Синдром 3М - описание шести новых случаев с обзором литературы

                                           Референт: Денисенкова Е.В.

Опубликовано 9 октября 2004 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_41.html

3-M syndrome: description of new six patients with review of the literature

G. van der Wal, B.J. Otten, H.G. Brunner and I. van der Burgt

University Hospital Nijmegen, the Netherlands

Clinical Dysmorphology 2001,vol 10, No 4:241-252

Correspondence to I. van der Burgt, E-mail: l.vanderburgt@antrg.azn.nl

Основные проявления синдрома 3М включают в себя пре- и постнатальную задержку роста, и необычные лицевые особенности. Состояние характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. В настоящем обзоре описывается 6 новых случаев синдрома ( до настоящего времени в литературе было описано 28 случаев).

Шесть описанных пациентов имели ростовые показатели аналогичные синдрому Сильвера-Рассела (СРС) , однако окончательный рост на 1 стандартное отклонение меньше , чем при СРС. Лечение гормоном роста существенно увеличило рост у двоих из описанных пациентов. К основным диагностическим критериям, посволяющим дифференцировать синдром 3М от других синдромов низкорослости, помимо характерных клинических признаков, относятся рентгенологические особенности - утончение длинных трубчатых костей и укорочение в переднезаднем направлении тел позвонков. Для выявления этих важных диагностических особенностей с успехом могут применяться метакарпальный и позвоночный индексы. В то время как половое развитие и гормональный статус женщин с данным синдромом вполне нормальные, мужчины могут иметь дисфункцию гонад, частичное или полное бесплодие.

ВВЕДЕНИЕ

Синдром 3М (С3М) - редкое врожденное состояние, характеризующееся низким весом при рождении, пропорциональной карликовостью, необычными лицевыми особенностями и рентгенологическими аномалиями. Синдром впервые описан в 1975 году Miller c соавт.

Характерные лицевые особенности включают в себя относительно большую голову, выраженные лобные бугры, треугольное лицо, острый выступающий подбородок, мясистый вздернутый нос, полные губы, толстые брови, длинный фильтр и гипоплазию средней трети лица. К другим нелицевым признакам относятся короткая шея, выступающая трапецевидная мышца, квадратные плечи, короткая грудная клетка, деформации грудной клетки, гиперлордоз, гиперподвижность суставов, укорочение 5 пальцев и выступающие пятки. Интелект в пределах нормы. К характерным рентгенологическим признакам относится утончение длинных трубчатых костей, тонкие ребра, короткие в переднезаднем направлении позвонки и таз уменьшенных размеров. Диагностичных лабораторных изменений при данном синдроме нет. Наличие в одной семье пораженных братьев и сестер, а также выявление случаев заболевания при кровнородственных браках указывает на аутосомно-рецессивный тип наследования. Молекулярного этиологического фактора при данном синдроме пока не выявлено. До настоящего сообщения в литературе было описано 28 пациентов с данным синдромом. [Fuhrmann et al., 1972; Miller et al.,1975;Sprager et al.,1976; Garcia Cruz and Cantu, 1979; Cantu et al.,1981; Winter et al., 1984; Hennekam et al.,1987; Van Gothem and Malvaux,1987 1987; Feldmann et al., 1987; Mueller et al., 1992].

Синдром 3М имеет много сходных черт с синдромом Сильвера- Рассела (СРС), впервые описанным в 1953 году. К настояшему времени имеется 140 литературных описаний СРС. Главные признаки СРС- внутриутробная и постнатальная задержка роста, треугольное лицо с характерными чертами, относительно большая голова, туловищная ассиметрия и клинодактилия мизинцев кисти. Никаких указаний на диагностические рентгенологические особенности при данном синдроме не было. [Marks and Bergeson, 1977; Wollmann et al., 1995]. Этиология и тип наследования СРС неизвестны. Наиболее вероятно, что это гетерогенное состояние. В некоторых случаях у детей с СРС описаны хромосомные аномалии [Moore et al., 1999]. В 7% случаев у детей с СРС обнаружена однородительская дисомия 7 хромосомы (UPD7) [Moore et al., 1999; Duncan et al., 1990].

Проведено обследование и описание 6 новых пациентов с синдромом 3М и обзор литературы по синдрому. Представлен график отклонений от стандартного роста всех 6 пациентов и для сравнения даны данные отсклонения роста при синдроме Сильвера-Рассела (386 пациентов). Произведена попытка использовать метакарпальный и позвоночный индекс как меру утончения трубчатых костей и выявления передне-заднего укорочения позвонков. Был выявлены высокий уровень фолликулостимулирующего гормона и низкий уровень тестостерона у одного из пациентов мужского пола с С3М, что дало основание исследовать уровень половых гормонов всех взрослых пациентов.

Предлагаются критерии дифференциальной диагностики синдрома 3М с другими синдромами пропорциональной карликовости.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Уровень гормона роста (GH) был оценен методом аргинин-инсулиновой стимуляции. Нормальный ответ определялся как максимальный уровень GH >20 mUI–1ст, слабый ответ определен как ответ <10 mUI –1ст, промежуточный ответ 10-20mUI –1ст. Была показана широкая вариабельность результатов в зависимости от роста и возраста [Rose, 1996] . Кроме того был оценен инсулин-подобный фактор роста (IGF) после лечения пациентов гормоном роста во взрослом возрасте. Нормальные результаты IGF- >25nmol1-1ст. Предиктивный (будущий) рост (predicted adult heigt - PAH) возрослых больных был расчитан согласно принципам Bailey и Pinneau. Метакарпальный индекс (MCI) применяеnся как сравнительная мера тонкости костей. [Poznanski, 1984]. Он был использован для оценки тонкости костей пациентов с С3М. MCI вычисляется как отношение средней длины метакарпальных костей к расстоянию по ширине между средними точками второй, третьей, четвертой и пятой метакарпальных костей. Были обследованы рентгенограммы кистей рук шести пациентов и проведено сравнение с нормальными результатами для всех возрастов. Чтобы определить меру передне-заднего укорочения позвонков был использован позвоночный индекс, который определялся как отношение самого большого вертикального размера позвонка на кратчайшее передне-заднее расстояние. Были исследованы рентгенограммы от 12 грудного до третьего поясничного позвонков всех 6 пациентов и проведено сравнение с результатами нормальных значений позвоночных индексов [Brander, 1970, 1972].

ОБСУЖДЕНИЕ.

Данные шести новых пациентов с С3М и 28 описанных ранее приведены в таблице. Данные метаболического скрининга ( выполненные в 7/28) и обычные биохимические исследования (8/28), а также исследование кариотипа (14/28) во всех случаях были нормальными. У шести описанных больных данные хромосомного анализа (4/6) и данные метаболического скрининга (6/6) также показали отсутствие аномалий.

Рост

Наиболее важная особенность С3М - выраженная задержка роста. В 6 описанных случаях рост определялся при рождении, в годовалом возрасте , в 8 лет и у взрослых пациентов. Данные были сравнены с данными нормального роста в этих возрастах [Fredriks et al., 1998], а также с данными роста при синдроме Сильвера-Рассела. Пациенты с С3М имеют рост на 5-6 стандартных отклонений меньше среднего. Паценты с СРС имеют рост почти на 1 стандартное отклонение выше , чем пациенты с С3М. Уменьшение роста и при С3М и при СРС было особенно выраженным в возрасте 0-1 года, что очевидно связано с трудностями кормления, которые встречались при синдроме СРС в >50% случаев [Price et al., 1999] и у 3 из 6 пациентов с синдромом 3М. Исследование гормона роста (GH) методом аргинин-инсулиновой стимуляции по литературным данным проводилось у семи из 28 пациентов с С3М. У одного из пациентов был неполный ответ на стимуляцию, что дало основания предполагать частичный дефицит GH. У 6 новых пациентов с С3М никакого дефицита GH выявлено не было. По литературным даным лечение гормоном роста у двух из 28 пациентов с С3М не дало положительного результата [Miller et al., 1975]. Терапия GH проводилась у пяти вновь описанных пациентов (за исключением 1 случая, когда возраст пациента был 1,33 года). Во 2, 3 и 4 случаях терапия начата с 13,5-15,5 лет, следовательно, период лечения слишком короток, чтобы делать окончательные выводы. В 2-х случаях (из 6 пациентов) лечение начато в предпубертетном периоде, при этом рост пациентов достиг 159,5 и 152 см, что на 9,5 см выше ожидаемого взрослого роста (PAH) и значительно больше, чем рост остальных обследованных взрослых пациентов (132-144см). Таким образом, GH-терапия в высокой дозе (4U1-1), начатая в предпубертатном возрасте при С3М, может быть весьма эффективной, аналогично как и GH-терапия при синдроме Сильвера-Рассела и при других синдромах с внутриутробным дефицитом роста (intrauterine growth retardation- IUGR) [Chatelain and Zegher, 1999]

Лицевые особенности

Типичные лицевые особенности при С3М в виде треугольного лица, выступающего подбородка и мясистого носа были описаны в литературе у многих пациентов. Вызывает удивление, что у 6 новых пациентов отмечались существенные отличия в лицевых дисморфологических чертах от ранее описанных. Очевидно, что типичное лицо не является главным критерием в определении синдрома. Так у двух последних пациентов отмечался очень высокий лоб, оттопыренные уши и гипертелоризм, что отличает их от остальных описанных пациентов с С3М. С другой стороны, они имеют другие типичные для С3М черты – аутосомно-рецессивный тип наследования, выраженную пропорциональную низкорослость, утончение длинных трубчатых костей, и передне-заднее укорочение тел позвонков. Возможно, что молекулярный анализ в конечном счете выявит генетическую гетерогенность в пределах клинически определенного синдрома у описанных ранее и новых пациентов с С3М.

Рентгенологические результаты.

Рентгенологические особенности - утончение трубчатых костей, проявления остеопороза, тонкие ребра, передне-заднее укорочение позвонков, spina bifida occulta, маленький таз, уменьшение крыльев подвздошных костей и отставание костного возраста. [Hennekam et al., 1987; van Goetherm and Malvaux, 1987]. Все эти особенности, кроме остеопороза и тонких ребер, встречались и в шести вновь описанных случаях. Кроме того в 4 случаях из шести отмечалось ранее не описанное утолщение кортикального слоя длинных трубчатых костей. Утончение длинных трубчатых костей по литературным данным встречалось в 25 случаях из 28 и следовательно является одним из кардинальных рентгенологических признаков С3М. Для выявления этого признака использовался метакарпальный индекс, во всех случаях , кроме одного, отмечалось повышение этого индекса более , чем на 2 стандартных отклонения. Другой важный рентгенологический признак - укорочение передне-заднего размера позвонков было обнаружено в 18 из 28 ранее описанных пациента. Для выявления данного признака был использован позвоночный индекс, определенный в разных возрастах для Th 12, L1, L2 и L3. Увеличение позвоночного индекса отмечалось у всех пациентов , кроме первого и наиболее выражено было для L1 позвонка. У первого пациента укорочение позвонков не отмечалось в связи с двухлетним возрастом, тогда как этот признак становиться более очевидным с увеличением возраста [Winter et al, 1984] . В заключении можно сказать, что определение метакарпального и позвоночного индексов является весьма выжным показателем для документации опорных рентгенологических признаков при С3М.

Половая функция.

Эндокринологический скрининг, проведенный у 7 из 28 ранее описанных пациентов, не показал никаких аномалий. Однако, гипоспадия с уменьшенным размером яичек в сочетании с высоким уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и азооспермия, описанные у пятого пациента, явились причиной исследования половой функции у всех пяти взрослых пациентов. У всех обследованных пациентов отмечалось нормальное половое развитие. Три пациента мужского пола имели уменьшение размеров яичек и повышение уровня ФСГ . Анализ спермы в четвертом случае показал олигоспермию, а в пятом азооспермию. Функция клеток Лейдига была нормальной, однако, сочетание гипоспадии с повышенным уровнем лютеинизирующего гормона (ЛГ) косвенным образом указывает на снижение продукции тестостерона. Две женщины с С3М имели нормальное половое созревания, вовремя начавшуюся mensis, регулярный менструальный цикл и нормальный уровни ЛГ и ФСГ. Следовательно, женщины с С3М не имеют нарушений гонадальной функции, тогда как мужчины имеют дисфункцию гонад, частичное или полное бесплодие, которое обусловлено повышенным уровнем ЛГ, ФСГ, уменьшением размеров testis, и нарушением продукции спермы. Ранее не сообщалось об изменении функции гонад у мужских пациентов с С3М, однако среди ранее описанных в литературе случаев С3М в трех случаях встречалась гипоспадия, что косвенным образом подтверждает эту гипотезу. [Feldmann et al, 1989; Winter et al, 1984]. Это еще один дифференциальный признак, отличающий С3М от синдрома Сильвера-Рассела, при котором у пациентов нет нарушений половой функции.

Этиология и тип наследования.

Структура генетического дефекта, вызывающего синдром 3М до сих пор не известна. Наиболее вероятна гипотеза о аутосомно-рецессивном наследовании [Miller et al., 1975; Cantu et al., 1981; Winter et al ., 1984; Hennekam et al., 1989]. Шесть вновь описанных случая также подсверждают эту гипотезу, так как в одном случае имелась пара разнополых сибсов, а в 3 случаях родители пробандов были родственниками.

Диагностика

Главными диагностическими критериями являются:

1. Пре- и постнатальная задержка роста с окончательным ростом на 5-6 стандартных отклонений ниже среднего;

2. Рентгенологические особенности, включающие в себя утончение длинных трубчатых костей и укороченние передне-заднего размера позвонков;

3. Нормальный интелект;

4. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Кроме того пациенты с С3М имеют дисморфологические клинические особенности, но ни одна из этих особенностей не позволяет с уверенностью поставить диагноз, так как всетречаются пациенты со стертыми дисморфологическими чертами. Дифференциальная диагностика С3М бывает иногда трудна только с синдромом Сильвера-Рассела. При этом основными диагностическими критериями, позволяющими дифференцировать С3М являются характерные рентгенологические особенности, которых нет при СРС и аутосомно-рецессивный тип наследования. С другими синдромами пропорциональной карликовости: синдромами Дубовица, Блума, Mulibrey nanism и фетальным алкогольным синдромом дифференциальная диагностика больших трудностей не представляет.

Клинические признаки С3М

(литературные данные и шесть собственных случаев синдрома)

Признаки	Частота по литературн. данным	1	2	3	4	5	6
Общие
Пол	12/16	ж	м	ж	м	м	Ж
Возраст		1.33	14	27	24	24	21
Черепно-лицевые
Долихоцефалия	17/26	+		-	-	+	+
Треугольное лицо	26/27	+	-	-	-	+	+
Лобные бугры	19/24	+	-	-	-	+	+
Выступающий подбородок	25/27	-	-	-	-	+	+
Толстые брови	16/23	+	+	+	+	+	+
Мясистый нос	25/27	+	+	+	+	+	+/-
Вывернытые ноздри	21/25	-	-	+	+	+	+
Полные губы	25/28	-	+	-	-	-	-
Длинный фильтр	21/25	-	+	+	+
Гипоплазия ср. трети лица	21/24	-	+	+	+	-	+
Оттопыр. /диспл. уши	10/25		+	+/-	-
Шея и грудь
Корокая шея	26/26	-	+	-	+/-	-	-
Крыловидные лопатки	7/13	-	-	+/-	-		-
Выступающая трапецевидная мышца	21/22	-	+	+	-	-	-
Высокие квадратные плечи	17/17	+	+	+	+	+	+
Корокая гр.клетка	17/24	+	+	+	+	+	+
Широкая и плоская гр.клетка	5/5	-	-	+	+	+	+
Вздутый живот	5/5	-	+	-	-	-	-
Поперечное расположение ребер	7/7	-	+	-	-	-	-
Деформация гр. клетки	12/22	-	+	+	+
гиперлордоз	20/22	-	+	+	+	-	+
Сколиоз	4/4		+	+/-	-
Конечности
Гипермобильность суставов	16/26	-	-	+	+	+	+
Переразгиб. локт. суставов.	7/13	-		+	-
Короткий 5 палец	16/23	+	+	+	+	+	+
Клинодактилия	3/3	-	+	-	-	+	+
Подвывих тазобедр.суставов	5/6	-	-	-	-	-	-
Выступающие пятки	16/18	+	+	+	+	-	-
Подушечки на ладонях	5/5		+
Ладонная синдактидлия 2-3				+	+
Рентгенологические
Тонкие трубчатые кости	25/25	+	+			+	+
Остеопороз	10/20	-	+	-		-	-
Тонкие ребра	18/20	+		-	-
Передне-зеднее укорочение позвонков	18/18	-	+	+	-	+/-	+
Spina bifida occulta	8/15	-	1,4	1,5	1,5
Уменьшение таза	15/18	-	-	+	+	-	-
Уменьшение крыльев подвздошных костей	8/14		+	+	+	-	+
Толстый кортикальный слой трубчатых костей		-	fibula	fibula		ulna	ulna

REFERENCES

Bailey N, Pinneau SR (1952). Tables for predicting adult height from skeletal age, revised for Greulich and Pyle hand standards. J Pediatr 40:423-441.

Brandner ME (1970). Normal values of the vertebral body and intervertebral disk index during growth. Am J Roenl-genol 110:618,

Brandner MF. (1972). Normal values of the vertebral body and intervertebral disk index in adults. Am J Roentgenol 114:411.

Cantu JM, Gareia-Cruz D, Sanchez-Corona J, Fragoso R, Hernandez A, Nazara-Cazorla Z (1981). 3-M slender-boned nanism. An intrauterine growth retardation syn­drome. AmJDis Child 135:905-908.

Chatelain P, de Zegher F (1999). Growth hormone treatment in children with intrauterine growth retardation and Silver-Russell syndrome. In: Growth hormone therapy in K!GS -10 years' experience. Editors: Rarike MB, Wilton P. Heidelberg, Leipzig: Johann Ambrosius Barth Verlag.

Curi JFJ, Vanucci RC, Grossman H, New M (1967). Elevated serum gonadotrophins in Silver's syndrome. Am J Dis Child 114:658-661.

Duncan PA, Hall JG, Shapiro LR, Vibert BK (1990). Three-generation dominant transmission of the Silver-Russell syndrome. Am J Med Genet 35:245-250.

Feldmann M, Gilgenkrantz S, Parisot S, Zarini G, Marchal С (1989). 3M dwarfism: a study of two further sibs. J Med Genet 26:583-585.

Flannery DB (1989). 3-M syndrome. Am J Meet Genet 32:252.

Fredriks AM et at. (1998). Nederlandsc grocidiagrammen 1997 in historisch perspectief. In: De vierde landelijke groeistudie 1997. Wit JM (red). Bureau Boerhaave Com-missie. Leiden: Rijksuniversiteit Leiden, pp. 1-14.

Fuhrmami W, Nagele E, Gugler R, Adili E (1972). Familiiirer Minderwuchs mil unproporlionieri hohen Wirbeln. Humangenetik 16:271-282.

Garcia-Сruz D, Cantu JM (1979). Heterozygous expression in 3-M slender-boned nanism. Hum Genet 52:221-226.

Hennekam RCM, Bijlsma JB, Spranger J (1987). Further delineation of the 3-M syndrome with review of the literature. Am J Med Genet 28:195-209.

Hennekam RCM (1989). Comment by Raoul CM. Hennekam on the letter to the editor by Flannery. Am J Med Genet 32:253.

Hennekam RCM, Limburg M, Pals G (1994). 3-M syndromeand intracerebral aneurysms. J Med Genet 31:898,

Marks LJ, Bergeson PS (1977). The Silver-Russell syndrome. A case with sexual ambiguity, and a review of the literature. Am J Din Child 131:447-451.

Miller JD, McKusick VA, Malvaux P, Temtamy S, Salinas С (1975). The 3-M syndrome: a heritable low birthweight dwarfism. Birth Defects ХГ39-47.

Moore GE, Abu-Amero S, Wakeling E, Hilchins M, Monk D, Stanier P, Preece M (1999). The search for the gene for Silver-Russell syndrome. Actu Paediatr Suppl 433:42-48.

Mueller RF, Buckler J, Arthur R, Bonsor G, Dear P, Walters K, Towns GM (1992), The 3-M syndrome: risk of intracerebral ancurysm? J МЫ Genet 29:425-427.

Poznanski AK (1984). Radiologic Anlhropomelry of the hand. In: The hand in radiologic diagnosis with Gamuts and Pattern profiles. 2nd edition.Philadelphia/Londoii/Toronto/ Mexico City/ Rio de Janeiro/Sydney/Tokyo: W.B. Saunders Company

Price SM, Stanhope R, Garrett C, Preece MA, Trembath RC (1999). The spectrum of Silver-Russell syndrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria. J Med Genet 36:837-842.

Rose S et al. (1996). Overnight growth hormone concentra­tions are usually normal in pubertal children with idio-pathic short stature - a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 81:1063- 1068.

Saul RA, Stevenson RE, Rogers RC, Skinner SA, Prouty LA, Flannery DB (1988). Growth references from conception to adulthood. Supplement number 1, Greenwood Genetic Center, Greenwood, pp. 142-143.

Spranger J, Opitz JM, Nourmand A (1976). A new familial mrrauterine growth retardation syndrome. The '3-M syn­drome¹. Europ J Pediatr 123:115- 124.

Spranger J (1977). 'New' dwarling syndromes. New York: Liss, A.R., Inc. For The National Foundation-March of Dimes. Birth Defects OAS X1II(3B):11- 15.

Spranger J (1989). Reply to Dr Flannery. Am J Мed Genet 32;254.

Van Goelhem II, Malvaux P (1987). The 3-M syndrome. A heritable low birthweight dwariism. Helv Paediatr Ada 42:159-165.

Winter RM, Baraitser M, Grant DB, Preece MA, Hall CM (1984). The 3-M syndrome. J Med Genet 21:124-128.

Wollmann HA, Kirchner T, Enders H, Preece MA, Ranke MB (1995). Growth and symptoms in Silver-Russell syndrome: review on the basis of 386 patients. Eur j Pediatr 154:958-968.