Наследственная патология ионных каналов
Inherited ion channalI disorders

Robert  Surtees
Eur J Pediatr (2000) 159 (Suppl. 3) S199-S203
e-mail: r.surtees@ich.ucl.ac.uk

      Наследственная патология ионных каналов - это группа заболеваний, обусловленных  мутациями генов, кодирующих ионные каналы. Существует 5 основных типов ионных каналов, проводящих ионы  кальция, натрия, хлора, калия и неспецифические. Нарушение ионных каналов наблюдается в различных тканях, но чаще поражается  скелетная мускулатура или центральная нервная система. Эти нарушения включают патологию натриевых каналов скелетных мышц, вызывающий гиперкалемический периодический паралич, врожденную парамиотонию и миотонию, усиливающуюся приемом калия, злокачественную гипертермию и болезнь центрального стержня. Патология хлорных каналов скелетных мышц может вызывать миотонию Томсена и Беккера. Патология натриевых нейрональных каналов вызывает генерализованные фибрильные судороги. Патология нейрональных калиевых каналов может вызывать семейные неонатальные судороги и периодическую атаксию тип 1. Патология нейрональных кальциевых каналов может вызывать эпизодическую атаксию тип 2, семейную гемиплегическую мигрень и спиномозжечковую атаксию тип 6.

Гиперкалемический периодический паралич, врожденная парамиотония, миотония, усиливающаяся приемом калия.
Hyperkalaemic periodic paralysis (HyperPP), paramyotonia congenita (PMC), potassium-aggravated myotonia (PAM) [7,11,15)

     Эти  нарушения являются аллельными вариантами, вызванными мутациями в гене, кодирующем  альфа-субъединицу натриевых каналов скелетных мышц.

     Гиперкалемический периодический паралич характеризуется эпизодами мышечной слабости, сочетающейся с гиперкалемией в начале приступа  и продолжающимися несколько часов до спонтанного прекращения. Прием калия провоцирует приступ. Начинается заболевание с детства. Между приступами отмечается вариабельная миотония век и конечностей. Со временем развивается прогрессирующая миопатия. В некоторых семьях наблюдается короткое туловище, желудочковая тахикардия, парамиотония (миотония, которая усиливается при физической нагрузке).

     Врожденная парамиотония может быть симптоматической с периода новорожденности. Заболевание характеризуется приступами миотонии во время физического напряжения или на холоде. Это длится несколько часов до спонтанного прекращения. Во время приступа концентрация калия в плазме изменяется. Между приступами имеется миотония, преимущественно с поражением мышц лица, век, глотки.

     Миотония, усиливающаяся приемом калия, вариабельна. Могут быть продолжительные приступы миотонии или приступы длятся до 20 мин при физической нагрузке. Прием пищи, содержащей калий, вызывает приступ.

Семейный гипокалемический периодический паралич, болезнь центрального стержня и злокачественная гипертермия.
Familial hypokalaemic periodic paralysis (HypoPP), central core diseases (CCD), and malignant hyperthermia (MH) [11,15,21,22]

      Семейный гипокалемический  периодический паралич и некоторые случаи злокачественной гипертермиии вызываются мутациями в альфа 1S-субъединице в канале  кальциевого входа скелетных мышц. Другие случаях злокачественной гипертермии и некоторые случаи болезни центрального стержня вызываются  мутациями в рецепторе, который контролирует освобождение кальция из саркоплазматического ретикулума.

     Гипокалемический периодический паралич характеризуется приступами мышечной слабости, кроме лицевых и дыхательных мышц в сочетании с низким уровнем калия в плазме.

 Заболевание начинается со второго десятилетия жизни. Приступы длятся несколько часов. Отдых после физической нагрузки, инсулин и гипогликемия могут вызвать приступ. У женщин отмечается неполная пенетрантность патологического гена, у мужчин - полная.

     Болезнь центрального стержня - заболевание, характеризующееся  непрогрессирующей, легкой мышечной слабостью и гипотонией с проксимальным или генерализованным поражением. Начинается заболевание с детства. При световой микроскопии определяются центральные стержни в мышечных биоптатах.

     Злокачественная гипертермия  наблюдается при применении галогенированных летучих анестетиков  и деполяризующих мышечных реляксантов.  Возникает ригидность мышц конечностей, гипертермия, рабдомиолиз, который может быть летальным.

     Большинство случаев гипокалемического периодического паралича и часть случаев  со злокачественной гипертермией вызывается мутацией в гене, кодирующем напряжение в вольтах входа кальциевого канала скелетных мышц (CACNA1A).

Врожденная  миотония Томсена и Беккера.
Congenital myotonia of Thomsen and Becker [11,15,16]

     Аутосомно-доминантная врожденная миотония Томсена и аутосомно-рецессивная миотония Беккера вызывается мутациями в гене, кодирующем «хлорный канал» скелетной мышцы (CLCN1). В обоих случаях возникают приступы напряжения мышц.

     Проведение хлора играет главную роль в детерминации расслабляющего потенциала в сарколемме. Обе доминантная и рецессивная мутации в CLCN1 ответственны за  врожденную миотонию, вызывающуюся проведением хлора и низким порогом деполяризации, ведущим к миотонии.

Эпизодическая атаксия тип 2, семейная гемиплегическая мигрень и спиномозжечковая атаксия тип 6.
Episodic ataxia type 2 (EA2), familial hemiplegic migraine (FHM), and spinocerebellar ataxia type 6 [11,15.28]

     Эти нарушения- аллельные варианты, вызванные мутациями в гене, кодирующем альфа1A-субъединицу кальциевого канала P/Q типа в головном мозге. Эпизодическая атаксия тип 2 характеризуетс приступами головной боли и мозжечковой атаксией, головокружением, дизартрией, нистагмом. Начинается заболевание в детском возрасте и у взрослых в молодом возрасте. Приступы вызываются стрессом, эмоциями, нарушением питания, утомлением и длятся несколько часов и дней. Со временем может развиться атрофия червя мозжечка, может отмечаться нистагм и атаксия.

     Семейная гемиплегическая мигрень характеризуется эпизодами головной боли с аурой, которая включает гемиплегию, афазию, гемианопсию или парестезию лица от нескольких часов до нескольких дней. Начинается заболевание с детства. В 50% случаев у больных развивается атрофия коры мозжечка и легкая атаксия.

    Спиномозжечковая атаксия  тип 6 начинается поздно, характеризуется прогрессирующей мозжечковой атаксией и изолированной атрофией мозжечка. P/Q тип кальциевых каналов широко экспрессируетс в клетках Пуркинье и клетках-зернах мозжечка. Большинство этих каналов представлено пресинаптически, где они играют важную роль в регуляции освобождения  нейротрансмиттеров, особенно  допамина, глютамина исеротонина. Мутация гена вызывает фенотип,характеризующийся прогрессирующей дегенерацией мозжечка, проявляющейся утратой его функции.

Эпизодическая атаксия тип 1.
Episodic ataxia type 1 (EA1) [6,11,15,30]

     Заболевание вызывается мутацией гена, кодирующего альфа1-субъединицу  нейронального калиевого канала. Эпизодическая атаксия тип 1 характеризуется приступами мозжечковой атаксии и позднее развитием миокимии (нейрональной миотонии) мышц лица, рук. Начинаются приступы в раннем детстве и продолжаются от нескольких секунд до нескольких минут. Стресс, эмоции вызывают приступ.

Замедление калиевых каналов экспрессируется широко, но особенно в корзинчатых клетках мозжечка и в периферических нервах. При  эпизодической атаксии тип 1 выявлена редукция реполяризации при замедлении  очищения калиевых каналов. Это вызывает расширение активного потенциала и увеличение освобождения нейротрансмиттеров. В мозжечке нарушается баланс энергией возбуждения и торможения. Происходит дестабилизация двигательного контроля в мышечной ответе при быстром движении и стрессе. В периферических двигательных нервах медленная реполяризация и недостаточная гиперполяризация могут вызывать повторные эпизоды гипертермии.

Семейные доброкачественные неонатальные судороги тип 1 и 2.
Benign familial neonatal convulsions (BFNC) types 1 and 2 [5,8,15,25]

     Заболевание вызывается мутациями в гене, кодирующем медленную активность мозга и деактивацию калиевых  каналов (KCNQ2 и  KCNQ3). Семейные неонатальные судороги характеризуются  возраст зависимыми судорогами, которые начинаются от 3 дней жизни и могут не возникать до 6  недель жизни. Судороги частые смешанного типа с тоническим компонентом, глазными симптомами и автоматизмами. На ЭЭГ определяется нормальная электрическая активность головного мозга до начала судорог. Неврологических и когнитивных  нарушений обычно нет. Имеется риск развития поздней эпилепсии.

Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами.
Generalised epilepsy with febrile seizures plus syndrome (GEFS+) [15,31]

     В одной семье было показано, что заболевание обусловлено мутацией в гене, кодирующем бета1-субъединицу напряжения в вольтах входа нейронального натриевого канала. Отмечаются фебрильные судороги, появляющиеся в возрасте 6 лет. Или заболевание ассоциируется с  нефебрильными тонико-клоническими судорогами. Клинический фенотип гетерогенный с только фебрильными судорогами, фебрильными судорогами и другими судорогами (абсансы, миоклонии, атонические припадки) и  миоклонически-астатической эпилепсией.

Выводы

     Таким образом, наследственные нарушения ионных каналов, которые поражают нервную систему и сердце лежат в основе заболеваний, ряд из которых имеет четкие клинические признаки, некоторые - биохимические маркеры , при периодических параличах возможны провоцирующие тесты. В большинстве случаев проводится ДНК-диагностика.

    Вероятно, поражение ионных каналов вызывает не только такие частые в популяции заболевания, как  мигрень (10%) и идиопатическая эпилепсия (0,5%), но и другие часто встречающиеся болезни (1,2,4,9,23,29,31)

1. Ackerman MJ (1998) The long QT syndrome: ion channel diseases of the heart. Mayo Clin Proc 73: 250-269
2. Ackerman MJ, Clapham DE (1997) Ion channels-basic science and clinical disease. N Engl J Med 336: 1575-1586
3. Armstrong CM, Hille В (1998) Voltage-gated ion channels and electrical excitability. Neuron 20: 371-380
4. Bech HN. Naylor MJ, Maybaum ТА, Pearce WG. Koop B. Fishman GA, Mets M, Musarella MA. Boycott KM (1998) Loss-of-function mutations in a calcium-channel alphal-sub-unit gene in Xp11. 23 cause incomplete X-linked congenital stationary night blindness. Nat Genet 19: 264-267
5. Biervert С, Schroeder ВС, Kubisch С. Berkovic SF, Propping P. Jentsch TJ, Steinlein OK (1998) A potassium channel mutation in neonatal human epilepsy. Science 279: 403-406
6. Browne DL, Brunt ER, Griggs RC, Nutt JG, Gancher ST.Smith EA, Litt M (1995) Identification of two new KCNA1 mutations in episodic ataxia'mvokvmia families. Hum Mol Genet 4: 1671-1672
7. Cannon SC (1996) Sodium channel detects in myotonia and periodic paralysis. Annu Rev Neurosci 19: 141-164
8. Charlier С, Singh NA. Ryan SG. Lewis ТВ, Reus BE. Leach RJ. Leppert M (1998) A pore mutation in a novel KQT-like potassium channel gene in an idiopathic epilepsy family. Nat Genet 18: 53-55
9. Dunne MJ. Kane C. Shepherd RM, Sanchez JA. James RF. Johnson PR, Aynsley GA. Lu S, Clement JP. Lindley KJ. et al (1997) Familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy and mutations in the sulfonvlurea receptor. N Engl J Med 336: 703-706
10. Green Т. Heinemann SF, Gusella JF (199S) Molecular neuro-biology and genetics: investigation of neural function and dysfunction. Neuron 20: 427-444
11. Hanna MG, Wood N\V, Kullmann DM (1998) Ion channels and neurological disease: DNA based diagnosis is now possible. and ion channels may be important in common paroxysmal disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 65: 427-431
12. Hans M. Luvisetto S. Williams ME, Spagnolo M. L'rrutia A. Tottene A. Brust PF, Johnson EC. Ffarpold MM. Slauderman KA et al (1999) Functional consequences of mutations in the human alpha I A calcium channel subunit linked to familial hemiplegic migraine. J Neurosci 19: 1610-IA19
13. Hart IK. Waters C, Vincent A, Newland C. Beeson D. Pongs 0. Morris C. Newsom-Davics J (1997) Autoantibodies detected to expressed K+ channels are implicated in neuromvotonia. Ann Neurol 41: 23,8-246
14. Hayward LJ. Sandoval GM, Cannon SC (1999) Defective slow inactivation of sodium channels contributes to familial periodic paralysis. Neurology 52: 1447-1453
15. Jurkat RK, Lerche H, Mitrovic N. Lehmann HF (1999) Teaching course: ion channelopathies in neurology. J Neurol 246: 758-763
16. Koch MC. Steinmeyer K. Lorenz C. Ricker K. WolfF, Otto M. Zoll B, Lehmann HF. Grzeschik KH. Jentsch TJ (1992) The skeletal muscle chloride channel in dominant and recessive  human myotonia. Science 257: 797-800
17. Kubisch C. Schroeder ВС, Friedrich Т. Lutjohann В, Е1-Amraoui A. Marlin S, Petit C, Jentsch TJ (1999) KCNQ4, a novel potassium channel expressed in sensor, outer hair cells, is mutated in dominant deafness. Cell 96: 437-446
18. Milone M, Wang HL. Ohno K. Fukudome T. Pruitt JN, Bren N. Sine SM, Engel AG (1997) Slow-channel myasthenic syndrome caused by enhanced activation, desensitization, and agonist binding affinity attributable to mutation in the M2 domain of the acetvlcholine receptor alpha subunit. J Neurosci 17: 5651-5665
19. OMIM Home Page-Online Mendelian Inheritance in Man. http://www3.ncbi.nlm.nih.gov:80 Omim
20. Phillips HA. SchefTer IE, Crossland KM. Bhatia KP, Fish DR. Marsden CD. Howell SJ, Stephenson JB. Tolmie J. Plazzi G.et al (1998) Autosomal dominant nocturnal frontal-lobe epilepsy: genetic heterogeneity and evidence for a second locus at 15q24. Am J Hum Genet 63: 1108-1116
21. Ptacek LJ (1997) Channelopathies: ion channel disorders of muscle as a paradigm for paroxysmal disorders of the nervous svstem. Neuromuscul Disord 7: 250-255
22. Quane KA, Healy JM, Keatins KE. Manning BM. Couch FJ. Palmucci LM. Doriguzzi C. Fagerlund TH. Berg K. Ordine H. et al (1993) Mutations in the ryanodine receptor gene in central core disease and malignant hyperthermia. Nat Genet 5:51-55
23. Scheinman SJ. Guay WL, Thakker RV, Warnock DG (1999) Genetic disorders of renal electrolvte transport. N Engl J Med 340: 1177-1187
24. Shiang R. Ryan SG. Zhu YZ. Fielder TJ. Alien RJ. Fryer A. Yamashita S. O'Connell P. Wasmuth JJ (1995) Mutational analysis of familial and sporadic hvperekplexia. Ann Neurol 38:85-91
25. Singh NA. Charlier C. Stauner D. DuPon! BR. Leach RJ. Metis R. Ronen GM, Bjerre I. Qiiattlebaum T. Murphy JV. et al (1998) A novel potassium channel gene. KCNQ2. is mutated in an inherited epilepsy of newborns. Nat Genet IS: 25-29
26. Steinlein OK. Jentsch TJ (1998) KCNQ2. the first gene found to be mutated in human generalized idiopathic epilepsy. Pathol Biol Paris 46: 683-684
27. Surtees R (1999) Inborn errors of neurotransmitter receptors. J Inherit Metab Dis 22: 374-380
28. Terwindt GM. Ophoff RA. Haan J. Sandkuijl LA. Franis RR. Ferrari MD (1998) Migraine, ataxia and epilepsy: a challenging spectrum of genetically determined calcium channelopathies. Dutch Migraine Genetics Research Group. Eur J Hum Genet 6:297-307
29. Thomas PM. Cote GJ. Wohllk N. Haddad B. M-ithew PM. Rabi W. Aguilar BL. Gagel RF. Bryan J (1995i Mutations in the sulfonylurea receptor gene in familial persistent hyperins­ulinemic hypoglycemia of infancy. Science 268: 426-429
30. Tricarico D. Servidei S. Tonali P. Jurkal RK. Camerino DC (1999) Impairment of skeletal m'.bde adenos;ne triphosphate-sensitive K+ channels in patients with h^pok.ilemic periodic paralysis. J Clin Invest 103: 675-6S2
31. Wallace RH, Wang DW. Singh R. Scheffer IE. George-AL J. Phillips HA. Saar K. Reis A. Johnson EW. Sutherland GR. et al (1998) Febrile seizures and generalized epilepsy associated with a mutation in the Na+ -channel betal subunit gene SCN1B. Nat Genet 19: 366-370

Референт  Сидорова О.П.