Умственная отсталость, нарушения поведения и аномалии ЦНС  при синдромах с ускоренным ростом

Референт: Кондакова О.Б.

Опубликовано 23 августа 2004 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://www.genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://www.genetics.rusmedserv.com/refer/

Mental deficiency, Alterations in performance, and CNS Abnormalities in Overgrowth Syndromes

                                     M. Michael Cohen, JR

Am J Med Genet. 2003 Feb 15;117C(1):49-56

Dalhousie University, Halifax, B3H 3J5 Nova Scotia, Canada.E-mail: remaclea@is.dal.ca

Умственная отсталость, нарушения поведения и аномалии ЦНС  обсуждаются при следующих синдромах  с ускоренным ростом: синдроме Сотоса, синдроме Вивера, синдроме Протея, нейрофиброматозе I типа, синдроме фрагильной Х-хромосомы, синдромах с неонатальной гипогликемией, cиндроме Симпсона-Голаби-Бёмеля, гемигиперплазии, синдроме Штурге-Вебера, синдроме Баннаян-Райли-Рувалькаба/Коудена, синдроме макроцефалии-аутизма, РЕНО-синдроме, хромосомных и других синдромах.

Введение

К синдромам  ускоренного роста относятся  новорожденные, которые являются крупными для своего гестационного возраста с наличием (или без такового) ускоренного и постнатального роста. Определение также включает увеличенные вес, длину или окружность головы и /или асимметричное увеличение, изолированно или в комбинации. Литературный обзор, посвященный синдромам с ускоренным ростом, был сделан Cohen с соавторами в 2002 году  [17].

Синдром Сотоса ( Sotos syndrome )

Для синдрома Сотоса характерны неонатальная гипотония, трудности при вскармливании, задержка моторного (дети не ходят до 1 года 3 месяцев) и речевого развития (до 2,5 лет), непрогрессирующая неврологическая дисфункция, проявляющаяся неуклюжестью и плохой координацией, у ½ больных отмечается судорожный синдром (судороги фебрильные в 50% случаев), описан дефицит внимания. Мышечный тонус, как правило, улучшается с возрастом. Средний DQ/IQ=78 c разбросом от 40 до 129 (n=23) [14,16,20,22]. Аномалии, выявляемые при МРТ, приведены в табл. 1 [89,56,88].

Табл. 1. Аномалии МРТ при синдроме Сотоса

Синдром Вивера ( Weaver syndrome )

Для синдрома Вивера характерны легкое или умеренное отставание психомоторного развития, нарушения мышечного тонуса (умеренная гипер- или гипотония), низкий хриплый голос, повышенный аппетит при отсутствии гипоталамической дисфункции, в некоторых случаях описаны нарушения глотания и жевания. МРТ выявляет кисты прозрачной перегородки, увеличение желудочков, базальной и сильвиевой цистерн, межполушарной щели, пахигирию, неспецифическую атрофию мозга, расширенные сосуды, повышенную васкуляризацию в области средней и левой задней мозговых артерий [4,73,16,29].

Синдром Протея ( Proteus syndrome )

При синдроме Протея интеллект может быть нормальным, хотя некоторая степень интеллектуальной недостаточности встречается у 20% больных, а у 13% – судороги [15]. Описаны несколько больных, имеющих тяжелую степень умственной отсталости со снижением IQ до 30-40 [18,13,15]. Описаны следующие аномалии ЦНС: макроцефалия, гидроцефалия, гемимегалоэнцефалия, вентрикуломегалия  (в том числе и асимметричная), арахноидальные кисты задней ямки, кортикальная атрофия, отсутствие мозолистого тела, снижение плотности перивентрикулярного белого вещества, полимикрогирия и гетеротопии [15,18,13,47,54,84].

В 1993 году Cohen [15] описал лицевой фенотип при синдроме Протея у больных с умственной отсталостью и, в некоторых случаях, с судорогами и /или пороками мозга: долихоцефалия, длинное лицо,  легкий антимонголоидный разрез глаз и/или легкий птоз, низкая носовая перегородка, широкие или открытые ноздри и открытый рот.

Нейрофиброматоз I типа (НФI)

НФI может расматриваться как синдром с ускоренным ростом  благодаря наличию макроцефалии, опухолей и гемигиперплазии конечностей и пальцев. У 8% больных с НФI  IQ составляет  менее 70. У 30-60% больных отмечаются трудности при обучении, связанные с недостатком зрительно-моторной координации, импульсивностью, языковым и словарным дефицитом. Судороги встречаются в 6,5% случаев. У 4%  больных с НФI отмечается открытая гидроцефалия со стенозом водопровода и асимптоматическое увеличение желудочков. Частота НФI в 150 раз выше среди больных с аутизмом. Частота головной боли составляет 30%, что не отличается от общепопуляционной.

У 60-70% больных в Т2 режиме обнаруживаются аномалии МРТ. В патологический процесс чаще вовлекаются базальные ганглии, мозжечок, ствол мозга, субкортикальное белое вещество [1,69,70,71,12,99,30,16,55,74].                       

Синдром фрагильной  Х-хромосомы (fra-X)

Пораженные мужчины имеют увеличенную окружность головы и IQ в пределах 20-70. При этом IQ у женщин, имеющих полную мутацию, составляет 50-107, часто они имеют трудности в обучении. Характерным признаком является речевая задержка, которая прогрессирует с возрастом. Больные, имеющие более высокий IQ, имеют нарушение плавности речи, заикание с характерными интонациями. Для больных  с более низким IQ характерно снижение вербальных способностей, повторы фраз [32,33,34,10,97,103,90].

Для синдрома fra-X  характерны задержка развития, мышечная гипотония, повышение глубоких сухожильных рефлексов, эмоциональная нестабильнсть, аутоагрессия (особенно кусание рук), агрессивное поведение (50% случаев), психозы. Судороги возникают в младенчестве, имеются характерные ЭЭГ-паттерны. Когнитивный профиль включает синдром гиперактивности с дефицитом внимания, враждебное вызывающее поведение, энурез, энкопрез. Общее время сна более вариабильно, чем в норме. В ряде случаев имеется аутизм, характеризующийся избеганием глазного контакта, стереотипиями (хлопки и др.), персеверациями и эхолалией [32,33,34,101,61,7,36,43].

По данным МРТ у больных с cиндромом fra-X отмечается уменьшение соотношения белое/серое вещество, увеличение хвостатого ядра и гиппокампа, увеличение цереброспинальной жидкости, особенно в латеральных желудочках [79,80,81,42].                          

Неонатальная гипогликемия

Возможные причины неонатальной гипогликемиии приведены в табл.2. Персистирующая, неконтролируемая или невыявленная гипогликемия может приводить к судорогам и умственной отсталости. При фокальном или диффузном гиперинсулинизме судороги встречаются в 50% случаев [46]. Много аномалий выявлено у детей, матери которых  больны сахарным диабетом.  Аномалии ЦНС включают умственную отсталость, микроцефалию, голопрозэнцефалию, анэнцефалию [63,14]. При синдроме Беквита-Видемана интеллектуальное развитие обычно нормальное, но описаны задержки с невыявленной и неконтролируемой гипогликемией, с осложнениями из-за недоношенности и хромосомной дупликации 11р15 [19]. Для синдрома Перлмана ( Perlman syndrome ) характерны мышечная гипотония, задержка развития и судороги. Аутопсия выявляет гиперплазию островков Лангерганса, которая типична для неонатальной гипогликемии [64,65,91,19].

Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля ( Simpson-Golabi-Behmel syndrome )

При синдроме Симпсона-Голаби-Бемеля постоянной находкой является мышечная гипотония. Хотя большинство больных имеет нормальный интеллект, описаны случаи с умственной отсталостью [66].

Гемигиперплазия

Один из случаев гемигиперплазий (ошибочно называемый гемигипертрофией) обсуждается при синдроме Беквита-Видемана. Другие случаи гемигипертрофий гетерогенны и некоторые неспецифичны. Аномалии ЦНС включают  умственную отсталость, судороги, макроцефалию, гемимегалэнцефалию, церебральную гемиатрофию и кисты прозрачной перегородки [14,19].

Синдром Штурге-Вебера (Sturge-Weber syndrome)

Синдромы Штурге-Вебера, Клиппеля-Треноне (Klippel-Trenaunay syndrome) и Паркеса Вебера (Parkes Weber syndrome) являются отдельными клиническими единицами. Все они встречаются спорадически и имеют разный прогноз. В литературе обсуждались примеры перекрывания этих состояний [17]. Избыточный рост, встречающийся при синдроме Штурге-Вебера всегда вторичен по отношению к сосудистым аномалиям. Описаны гемигипертрофия верхней челюсти,  ушных раковин.

Судороги, встречающиеся в 83% случаев, могут начаться уже в младенчестве. Они являются контралатеральными по отношению к врожденной капиллярной аномалии  мягкой и паутинной оболочек головного мозга. Чаще судороги бывают локальными, реже генерализованными. Описаны гемипарезы [2,96]. Судороги и умственная отсталость при синдроме Штурге-Вебера обусловлены отложениями кальция в местах сосудистых аномалий. Обсуждаются и другие механизмы:

1. Судороги и когнитивные нарушения  могут быть результатом имеющейся микрогирии.
2. Артериальные и венозные тромбозы приводят к неврологическому и нейропсихическому ухудшению.
3. Влияние судорог из пораженного полушария на  функции нормального полушария и их сосудистый контроль.
4. Аномальная венозная циркуляция со сниженным объемом венозного возврата приводит к венозной гипертензии и ишемии. Изменения центрального кровотока во время судорог усиливают ишемию и в результате приводят к усилению судорог [2,52,92,72,100,49,50,6].

При синдроме Штурге-Вебера аномалии мягкой и паутинной оболочек головного мозга при КТ и МРТ выявить трудно. Оценка церебрального кровотока с помощью SPECT с ксеноном-133 выявляет повышенный церебральный кровоток в пораженной коре у 75% новорожденных до клинической манифестации судорог и гипоперфузию в пораженной гемисфере у больных с судорогами в анамнезе [9,28,6].

Cиндром Баннаяна –Райли – Рувалькаба / Коудена

(  Bannajan-Riley-Ruvalcaba/Cowden syndrome )

Эти синдромы обусловлены мутацией в PTEN гене. Клинически заболевание может проявляться как синдром  Баннаяна –Райли – Рувалькаба (синдром БРР), как синдром Коудена или как комбинация обоих фенотипов и характеризуется возникновением опухолей по типу гамартом [51].

При синдроме БРР отмечается мышечная гипотония, задержка моторного и речевого развития, умеренная или тяжелая умственная отсталость (выявляются у 70% больных), судороги (25%) и асимметричное моторное развитие [40,25,57,60,76,24].

Для синдрома Коудена характерны макроцефалия (45%),  умственная отсталость (10%), судороги, атаксия, тремор, повышение внутричерепного давления, диадохокинезия и диспластичная ганглиоцитома мозжечка [93, 39,27,38,45].

Синдром макроцефалии-аутизма

Stevenson  с соавторами [94] среди 100 больных с аутизмом выявили постнатальную макроцефалию у 24% обследованных. В 62% случаев макроцефалии-аутизма  встречается макроцефалия в родословной. Авторами было отмечено, что сочетание макроцефалии и аутизма приводит к более низкой адаптации, чем наличие только аутизма. Другие случаи данного синдрома были описаны  Naqvi  с соавторами [62], Cole и Hughes [21] (в сочетании с ожирением, отдельными лицевыми дисморфиями и умственной отсталостью).                                        

Синдром РЕНО

(  Progressive Encephalopathy with edema, Hypsarrhythmia, and Optic atrophy )

Синдром был описан Salonen с соавторами [87]. Тип наследования–аутосомно-рецессивный. Синдром включает Прогрессирующую Энцефалопатию с отеками, Гипсаритмию и атрофию Зрительного нерва и назван заглавными буквами (акроним) входящих в его состав симптомов.

Средний вес при рождении составляет 3120 (n=8), но иногда достигает 4 кг. В младенчестве рост отстает от нормы на 2SD. В дальнейшем отставание роста и окружности головы от нормы  нарастает до -5SD и -2SD, соответственно [87].

Дети рождаются здоровыми, но через 2-3 недели у них возникают судорожные подергивания конечностей и прогрессирующая мышечная гипотония, затем присоединяются инфантильные спазмы с гипсаритмией, задержка психомоторного развития, ухудшение зрения с атрофией зрительных нервов и отеки на конечностях, не оставляющие ямочек при надавливании. Лицевые дисморфии  включают гипоплазию средней трети лица, эпикант, выступающие мочки ушей и микрогнатию [87].

При аутопсии выяляется корково-мозжечковая атрофия [37].

Хромосомные синдромы

Хромосомные анеуплоидии обычно сопровождаются задержкой внутриутробного развития. Однако некоторые хромосомные дупликации и делеции характеризуются ускоренным ростом: dup(4)(p16.3) [75], dup(5р) [5,78], dup(12p) [77] мозаик i (12p)(Паллистер-Киллиан синдром) [23,82,41,8,53,95,104], dup(12)(q11→q15) [102], dup(15)(q25→q ter) [105], del(15)(q12) [102], del(22)(q13→q ter) [86,35] (см. табл.3).

Табл. 3. Умственная отсталость при хромосомных синдромах с ускоренным ростом

Другие синдромы

Другие синдромы с ускоренным ростом и умственной отсталостью приведены в табл.4: синдром Костелло [98], синдром макроцефалии - мраморной кожи [11,58,85],   синдром Нево [3,26], синдром Маршалла-Смита [14,19], синдром Карпентера [44,19],  опережение физического развития несиндромальное [67], Сиена – тип опережения физического развития [48], синдром макроцефалии - мегалокорнеа [68,30], синдром с ускоренным ростом Ричиери-Коста [83],  МОМО синдром [59].

Табл. 4. Другие синдромы с умственной отсталостью

REFERENCES

Affi AK, Dolan KD, Van Gilder JC, Fincham RW. 1988. Ventriculomegaly in

    neurofibromatosis-1. Neurofibromatosis 1:299–305.

Alexander GL, Norman RM. 1960. The Sturge-Weber syndrome. Bristol: Wright and Son.

    p 1–5, 55–70, 80–82.

Al-Gazali LI, Bakalinova D, Varady E, Scorer J,Nork M. 1997. Further delineation of

    Nevo syndrome. J Med Genet 34:366–370.

Ardinger HH, Hanson JW, Harrod MJE, Cohen MM Jr, Tibbles JAR, Welch JP, Young-Wee

    T, Sommer A, Goldberg R, Shprintzen RJ, Sidoti EJ, Leichtman LG, Hoyme HE. 1986.

    Further delineation of Weaver syndrome.J Pediatr 108:228–235.

Avansino JR, Dennis TR, Spallone P, Stock AD,Levin ML. 1999. Proximal 5p trisomy

    resulting from a marker chromosome implicates and 5p13 in 5p trisomy syndrome.

   Am J Med Genet 87:6–41.

Aylett SE, Neville BGR, Cross JH, Boyd S, Chong WK, Kirkham FJ. 1999. Sturge-

    Weber syndrome: cerebral haemodynamics during seizure activity. Dev Med Child

     Neurol 41:480–485.

Backes M, Genc¸ B, Schreck J, Doerfler W,Lehmkuhl G, von Gontard A. 2000. Cognitive

     and behavioral profile of fragile X boys: correlations to molecular data. Am J

     Med Genet 95:150–156.

Bielanska MM, Khalifa MM, Duncan AMV.1996. Brief clinical report. Pallister-Killian

     syndrome: a mild case diagnosed by fluorescence in situ hybridization. Review of the

     literature and expansion of the phenotype.Am J Med Genet 65:104–108.

Chiron C, Raynaud C, Tzourio N. 1989.Regional cerebral blood flow by SPECT

     imaging in Sturge-Weber disease: an aid for diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry

     52:1402–1409.

Chudley AE, Hagerman RJ. 1987. Fragile X syndrome. J Pediatr 110:821–831.

Clayton-Smith J, Kerr B, Brunner H, Tranebjaerg L, Magee A, Hennekam RCM, Mueller RF,

     Brueton L, Super M, Steen-Johnsen J,Donnai D. 1997. Macrocephaly with cutis

     marmorata, haemangioma and syndactyly—a distinctive overgrowth syndrome. Clin

     Dysmorphol 6:291–302.

Clementi M, Battistella PA, Rizzi L, Boni S,Tenconi R. 1996. Headache in patients with

     neurofibromatosis type 1. Headache J 36:10–13.

Cohen MM Jr. 1988. Understanding Proteus syndrome, unmasking the Elephant man,

     and stemming elephant fever. Neurofibromatosis 1:260–280.

Cohen MM Jr. 1989. A comprehensive and critical assessment of overgrowth and overgrowth

     syndromes. In: Harris H, Hirschhorn K, editors. Advances in human

     genetics. Vol 18, Ch 4. New York: Plenum Press. p 181–303; Addendum p 373–376.

Cohen MM Jr. 1993. Proteus syndrome: clinical evidence for somatic mosaicism and selective

     review. Am J Med Genet 47:645–652.

Cohen MM Jr. 1999. Overgrowth syndromes: an update. Adv Pediatr 46:441–491.

Cohen MM Jr. 2000. Klippel-Trenaunay syndrome: a critical analysis. Am J Med Genet

     93:171–175.

Cohen MM Jr, Hayden PW. 1979. A newly recognized hamartomatous syndrome. Birth

     Defects Orig Artic Ser 15(5B):291–296.

Cohen MM Jr, Neri G, Weksberg R. 2002. Overgrowth syndromes. New York: Oxford

     University Press.

Cole TRP, Hughes HE. 1990. Sotos syndrome.J Med Genet 27:571–576.

Cole TRP, Hughes HE. 1991. Autosomal dominant macrocephaly: benign familial

     Macrocephaly or a new syndrome? Am J Med Genet 41:115–124.

Cole TRP, Hughes HE. 1994. Sotos syndrome: a study of the diagnostic criteria and natural

       history. J Med Genet 31:20–32.

Cormier-Daire V, Le Merrer M, Gigarel N, Morichon N, Prieur M, Lyonnet S, Vekemans

       M, Munnich A. 1979. Prezygotic origin of the isochromosome 12p in Pallister-Killian  

       syndrome. Am J Med Genet 69:166–168.

DiLiberti JH, Budden S. 1988. Transient motor asymmetry in young children with the

       Ruvalcaba-Myhre-Smith syndrome. Ninth annual David W. Smith workshop on

       malformations and morphogenesis. Oakland, California, August 2–7.

DiLiberti JH, Weleber RG, Budden S. 1983.Ruvalcaba-Myhre-Smith syndrome: case

       report with probable autosomal-dominant inheritance and additional manifestations.

       Am J Med Genet 15:491–495.

Dumic´ M, Vukelic D, Plavsic V, Cviko A, Sokolic L, Filipovic-Grcic B. 1998. Nevo 

       syndrome.Am J Med Genet 76:67–70.

Eng C, Murday V, Seal S, Mohammed S, Hodgson SV, Chaudray MA, Fentiman IS, Ponder

       BA, Ecles RA. 1994. Cowden syndrome and Lhermitte-Duclos disease in a family: a

       single genetic syndrome with pleiotropy? J Med Genet 31:456–461.

Enjolras O, Mulliken JB. 1998. Vascular tumors and vascular malformations. Adv Dermatol

       13:375–422.

Freeman BM, Hoon AH Jr, Breiter SN, Hamosh A. 1999. Letter to the editor: pachygyria in

       Weaver syndrome. Am J Med Genet 86:395–397.

Friedman JM, Birch PH. 1997. Type 1 neurofi-bromatosis: a descriptive analysis of the

       disorder in 1,728 patients. Am J Med Genet 70:138–143.

Frydman M, Berkenstadt M, Raas-Rothschild A, Goodman RM. 1990. Megalocornea,

        macrocephaly, mental and motor retardation (MMMM). Clin Genet 38:149–154.

Fryns J-P. 1984. The fragile X syndrome: a study of 83 families. Clin Genet 26:497–528.

Fryns J-P. 1986. The female and the fragile X: a study of 144 obligate female carriers. Am J

       Med Genet 23:157–169.

Fryns J-P, Jacobs J, Kleczkowska A, van den Berghe H. 1984. The psychological profile

       of the fragile X syndrome. Clin Genet 25:131–134.

Fujita Y, Mochizuki D, Mori Y, Nakamoto N, Kobayashi M, Omi K, Kodama H, Yanagawa

       Y, Abe T, Tsuzuku T, Yamanouchi Y,Takano T. 2000. Girl with accelerated

        growth, hearing loss, inner ear anomalies, delayed myelination of the brain, and del(22)

       (q13.1q13.2). Am J Med Genet 92:195–199.

Gould EL, Loesch DZ, Martin MJ, Hagerman RJ, Armstrong SM, Huggins RM. 2000. 

       Melatonin profiles and sleep characteristics in boys with fragile X syndrome: a  

       Preliminary study. Am J Med Genet 95:307–315.

Haltia M, Somer M. 1993. Infantile cerebellooptic atrophy. Neuropathology of the progressive

       encephalopathy syndrome with edema, hysarrhythmia and optic atrophy (the PEHO  

       syndrome). Acta Neuropathol 85:241–247.

Hanssen AMN, Fryns JP. 1995. Cowden syndrome.J Med Genet 32:117–119.

Hanssen AMN, Werquin H, Suys E, Fryns JP.1993. Cowden syndrome: report of a large

       family with macrocephaly and increased severity of signs in subsequent generations.

       Clin Genet 44:281–286.

Higginbottom MC, Schultz P. 1982. The Bannayan syndrome: an autosomal dominant

       disorder consisting of macrocephaly, lipomas,hemangiomas, and risk for intracranial

       tumors. Pediatrics 69:632–634.

Horn D, Majewski F, Hildebrandt B, Ko¨ rner H.1995. Pallister-Killian syndrome: normal

        karyotype in prenatal chorionic villi, in postnatal lymphocytes, and in slowly growing

        epidermal cells, but mosaic tetrasomy 12p in skin fibroblasts. J Med Genet 32:68–71.

Irwin SA, Patel B, Idupulapati M, Harris JB,Crisostomo RA, Larsen BP, Kooy F, Willems

PJ, Cras P, Kozlowski PB, Swain RA, Weiler IJ, Greenough WT. 2001. Abnormal

       dendritic spine characteristics in the temporal and visual cortices of patients

       with fragile-X syndrome: a quantitative examination. Am J Med Genet 98:161–167.

Lachiewicz AM, Dawson DV, Spiridigliozzi GA.2000. Physical characteristics of young boys

       with fragile X syndrome: reasons for difficulties in making a diagnosis in young

       males. Am J Med Genet 92:229–236.

Leonard CO. 1988. Prenatal diagnosis of the large for gestational age fetus.

       Ninth annual David W. Smith workshop on malformations and morphogenesis. Oakland, California,

      August 3–7.

Longy M, Lacombe D. 1996. Cowden disease.Report of a family and review. Ann Ge´ne´t

      39:35–42.

Lonlay-Debeney P de, Poggi-Travert F, Fournet JC,Sempoux C, Vici CD, Brunelle F, Touati

      C, Rahier J, Junien C, Nihoul-Fe´ke´te´ C,Robert J-J, Saudubray J-M. 1999. Clinical

      features of 52 neonates with hyperinsulinism.N Engl J Med 340:1169–1175.

Malamitsi-Puchner A, Kitsiou S, Bartsocas CS.1987. Proteus syndrome in an 18-monthold

      boy. Am J Med Genet 27:119–126.

Mangano L, Palmeri S, Dotti MT, Moschini F,Federico A. 1989. Macrosomia and mental

       retardation: evidence of autosomal dominant inheritance in four generations. Am J

       Med Genet 32:67–71.

Maria BL, Neufield JA, Rosainz LC, Ben-David K, Drane WE, Quisling RG, Hamed LM.

       1998a. High prevalence of bihemispheric structural and functional defects in Sturge-

       Weber syndrome. J Child Neurol 13:595–605.

Maria BL, Neufield JA, Rosanz LC, Drane WE, Quisling RG, Ben-David R, Hamed LM.

       1998b. Central nervous system structure and function in Sturge-Weber syndrome:   

        evidence of neurologic and radiologic progression.J Child Neurol 13:606–618.

Marsh DJ, Kum JB, Lunetta KL, Bennett MJ,Gorlin RJ, Ahmed SF, Bodurtha J, Crowe

       C, Curtis MA, Dasouki M, Dunn T, Feit H,Geraghty MT, Graham JM Jr, Hodgson SV,

       Hunter A, Korf BR, Manchester D, Miesfeldt S, Murday VA, Nathanson KL, Parisi

       M, Pober B, Romano C, Tolmie JL,Trembath R, Winter RM, Zackai EH, Zori

       RT, Weng L-P, Dahia PLM, Eng C. 1999.PTEN mutation spectrum and  

       genotypephenotype correlations in Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome suggest a single  

       entity with Cowden syndrome. Hum Mol Genet 8:1461–1472.

Marti-Bonmati L, Menor F, Mulas F. 1993. The Sturge-Weber syndrome: correlation

       between the clinical status and radiological CT and MRI findings. Child Nerv Syst

       9:107–109.

Mathieu M, Piussan Ch, Thepot F, Gouget A,Lacombe D, Pedespan JM, Serville F, Fontan

      D, Ruffie M, Nivelon-Chevallier A,Amblard F, Chauveau P, Moirot H, Chabrolle

      JP, Croquette MF, Teyssier M, Plauchu H, Pelissier MC, Gilgenkrantz S, Turc-Carel

      C, Turleau C, Prieur M, Le Merrer M,Gonzales M, Joye N, Taillemite JL, Bouillie

      J, Eschard C, Motte J, Journel H. 1997.Collaborative study of mosaic tetrasomy 12p

      or Pallister-Killian syndrome (nineteen fetuses or children). Ann Ge´ne´t 40:45–54.

Mayatepek E, Kurczynski TW, Ruppert ES, Hennessy JR, Brinker RA, French BN.

      1989. Brief clinical report: expanding the phenotype of the Proteus syndrome: a

       severely affected patient with new findings.Am J Med Genet 32:402–406.

Mbarek O, Marouillat S, Martineau J, Barthe´le´my C, Mu¨h J-P, Andres C. 1999. Association

       study of the NF1 gene and autistic disorder.Am J Med Genet 88:729–732.

Melo DG, Pina-Neto JM, Acosta AX, Daniel J, de Castro V, Santos AC. 1999. Letter to the

       editor: neuroimaging and echocardiographic findings in Sotos syndrome. Am J

       Med Genet 90:432–433.

Miles JH, Zonana J, MacFarlane J, Aleck KA,Bawle E. 1984. Macrocephaly with   

       hemangiomas: Bannayan-Zonana syndrome. Am J Med Genet 19:225–234.

Moore CA, Toriello HV, Abuelo DN, Bull MJ, Curry CJR, Hall BD, Higgins JV, Stevens

      CA, Twersky S, Weksberg R, Dobyns WB. 1997. Macrocephaly-cutis marmorata 

      Telangiectatica congenita: a distinct disorder with developmental delay and connective 

      Tissue abnormalities. Am J Med Genet 70:67–73.

Moretti-Ferreira D, Koiffmann CP, Souza DH,Diament AJ, Wajntal A. 1989. Macrocephaly,

      multiple lipomas and hemangiomata (Bannayan-Zonana syndrome): genetic heterogeneity

      or autosomal dominant focus with at least two different allelic forms? Am J

      Med Genet 34:548–551.

Moretti-Ferreira D, Koiffmann CP, Listik M, Setian N, Wajntal A. 1993. Macrosomia,

      obesity, macrocephaly and ocular abnormalities (MOMO syndrome) in two unrelated

      patients: delineation of a newly recognized overgrowth syndrome. Am J Med Genet

     46:555–558.

Musumeci SA, Ferri R, Elia M, Colognola RM, Bergonzi P, Tassinari CA. 1991. Epilepsy

      and fragile X syndrome: a follow-up study.Am J Med Genet 38:511–513.

Naqvi S, Cole T, Graham JM Jr. 2000. Cole-Hughes macrocephaly syndrome and associated

      autistic manifestations. Am J Med Genet 94:149–152.

Neave C. 1984. Congenital malformation in offspring of diabetics. Perspect Pediatr

      Pathol 8:213–222.

Neri G, Martini-Neri ME, Katz BE, Opitz JM. 1984. The Perlman syndrome: familial renal

      dysplasia with Wilms tumor, fetal gigantism and multiple congenital anomalies. Am J

      Med Genet 19:195–207.

Neri G, Martini-Neri ME, Opitz JM, Freed JJ.1985. The Perlman syndrome: clinical and

      biological aspects. In: Papadatos CJ, Bartsocas CS, editors. Endocrine genetics and

      genetics of growth. New York: Alan R. Liss.p 269–276.

Neri G, Gurrieri F, Zanni G, Lin A. 1998a.Clinical and molecular aspects of the

      Simpson-Golabi-Behmel syndrome. Am J Med Genet 79:279–283.

Neri G, Steindl K, Mazzei A, Battaglia A, Cappa M. 1998b. Nonsyndromal overgrowth in

      males with mild psychomotor delay. Am J Med Genet 79:291–293.

Neuhauser G, Kaveggia EG, France TD, Opitz JM. 1975. Syndrome of mental retardation,

     seizures, hypotonic cerebal palsy and megalocorneae, recessively inherited. Z Kinderheilk

    120:1–18.

North KN. 1993. Neurofibromatosis type 1:establishment of a clinic and review of the

     first 200 patients. J Child Neurol 8:395–403.

North KN. 1999. Cognitive function and academic performance. In: Friedman JM,

     Gutmann DH, MacCollin M, Riccardi VM, editors. Neurofibromatosis: phenotype,

     natural history and pathogenesis. 3^rd ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press.

North K. 2000. Neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet 97:119–127.

Okudaira Y, Arai H, Sato K. 1997. Hemodynamic compromise as a factor in clinical 

     Progression of Sturge-Weber syndrome. Childs Nerv Syst 13:214–219.

Opitz JM, Weaver DW, Reynolds JF Jr. 1998.The syndromes of Sotos and Weaver: reports

     and review. Am J Med Genet 79:294–304.

Ozonoff S. 1999. Cognitive impairment in neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet

     89:45–52.

Partington MW, Fagan K, Sonbjaki V, Turner C.1997. Translocations involving 4p16.3 in

     three families: deletion causing the Pitt-Rogers-Danks syndrome and duplication

     resulting in a new overgrowth syndrome.J Med Genet 34:719–728.

Powell BR, Budden SS, Buist NRM. 1993.Dominantly inherited megalencephaly,

     muscle weakness, and myoliposis: a carnitine-deficient myopathy within the spectrum

     of the Ruvalcaba-Myhre-Smith syndrome. J Pediatr 123:70–75.

Rauch A, Trautmann U, Pfeiffer RA. 1996.Clinical and molecular cytogenetic observations

     in three cases of ‘‘trisomy 12p syndrome’’. Am J Med Genet 63:243–249.

Reichenbach H, Holland H, Dalitz E, Demandt C, Meiner A, Chudoba I, Lemke J, Claussen

     U, Froster UG. 1999. De novo complete trisomy 5p: clinical report and FISH studies.

      Am J Med Genet 85:447–451.

Reiss AL, Aylward E, Freund LS, Joshi PK, Bryan RN. 1991. Neuroanatomy of fragile X

      syndrome. The posterior fossa. Ann Neurol 29:26–32.

Reiss AL, Lee J, Freund L. 1994. Neuroanatomy of fragile X syndrome: the temporal lobe.

      Neurology 44:1317–1324.

Reiss AL, Abrams MT, Greenlaw R, Freund L,Denekla MB. 1995. Neurodevelopmental

      effects of the FMR1 full mutation in humans. Nat Med 1:159–167.

Reynolds JF, Daniel A, Kelly TE, Gollin SM, Stephan MJ, Carey J, Adkins WN, Webb

      MJ, Char F, Jimenez JF, Opitz JM. 1987.Isochromosome 12p mosaicism (Pallister

      mosaic aneuploidy or Pallister-Killian syndrome): report of 11 cases. Am J Med Genet

      27:257–274.

Richieri-Costa A, Guion-Almeida ML, Cohen MM Jr. 1993. Newly-recognized autosomal

      recessiveMCA/MR/overgrowth syndrome.Am J Med Genet 47:278–280.

Rizzo R, Pavone L, Sorge G, Parano E, Baraitser M. 1990. Proteus syndrome: report of a case

      with severe brain impairment and fatal course. J Med Genet 27:399–402.

Robertson SP, Gattas M, Rogers M, Ade`s LC. 2000. Macrocephaly-cutis marmorata 

      telangiectatica: report of five patients and a review of the literature. Clin Dysmorphol

      9:1–9.

Romain Dr, Goldsmith J, Cairney H, Columbano-Green LM, Smythe RH, Parfitt RG.

      1990. Partial monosomy for chromosome 22 in a patient with del(22)(pter!q13.1::

       q13.33!qter). J Med Genet 27:588–589.

Salonen R, Somer M, Haltia M, Lorentz M, Norio R. 1991. Progressive encephalopathy

        with edema, hypsarrhythmia, and optic atrophy (PEHO syndrome). Clin Genet

        39:287–293.

Schaefer GB. 2000. Letter to the editor: response to the letter to the editor by Gusmao Melo

         et al.: ‘‘Neuroimaging and echocardiographic findings in Sotos syndrome’’. Am J

         Med Genet 90:434.

Schaefer GB, Bodensteiner JB, Buehler BA. 1997.The neuroimaging findings in Sotos  

         syndrome. Am J Med Genet 68:462–465.

Schapiro MB, Murphy DGM, Hagerman RJ, Azari NP, Alexandr GE, Miezejeski CM,

        Hinton VJ, Horwitz B, Haxby JV, Kumar A, White B, Grady CL. 1995. Adult fragile X

        syndrome: neuropsychology, brain anatomy, and metabolism. Am J Med Genet 60:480–

        493.

Schilke K, Schaefer F, Waldherr R, Rohrschneider W, John C, Himbert U, Mayatepek E,

        Tariverdian G. 2000. A case of Perlman syndrome: fetal gigantism, renal dysplasia,

        and severe neurobiological deficits. Am J Med Genet 91:29–33.

Simonati A, Colamaria V, Bricolo A, Dalla-Bernardina B, Rizzuto N. 1994. Microgyria

        associated with Sturge-Weber angiomatosis. Child Nerv Syst 10:392–395.

Starink TM, van den Veen JPW, Arwert F, deWaal LP, de Lange GG, Eriksson AW. 1986.    

        The Cowden syndrome: a clinical and genetic study in 31 patients. Clin Genet 29:222–

        233.

Stevenson RE, Schroer RJ, Skinner C, Fender D, Simenson RJ. 1997. Autism and  

         macrocephaly. Lancet 349:1744–1745.

Struthers JL, Cuthbert CD, Khalifa MM. 1999.Parental origin of the isochromosome 12p in

        Pallister-Killian syndrome: molecular analysis of one patient and review of the reported

        cases. Am J Med Genet 84:111–115.

Sujansky E, Conradi S. 1995. Outcome of Sturge-Weber syndrome in 52 adults. Am J Med

       Genet 57:35–45.

Theobald TM, Hay DA, Judge C. 1987. Individual variation and specific cognitive deficits

       in the fra(X) syndrome. Am J Med Genet 28:1–11.

Van Eeghen AM, van Gelderen I, Hennekam RCM. 1999. Costello syndrome: report

       and review. Am J Med Genet 82:187–193.

Van Es S, North K, McHugh K, de SilvaM. 1996.MRI abnormalities in children with NF1.

       Paediatr Radiol 26:478–487.

Vargha-Khadem F, Carr L, Isaacs E, Brett E, Adams C, Mishkin M. 1997. Onset of

       speech after left hemispherectomy in a nine-year-old boy. Brain 120:159–

       182.

Veenema H, Veenema T, Geraedts J. 1987. The fragile X syndrome in a large family. II.

        Psychological investigation. J Med Genet 24:32–38.

Wajntal A, Moretti-Ferreira D, De Souza DH, Koiffmann CP. 1993. Cytogenetic evidence

        of involvement of chromosome regions 15q12 and 12q15 in conditions with

        associated overgrowth. DNA Cell Biol 12:227–231.

Wisniewski KE, Segan SM, Miezejeski CM, Sersen EA, Rudelli RD. 1991. The fra(X)

        syndrome: neurological, electrophysiological, and neuropathological abnormalities.

        Am J Med Genet 38:476–480.

Zollino M, Bajer J, Neri G. 1999a. Chromosome instability limited to the aneuploid clone

        in the Pallister-Killian syndrome: a pitfall in prenatal diagnosis. Prenat Diagn 19:178–

       185.

Zollino M, Tiziano F, Di Stefano C, Neri G. 1999b. Partial duplication of the long arm of

       chromosome 15q: confirmation of a causative role in craniosynostosis and definition of

a 15q25-qter trisomy syndrome. Am J Med Genet 87:391–394.