|
| ||||||
|
Genetic Center |
версия для печати Неонатальный скрининг на врожденные ошибки метаболизма, проводимый с помощью тандемной масс-спектрометрии. Screening Newborns for Inborn Errors of Metabolism by Tandem Mass Spectrometry Bridget Wilcken, M.B., Ch.B., Veronica Wiley, Ph.D., Judith Hammond, Ph.D., and Kevin Carpenter, Ph.D. The New England Journal of Medicine 2003, 348(23):2304-2312 Референт: Кузьмичева Н.А. Опубликовано 19 марта 2005 года Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com Cайт «Генетика человека»: http://www.genetics.rusmedserv.com/ Адрес размещения материала: http://www.genetics.rusmedserv.com/refer/article_48.html Скрининг новорожденных охватывает в настоящее время большинство государств и территорий. Однако формальные доказательства клинической эффективности скрининга, за исключением фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, муковисцидоза и, вероятно, серповидноклеточной анемии (1,2,3,4), недостаточно аргументированы. Основной причиной отсутствия статистического контролируемого анализа скрининга является низкая частота заболеваний, а также убежденность в необходимости раннего диагноза. В результате истинная польза многих скринирующих тестов остается не вполне ясной. Тандемная масс-спектрометрия (ТМС) как методология скрининга, позволяющая выявлять одновременно широкий ряд врожденных ошибок метаболизма (ВОМ), была введена в США и в ряде стран Европы (6-13). Применение ТМС для целей скрининга в некоторых областях Австралии было начато в конце 90-х годов.В настоящей работе проведен сравнительный анализ 31 заболевания, выявленных при скрининге с использованием ТМС за четырехлетний период с 1998 по 2002 и этих же заболеваний, диагностированных за шесть предшествующих четырехлетних периодов, начиная с 1974 по 1998г. Анализу подверглись Новый Южный Уэльс и столичная территория Австралии с общей численностью популяции 6 млн. В каждом из шести четырехлетних периодов количество рождений составляло от 331 000 до 378 000. Из рассмотрения исключены фенилкетонурия и нарушения обмена птеринов, как выявляемые другими методами. Все шесть предшествующих применению ТМС периодов диагностика ВОМ основывалась на клинической симптоматике с дальнейшим обследованием пациента в специальной биохимической генетической лаборатории, которая проводит диагностику нарушений метаболизма аминокислот, органических кислот, жирных кислот и др. Диагностические тесты включают в себя анализ органических кислот мочи с помощью газовой хроматографии (до 1991г.) или газовой хроматографии с масс-спектрометрией, анализ аминокислот мочи первоначально высоковольтным электрофорезом, количественный анализ аминокислот крови, исследования ацилкарнитинов с помощью ТМС. Лаборатория также располагает энзиматическими и молекулярно-генетическими методами. Круг заболеваний включает в себя нарушения в цикле мочевины, дефекты обмена аминокислот, органических и жирных кислот. Во всех случаях диагноз был верифицирован с помощью соответствующих энзиматических и молекулярно-генетических методов(11). Результаты и обсуждение. В период с 1974 по 1998гг. диагностика ВОМ осуществлялась, несмотря на отсутствие ТМС. Это свидетельствует о высоком профессионализме и осведомленности врачей и медицинских работников Австралии в области метаболических болезней, а также высоком уровне кооперации отдельных отраслей медицины и наличии технической базы. В каждый из 6 четырехлетних периодов ставили и верифицировали от 23 до 36 диагнозов ВОМ, что соответствовало общей частоте от 6,9 до 9,5 случаев на 100 000 рождений. Количество диагнозов в каждом из четырехлетних периодов с 1982 по 1998гг. было практически одинаковым. В период скрининга с применением ТМС с апреля 1998 по март 2002гг. было скринировано 362 000 новорожденного, что приблизительно равно предыдущим периодам. Использовали сухие пробы крови, взятой спустя 48-72 часа после рождения. Результат анализа образца крови с помощью ТМ был готов через 24 часа. Для 560 из всех скринированных новорожденных (0,15%) потребовалось повторное тестирование или срочное вмешательство. В 57 случаях был поставлен диагноз одного из ВОМ, давая частоту 15,7 случая на 100000 рождений. Подтверждающая диагностика для выявленных скринингом случаев выполнялась в биохимической генетической лаборатории и в лаборатории ДНК-анализа, как и для пациентов, которые были диагностированы по клиническим показаниям. Положительная диагностическая значимость скринирующего теста с помощью ТМС составила в среднем 10% : с разбросом для различных заболеваний. Стоимость скрининга одного новорожденного с применением ТМС, включая расходы на реактивы, планшеты и другие материалы, а также на эксплуатацию оборудования, инструментов, на персонал и исследование повторных проб, составил $0,70 (1,17 австралийских долларов). Средняя стоимость подтверждающей диагностики была $217. Средняя стоимость выявления заболевания без фенилкетонурии равнялась $3 939, с фенилкетонурией эта сумма понижалась до $2 519. Скрининг с помощью ТМС оказался наиболее эффективным для дефекта среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (СЦАД) и дефекта короткоцепочечной дегидрогеназы (КЦАД). Диагноз СЦАД был поставлен в 17, а КЦАД – в 5 случаях, по сравнению с 3-8 для СЦАД и практическим отсутствием диагноза КЦАД в предыдущие периоды. Отмечено также увеличение количества выявленных дефектов других ферментов окисления жирных кислот. Но поскольку известны случаи этих дефектов без клинических проявлений (17), риск возникновения симптоматики в выявленных случаях остается неясным. Потенциально летальный дефицит СЦАД считают после ФКУ самым частым заболеванием, частота которого 1 на 10-20 тыс. рождений. Без скрининга 25% детей с этой болезнью умирают в период новорожденности или в первый эпизод декомпенсации, а 30-40% имеют далее задержку развития (19,20). Однако некоторые пациенты не имеют клинических проявлений (21) и популяционный анализ показывает, что доля не диагностированных случаев значительна (22). У двоих из выявленных скринингом пациентов с дефектом СЦАД была идентифицирована редкая мутация, ранее описанная в США (23), риск которой вызывать клинические проявления оценен как очень малый. Однако биохимический дефект в этих случаях был выраженным, что делает маловероятным низкий риск развития декомпенсации (24). Такие пациенты требуют наблюдения и пристального их ведения с исключением продолжительных интервалов между кормлениями и повышения калорийности пищи в эпизодах инфекции. Несколько ложноотрицательных результатов, которые далее были диагностированы по клинической манифестации, привели к необходимости снижения «cat off» для ряда показателей, что естественно вызвало увеличение количества ложноположительных результатов. Повторный анализ образцов, ранее исследованных при более высоком «cat off», других пропущенных случаев не обнаружил. Исходя из количества ложноположительных результатов, для каждого скринируемого с помощью ТМС заболевания допустим свой «cat off», который учитывает степень тяжести заболевания и необходимость быстрого вмешательства в ситуацию. Чувствительность определения должна быть практически 100%-ной для ФКУ и нарушений птеринового кофактора, как и для дефекта СЦАД (24). В ходе работы обозначились диагностические проблемы с пиридоксинзависимой гомоцистинурией в случае измерения только метионина, а также тирозинемией типа 1. Последнее заболение легко диагностируется добавлением исследования сукцинилацетона. Но с учетом редкости болезни авторы высказывают сомнения в необходимости этого (26). Скрининг с применением ТМС диагностировал большее число пациентов, чем во все предыдущие четырехлетние периоды. Наибольшая эффективность отмечена в отношении нескольких болезней. Диагностика случаев, которые в дальнейшем могут оказаться асимптоматическими, не служат аргументом против расширения скрининга. Вклад вышеуказанных заболеваний без раннего скрининга в показатели заболеваемости и смертности может быть существенным. Важно, чтобы уточняющая диагностика выполнялась в соответствующей биохимической генетической лаборатории, а клинический мониторинг выявленных случаев проводился врачами, специализирующимися в области наследственных болезней обмена. Это повысит успех раннего выявления и минимизирует тревогу родителей. Address reprint requests to Professor Wilcken at the Children's Hospital at Westmead, Locked Bag 4001, Westmead, NSW 2145, Australia, or at bridgetw@chw.edu.au. References
|
G985 transition. J Pediatr 1992;121:965-968.