] Assink JJ, Tijmes NT, ten Brink JB, et al. A gene for X-linked optic atrophy is closely linked to the Xpll.4-Xpl 1.2 region of the X chromosome. Am J Hum Genet 1997;61:934-9.

[33] Starling A, Rocco P, Cambi F, et al. Further evidence for a fourth gene causing X-linked pure spastic para­plegia. Am J Med Genet 2002; 111:152 6.

[34] Biousse V, Newman NJ. Neuro-ophthalmology of mitochondrial diseases. Curr Opin Neurol 2003; 16: 35-43.

[35] Howell N. LHON and other optic nerve atrophies: the mitochondrial connection. Dev Ophthalmol 2003; 37:94-108.

[36] Yeates FM. Causes of binocular legal blindness in an Australian metropolitan community. Aust J Ophthal­mol 1983;11:321-3.

[37] Smith JL, Hoyt WF, Susac JO. Ocular fundus in acute Leber optic neuropathy. Arch Ophthalmol 1973; 90:349-54.

[38] Kermode AG, Moseley IF, Kendall BE, et al. Magnetic resonance imaging in Leber's optic neuropathy. J Neu­rol Neurosurg Psychiatry 1989;52:671 -4.

[39] Vaphiades MS, Newman NJ. Optic nerve enhancement on orbital magnetic resonance imaging in Leber's he­reditary optic neuropathy. J Neuroophthalmol 1999; 19:238 9.

[40] Oostra RJ, Bolhuis PA, Wijburg FA, et al. Leber's hereditary optic neuropathy: correlations between mi­tochondrial genotype and visual outcome. J Med Genet 1994;31:280- 6.

[41] Chalmers RM, Schapira AH. Clinical, biochemical and molecular genetic features of Leber's hereditary optic neuropathy. Biochim Biophys Acta 1999;1410: 147-58.

[42] Mackey DA, Oostra RJ, Rosenberg T, et al. Primary pathogenic mtDNA mutations in multigeneration pedi­grees with Leber hereditary optic neuropathy. Am J Hum Genet 1996;59:4815.

[43] Mackey D, Howell N. A variant of Leber hereditary optic neuropathy characterized by recovery of vision and by an unusual mitochondrial genetic etiology. Am J Hum Genet 1992;51:1218-28.

[44] Newman NJ, Lott MT, Wallace DC. The clinical char­acteristics of pedigrees of Leber's hereditary optic neu­ropathy with the 11778 mutation. Am J Ophthaimo! 1991;111:750-62.

[45] Johns DR, Smith KH, Savino PJ, et al. Leber's heredi­tary optic neuropathy: clinical manifestations of the 15257 mutation. Ophthalmology 1993;100:981-6.

[46] Kerrison JB, Biousse V, Newman NJ. Retinopathy of NARP syndrome. Arch Ophthalmol 2000;! 18:298-9.

[47] Fujii T, Hattori H, Higuchi Y, et al. Phenotypic differ­ences between T—>C and T->G mutations at nt 8993 of mitochondrial DNA in Leigh syndrome. Pediatr Neurol 1998;18:275-7.

[48] DiMauro S. Lessons from mitochondrial DNA muta­tions. Semin Cell Dev Biol 2001;12:397-405.

[49] Campuzano V, Montermini L, Molto MD, et al. Fried-reich's ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science 1996;271:1423-7.

[50] Cossee M, Durr A, Schmitt M, et al. Friedreich's ataxia: point mutations and clinical presentation of compound heterozygotes. Ann Neurol 1999;45:200-6.

[51] Can-oil WM, Kriss A, Baraitser M, et al. The incidence and nature of visual pathway involvement in Fried­reich's ataxia: a clinical and visual evoked potential study of 22 patients. Brain 1980;103:413-34.

[52] Abe T, Abe K, Aoki M, et al. Ocular changes in pa­tients with spinocerebellar degeneration and repeated trinucleotide expansion of spinocerebellar ataxia type 1 gene. Arch Ophthalmol 1997;115:231-6.

[53] Banfi S, Servadio A, Chung MY, et al. Identification and characterization of the gene causing type 1 spino-cerebellar ataxia. Nat Genet 1994,7:513-20.

[54] Bird TD, Griep E. Pattern reversal visual evoked potentials: studies in Charcot-Marie-Tooth hereditary neuropathy. Arch Neurol 1981,38:739-41.

[55] lonasescu VV. Charcot-Marie-Tooth neuropathies: from clinical description to molecular genetics. Muscle Nerve 1995;18:267-75.

[56] Guilbot A, Williams A, Ravise N, et al. A mutation in periaxin is responsible for CMT4F, an autosomal re­cessive form of Charcot-Marie-Tooth disease. Hum Mol Genet 2001;10:415 21.

[57] Bolino A, Muglia M, Conforti FL, et al. Charcot-Marie-Tooth type 4B is caused by mutations in the gene encoding myotubularin-related protein-2. Nat Genet 2000;25:17 9.

[58] Roa BB, Greenberg F, Gunaratne P, et al. Duplication of the PMP22 gene in 17p partial trisomy patients with Charcot-Marie-Tooth type-1 neuropathy. Hum Genet 1996;97:642-9.

[59] Bruzzone R, White TW, Scherer SS, et al. Null muta­tions ofconnexin32 in patients with X-linked Charcot-Marie-Tooth disease. Neuron 1994; 13:1253-60.

[60] Goebel H, Mole S, Lake B, editors. The neuronal ceroid lipofuscinoses (Batten disease). Amsterdam: IOS Press; 1999.

[61] Bensaoula T, Shibuya H, Katz ML, et al. Histopatho-logic and immunocytochemical analysis of the retina and ocular tissues in Batten disease. Ophthalmology 2000;107:1746-53.

[62] Mitchison HM, Mole SE. Neurodegenerative disease: the neuronal ceroid lipofuscinoses (Batten disease). Cmr Opin Neurol 2001;14:795-803.

[63] Wisniewski KE, Zhong N, Philippart M. Pheno/geno-typic correlations of neuronal ceroid lipofuscinoses. Neurology 2001;57:576-81.

[64] Lyon G, Hagberg B, Evrard P, et al. Symptomatology of late onset Krabbe's leukodystrophy: the European experience. Dev Neurosci 1991;13:240-4.

[65] Baram TZ, Goldman AM, Percy AK. Krabbe disease: specific MRI and CT findings. Neurology 1986;36: 111-5.

[66] Wenger DA, Rafi MA, Luzi P. Molecular genetics of Krabbe disease (globoid cell leukodystrophy): diag­nostic and clinical implications. Hum Mutat 1997,10:268-79.

[67] Koeppen AH, Robitaille Y. Pelizaeus-Merzbacher dis­ease. J Neuropathol Exp Neurol 2002;61:747 59.

[68] Penner MW, Li KC, Gebarski SS, et al. MR imaging of Pelizaeus-Merzbacher disease. J Comput Assist To-mogrl987;ll:591-3.

[69] Apkarian P, Koetsveld-Baart JC, Barth PG. Visual evoked potential characteristics and early diagnosis of Pelizaeus-Merzbacher disease. Arch Neurol 1993; 50:981-5.

[70] Scheffer IE, Baraitser M, Wilson .7, et al. Pelizaeus-Merzbacher disease: classical or connatal? Neuro-pediatrics 1991;22:71-8.

[71] Hodes ME, Pratt VM, Diouhy SR. .Genetics of Peli­zaeus-Merzbacher disease. Dev Neurosci 1993; 15: 383-94.

[72] Hudson LD, Puckett C, Bemdt J, et al. Mutation of the proteolipid protein gene PLP in a human X chromo­some-linked myelin disorder. Proc Nati Acad Sci USA 1989;86:8128-31.

[73] Surendran S, Matalon KM, Tyring SK, et al. Molecular basis of Canavan's disease: from human to mouse. J Child Neurol 2003; 18:604-10.

[74] Matalon R, Surendran S, Rady PL, et al. Adeno-asso-ciated virus-mediated aspartoacylase gene transfer to the brain of knockout mouse for canavan disease. Mol Ther 2003:7:580-7.

[75] Wray S, Boustany R. Ophthalmic manifestations of defects in metabolism. In: Tasman W, Jaeger E, editors. Duane's clinical ophthalmology. Philadelphia: JB Lip-pincott; 1996. p. 21.

[76] Cogan DG, Kuwabara T, Moser H. Metachromatic leucodystrophy. Ophthalmologica 1970; 160:2-17.

[77] Burke .IP, O'Keefe M, Bowell R, et al. Ocular compli­cations in homocystinuria—early and late treated. Br J Ophthalmol 1989;73:427-31.

[78] Kraus JP, Janosik M, Kozich V, et al. Cystathionine beta-synthase mutations in homocystinuria. Hum Mutat 1999;13:362-75.

[79] Collins ML, Trabouisi El, Maumenee IH. Optic nerve head swelling and optic atrophy in the systemic muco-polysaccharidoses. Ophthalmology 1990;97:1445 -9.

[80] McDonnell JM, Green WR, Maumenee IH. Ocular histopathology of systemic mucopolysaccharidosis, type II-A (Hunter syndrome, severe). Ophthalmology 1985;92:1772-9.

[81] Smith JA, Chan CC, Goldin E, et al. Noninvasive di­agnosis and ophthalmic features of mucolipidosis type IV. Ophthalmology 2002;)09:588-94.

[82] Cogan DG, Chu FC, Barranger JA, et al. Macula halo syndrome: variant of Niemann-Pick disease. Arch Ophthalmol 1983;101:1698-700.

[83] Cogan DG, Chu FC, Reingold D, et al. Ocular motor signs in some metabolic diseases. Arch Ophthalmol 1981,99:1802-8.

[84] Musarella MA, Raab EL, Rudolph SH, et al. Oculo-motor abnormalities in chronic GM2 gangliosidosis. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1982;19:80-9.

[85] Kivlin JD, Sanborn GE, Myers GG. The cherry-red spot in Tay-Sachs and other storage diseases. Ann Neurol 1985;17:356-60.

[86] Benke PJ, Reyes PF, Parker Jr JC. New form ofadre-noleukodystrophy. Hum Genet 1981;58:204-8.

[87] Thomas GH, Haslam RH, Batshaw ML, et al. Hyper-pipecolic acidemia associated with hepatomegaly, mental retardation, optic nerve dysplasia and progres­sive neurological disease. Clin Genet 1975,8:376-82.

[88] Torvik A, Torp S, Kase BF, et al. Infantile Refsum's disease: a generalized peroxisomal disorder. Case re­port with postmortem examination. J Neurol Sci 1988; 85:39-53.