Молекулярная генетика болезней кератина

The molecular Genetics of Keratin Disorders

Frances J.D.Smith

Am. J. Clin. Dermatol., 2003, 4(5):347-364

Содержание:

1.Кератины

1.1.Структура, функция, экспрессия

1.2.Ансамбль кератиновых филаментов

1.3.Характер экспрессии кератинов

2.Болезни кератинов

2.1.Эпидермолиз буллезный простой (Epidermolisis Bullosa Simplex-EBS)

2.1.1.EBS Доулинга-Меара

2.1.2.EBS Вебера-Коккейна

2.1.3.EBS Кобнера

2.1.4.Идентификация мутаций кератина при EBS

2.1.5.Другие формы EBS с мутациями в генах К1 и К4

2.2.Буллезная врожденная ихтиозиформная кератодерма

2.2.Буллезный ихтиоз Сименса

2.4.Врожденная пахионихия (Pachyonychia Congenita-PC)

2.4.1.PC-1

2.4.2.PC-2

2.4.3.Множественная стеатоцитома

2.5.Кератодерма ладонно-подошвенная

2.5.1. Эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодерма (EPPK)

2.5.2.Мягкая EPPK

2.5.3.Диффузная не-эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодерма

2.5.4.Ихтиозис гистрикс Курта-Маклина

2.5.5.Фокальная не-эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодерма

2.6.Не-эпидермальные болезни кератинизации

2.6.1.Белый спонгиальный невус

2.6.2.Эпителиальная дистрофия роговицы Меесманна

2.6.3.Криптогенный цирроз

2.6.4.Кератины трихоцитов (волос)

3.Молекулярно-генетическая диагностика болезней кератинизации

3.1.Псевдогены

4.Будущие исследования

5.Пренатальная диагностика

6.Международная база данных по филаментам

7.Заключение  

 1.КЕРАТИНЫ

 1.1.Структура, функция и экспрессия

     Цитоскелет всех  эукариотических клеток состоит из 3 основных структур: микрофиламентов (5-7 нанометров в диаметре), микротрубочек (около 25 нанометров в диаметре), и средних филаментов (около 10 нанометров в диаметре). Микрофиламенты и микротрубочки вовлекаются в различные клеточные события, включая клеточное деление, сокращение, ориентация, поляризация и фиксация. Однако функция средних филаментов во многом оставалась неизвестной до тех пор, пока не были идентифицированы патологические мутации кератинов при различных болезнях , сопровождающихся ломкостью  кожи. Это позволило показать, что средние филаменты представляют собой истинный внутренний структурный цитоскелет клетки, делающий их нечувствительными к ежедневному стрессу и физической травме. Известно более чем 50 белков средних филаментов, которые подразделяются на 6 типов на основе гомологии последовательности нуклеотидов, тканевой специфичности и иммунологических характеристик. В цитоплазме эпителиальных клеток кератины средних филаментов формируют сложные лучи от ядра к цитоплазменной мембране. В этой позиции они взаимодействуют  со специфическими белковыми соединениями - десмосомами, на  сайтах межклеточной мембраны и гемидесмосомами на поверхности базальных клеток.

    Кератины, из которых примерно 30 цитокератинов и кератинов трихоцитов (кератины волос/ногтей), образуют группы белков (тип 1 и 2) средних филаментов. Анализ соответствующих последовательностей  генома человека позволил идентифицировать некоторые новые кератины, увеличив их общее число до 49. Тип 1, кислые кератины (К9-К20) образуют кластер генов на хромосоме 17q12-q21, и тип 2, щелочные кератины (К1-К8), образующие кластер генов на хромосоме 12q11-q14. Кератины K18 являются исключением  и картированы в качестве генных кластеров тип 2, на хромосоме 12. Структурно кератины состоят из альфа-спирали в качестве центрального стержня домена из 310 аминокислот, фланкированных не-спиралевидными головками (VI) и сужением (V2) в доменах. 

2. БОЛЕЗНИ КЕРАТИНА.

2.1. Простой буллезный эпидермолис (epidermolysis bullosa simplex - EBS): первое идентифицированное заболевание кератина у человека.

       Простой буллезный эпидермолиз (EBS) был первым наследственным заболеванием, ассоциированным с мутациями кератина. На сегодняшний день известно 18 мутаций в генах кератина,  связанных с болезнями человека. EBS – один из трех основных форм буллезного эпидермолиза (EB). Другие формы включают перекрестный ( junctional ) EB и дистрофический EB. Классификация буллезного эпидермолиза основывается на ультраструктурном уровне отслаивания внутри кожи, оценке клинических признаков и типе наследования (аутосомно-доминантный или рецессивный). Характерным для интроэпидермального образования пузырей является цитолиз в субнуклеарном регионе базальных кератиноцитов. EBS обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу, хотя существуют редкие случаи рецессивных форм (см. ниже). В целом EBS считается самой легкой формой буллезного эпидермолиза с частотой примерно 1:50 000 [13-15].

Три наиболее частых типа аутосомно-доминантного буллезного эпидермолиза: Доулинга-Меара (раздел 2.1.1), Вебера-Коккейна (раздел 2.1.2) и Кобнера (раздел 2.1.3), рассматриваются ниже.  

2.1.1 EBS Доулинга-Меара ( EBS Dowling-Meara )

       Вариант Доулинга-Меара (EBS-DM) - OMIM 131760 - считается наиболее тяжелой формой EBS [16].  Образование пузырей может быть интенсивным при рождении, а заболевание – фатальным в первые месяцы жизни. Таким  образом, ранний диагноз является важным для лечения в этот критический период. EBS-DM наследуется по аутосомно-доминантному типу, почти все случаи – спорадические. Пузыри образуют герпетиформные скопления на туловище и на проксимальных отделах конечностей и заживают с минимальными повреждениями  однако может оставаться милиарная сыпь.Повреждения слизистой оболочки ротовой полости довольно часты, могут повреждаться зубы и пищевод. Наиболее частым является прогрессирующий гиперкератоз ладоней и подошв. Ногти могут быть дистрофичными или отслаиваться (17). Гистологически EBS-DM отличается от других форм EBS. Аномальная скученность филаментов кератина наблюдается в базальных кератиноцитах. Это приводит к цитолизу базальных клеток и образованию интраэпидермальных пузырей (18-20).  

Таблица 1. Характер экспрессии кератинов.

 2.1.2. EBS Вебера-Коккейна ( EBS Weber-Cockayne )

        При форме EBS Вебера-Коккейна (EBS-WC, OMIM 131800) пузыри образуются преимущественно на руках и стопах (21-22). По данным национальных регистров в Великобритании и США предполагается, что это наиболее частая форма  EBS (14-15). Пузыри развиваются в раннем или позднем детстве, когда ребенок учится ходить. Пузыри индуцируются травмой при минимальной физической активности, но могут развиваться и спонтанно. Пузыри иногда кровоточат, но заживают без повреждений или милиарных образований. Утолщения могут образовываться поверх областей повторяющихся пузырей. Часто наблюдается гипергидроз стоп, и тогда может быть мягкий гиперкератоз ладоней и подошв (23). Наблюдается заметная сезонная вариабельность с болеее частым образованием пузырей в теплые летние месяцы. 

2.1.3. EBS Кобнера (EBS-Kobner, OMIM 131900)

       Является субтипом, сходным с EBS-WC, но с генерализованным образованием пузырей на всех частях тела и в ротовой полости (24). Однако различия между EBS-WC и EBS-K часто отсутствуют, так как образование пузырей у многих пациентов с EBS-WC не ограничивается только стопой и кистью. Пузыри развиваются при рождении, в раннем детстве, и заживают без повреждений. Вторичная бактериальная инфекция является наиболее частой проблемой. Может наблюдаться умеренный гиперкератоз стоп и ладоней, и часто – гипергидроз стоп. Ногти повреждаются незначительно. Могут быть сезонные вариации, наподобие EBS-WC, с более частым образованием пузырей в летнее время.

 2.1.4. Идентификация мутаций кератина при EBS (25-50).

       Используя трансгенных животных (25-26) и материал от пациентов (27-29) показано, что в основе EBS лежат мутации генов KRT-5 и KRT-14, кодирующих кератины K-5  и K-14 соответственно (см. табл. 2 и табл. 3).

 Таблица 2. Веб-сайты для исследования и диагностики кератиновых болезней.

 2.1.5. Другие формы EBS  с мутациями при дефектах кератинов K-5  и K-14.

          EBS с мелкоточечной пигментацией.

Описан как вариант EBS-K (51). Генерализованные пузыри развиваются при рождении и в течение раннего детства, не оставляя повреждений. Кожа имеет крапчатую окраску в связи с аномалиями пигментации, которые уменьшаются  с возрастом, становясь совершенно неразличимыми у взрослых. Другие признаки включают атрофию кожи на  туловище и конечностях, гиперкератоз ладоней и подошв и дистрофию ногтей. Мутации в генах кератинов K-5  и K-14 были исследованы у пациентов. Одинаковая мутация в гене кератина K-5 (L25P) была обнаружена во всех семи случаях, описанных в то время. Как эта мутация продуцирует пигментные изменения, неизвестно.  

      Рецессивный EBS.

      В редких случаях EBS может проявляться как рецессивный признак (R-EBS, OMIM 601001) в случаях кровнородственных браков. Мутации кератина K-14 идентифицированы у нескольких пациентов. В первом случае очень легкий EBS-WC-подобный фенотип был обнаружен у гомозиготы. Гетерозиготные пациенты были клинически здоровыми. Патологическая мутация была гомозиготной миссенс-мутацией, ответственной за мотив инициации геликса- K-14 (54). Были описаны также более тяжелые генерализованные формы образования пузырей. Полная потеря экспрессии K-14 была показана у этих пациентов гистохимическим методом, иммуноэлектронной микроскопией и иммуноблотингом. Экспрессия K-5  была нормальной. Были описаны также другие типы мутаций (табл.3).  

Таблица 3. Мутации генов кератина  человека на январь 2002.

BCIE = буллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия                    

DNEPPK =  диффузная не-эпидермолитическая ладонно-подошвенная  кератодерма              

EBS =  простой буллезный эпидермолиз           

EPPK =  эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодерма            

FNEPPK = фокальная не-эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодерма                                             

IBS =  буллезный ихтиоз Сименса                         

MECD =  эпителиальная  дистрофия роговицы Меесмана                   

PC =  врожденная пахионихия               

SM =  множественная стеатоцистома                 

WSN =  белый спонгиозный невус 

2.2. БУЛЛЕЗНАЯ ВРОЖДЕННАЯ ИХТИОЗИФОРНАЯ ЭРИТРОДЕРМИЯ.

      Буллезная врожденная ихтиозифорная эритродермия (BCIE) также известна как эпидермолитический  гиперкератоз (EHK, OMIM 113800), для которого характерны эритродерма, образование пузырей при рождении, ведущие к тяжелому генерализованному гиперкератозу у взрослых. Цитолиз развивается в супрабазальных слоях эпидермиса, что совершенно отличается от процесса образования пузырей на уровне базальных клеток при EBS. Ультраструктурно базальные клетки нормальные, а в супрабазальных клетках обнаруживается аномальное скучивание тонофиламентов, ведущие к коллапсу цитоскелета в этих клетках (62-63). Мутации в кератинах описаны в таблицах 2 и3. Мутации в кератинах K-5, K-14, K-1, K-10 рассматриваются в работах 64-77. Другой вариант BCIE описан как аннулярный эпидермолитический ихтиоз (AEI), гистологически и клинически сходный с BCIE [78].

В  дополнении к образованию пузырей, эритемы и гиперкератоза, типичных для BCIE, на туловище и проксимальных отделах конечностей развиваются ряд аннулярных и полициклических  эритематозных гиперкератотических пятен. У ряда пациентов с AEI были обнаружены мутации в K-10 (79-80). У пациентов со сходным фенотипом, BCIE  с циклическим ихтиозом в последнее время были обнаружены мутации K-1. 

 2.3. Буллезный ихтиоз Симменса ( Ichthyosis Bullosa of Siemens ).

    Буллезный ихтиоз Сименса (IBS, OMIM 146800) – тип эпидермолитического гиперкератоза с эпидермальным утолщением и поверхностным образованием пузырей преимущественно на сгибательных поверхностях (83). Характерное шелушение поверхностных слоев эпидермиса при IBS отличает это заболевание от  BCIE. Аггрегация тонофиламентов и ограниченный цитолиз верхнего шиповидного и гранулярно-клеточного слоев эпидермиса были отмечены у пациентов с IBS (84). Наиболее вероятным кандидатом гена для IBS является K2E в сочетании с K-10. Использование молекулярных технологий для скрининга всех генов-кандидатов возможно для подтверждения диагноза у пациентов, в отношении которых затруднена клиническая дифференциальная диагностика.  

2.4. Врожденная пахионихия (Pachyoniсhya Congenita -PC).

      Врожденная пахионихия сочетает ряд эктодермальных дисплазий с гипертрофической дистрофией ногтей в качестве основного клинического признака. PC обычно наследуется  аутосомно-доминантно и разделяется на два основных типа (89):  PC-1 Ядассона-Левандовски тип ( Jadassohn-Lewandowsky type, OMIM 167200 [90] ) и PC-2 Джексона-Лоулера тип ( Jackson-Lawler type, OMIM 167210 [91] ). Оба типа связаны с мутациями в генах кератина. Мутации в кератине 2 типа, K6A и ее партнера K16 (тип 1) продуцируют PC-1. Мутации в K17 и ее соответствующего партнера K6B (кератин тип 2), продуцируют PC-2.

2.4.1. PC-1.

      Характеризуется гипертрофической дистрофией ногтей, фокальной не-эпидермолитической ладонно-подошвенной кератодермией, и лейкокератозом ротовой полости (рис.4). Лейкокератоз может быть менее распространенным при PC-2, но в то же время варьирует при обеих формах. При электронной микроскопии  кожи ладоней и подошв, тонофиламенты в супрабазальных кератиноцитах выглядят аномальными в виде конденсированных пучков, но в то же время морфологически отличаются от аггрегатов при EBS-DM и BCIE (92-93). Эти аномальные пучки кератина являются результатом экспрессии пары мутантных генов K6a/K16. Эти кератины экспрессируются в ногтевом ложе, слизистых и эпидермисе ладоей и подошв (12), а эпителиальные ткани поражаются при PC-1. Несколько случаев мутаций в К16 были обнаружены при необычных PC –1-фенотипах. Во-первых, в случае поздно проявляющегося  PC –1, при которых не было кожных и ногтевых изменений до 6 лет. Миссенс-мутации были обнаружены в центральном 2b-домене К16 (97). Мутации в этом регионе K14 приводят к легким EBS-фенотипам. Во-вторых, случай, описанный как односторонний ладонно-подошвенный веррукозный невус был вызван мозаичной мутацией (98). Хотя гистологически наблюдалось сходство с эпидермолитической ладонно-подошвенной кератодермией (EPPK, см. ниже), повреждения наблюдались только на одной стороне туловища и следовали линиям Блашко. Это пример необычного фенотипа без явного гена-кандидата, а мозаицизм был вызван постзиготической мутацией.

2.4.2. PC-2.

      При PC-2 вдобавок к гиперторофической дистрофии ногтей характерным является развитие множественных кист волосяных сальных желез в пубертате. Это основное отличие двух типов PC. Мягкая фокальная не-эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия, врожденные зубы, pili torti (скрученные волосы) и повреждения слизистой ротовой полости могут иметь место. Основные трудности в дифференциальной диагностике между PC-1 и PC-2 отмечаются в раннем детстве. Гены-кандидаты включают ген KRT17, экспрессирующийся в волосяных фолликулах, ногтевом ложе и сальных железах (100-101). В семьях с PC-2 была обнаружена гетерозиготная миссенс-мутация в К17 (табл.2). Второй ген для PC-2 был идентифицирован в K6b (103).  

2.4.3. Стеатоцистома множественная.

         Стеатоцистома множественная (OMIM 184500), вариант PC-2, характеризуется множественными кистами волосяных сальных желез наподобие PC-2 и легкими повреждениями ногтей. Миссенс-мутации были обнаружены в трех семьях в К17 (104-105). В одном случае мутация была единственной (R94C) (104). Различные фенотипы (PC-2 или стеатоцистома множественная) могут возникать в результате одной и той же мутации, что указывает на влияние других генетических и внешнесредовых факторов.

 2.5. Ладонно-подошвенная кератодермия.

        Наследственная ладонно-подошвенная кератодермия включает ряд заболеваний, клинически трудно различимых. Гиперкератоз ладони и подошв может быть диффузным, фокальным или точечным, а также сочетаться с другими эктодермальными признаками (106). Различные формы ладонно-подошвенной кератодермы вызываются мутациями в генах кератинов, например, эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия вызывается мутацией в K9, фокальная не-эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия – в К16. Мутации в К16 также являются причиной PC-1, как описано выше.  Большинство мутаций в K1 вызывают BCIE, но в некоторых необычных случаях ладонно-подошвенной кератодермии также обнаружены мутации К1. Эти находки демонстрируют гетерогенность фенотипа, который может быть получен в результате мутаций в разных генах кератинов.

 2.5.1. Эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия (EPPK, OMIM 144200)

       Характеризуется эпидермолитическим гиперкератозом эпидермиса ладоней и подошв, являясь аутосомно-доминантным, рано проявляющимся заболеванием (107). Гистологически проявляется цитолизом в супрабазальных слоях утолщенного эпидермиса и аггрегатами кератиновых филаментов при электронной микроскопии (108). Различная локализация диффузного утолщенного желтого гиперкератоза ладоней и подошв без других клинических признаков  указывает на KRT9 в качестве гена-кандидат из-за его специфической экспрессии в супрабазальных клетках кожи (73-74). Исследование первых семей с EPPK позволило картировать кластер кератина I типа на хромосоме 17 (109) (табл.3).

 2.5.2. Мягкая EPPK.

        В трех семьях  с мягкой формой ЕРРК мутация KRT9 была исключена в качестве гена-кандидата, но была идентифицирована мутация сайта сплайсинга в экзоне 6, что приводит к инсерции 18 пар оснований (112). Генотипирование всех трех семей показало эффект родоначальника. Фенотип болезни в этих семьях совершенно отличался от BCIE.

 2.5.3. Диффузная не-эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия.

        Необычная мутация была описана при PPK, форме Унна-Тоста ( Unna-Thost form ). Была обнаружена мисссенс-мутация KRT1 (113).  

2.5.4. Ихтиозис гистрикс Курта-Макклина ( Ichthyosis Hystrix Curth-Macklin ).

         Случай тяжелой деформирующей ладонно-подошвенной кератодермии, проявляющейся в нескольких поколениях одной афроамериканской семьи был недавно описан как форма ихтиозис гистрикс Курта-Макклина (IHCM, OMIM 146590). Гистологически кератиновые филаменты в шиповидных и гранулярных слоях выглядели аномальными. Анализ сцепления различных генов-кандидатов показал сложную ко-сегрегацию болезни с типом 2 кератинового кластера на хромосоме 12 (114-115).

 2.5.5. Фокальная не-эпидермолитическая пальмоплантарная кератодермия (FNEPPK).

       Характеризуется присутствием фокального гиперкератоза  в местах сдавления ладоней и подошв, сходные с PC-1, а также минимальными признаками со стороны ногтей и ротовой полости. У двух пациентов обнаружены гетерозиготные миссенс-мутации К16 (116), сходными с мутациями, вызывающими PC-1. Это демонстрирует сложность мутаций кератина (117).

 2.6. Не-эпидермальные кератиновые болезни.

2.6.1. Белый спонгиозный невус.

        Белый спонгиозный невус Кенона (White sponge nevus of Canon, OMIM 193900) проявляется как доброкачественное, аутосомно-доминантное заболевание, поражающее сквамозный (пластинчатый) эпителий. Белые спонгиозные пятна наблюдаются в основном  в ротовой полости (оральный лейкокератоз), но могут также присутствовать на слизистой оболочке пищеводе и на слизистой аногенитальной области (118). Заболевание развивается в раннем детстве. Обнаружены аггрегации тонофиламентов как дефекта К4 и К13 (119-120). Эти кератины специфически экспрессируются  в эпителии слизистой. Обнаружены гетерозиготные делеции трех пар оснований в К4 (121), а также гетерозиготные миссенс-мутации в К13(122), инсерциии трех пар оснований в К4 (123) и миссенс-мутации в К13 (124-125)  (табл. 3).

 2.6.2. Эпителиальная дистрофия роговицы Меесмана ( Meesmann’s Epithelial Corneal Dystrophy ).

        Эпителиальная дистрофия роговицы Меесмана (MESD, OMIM 122100) – аутосомно-доминантное заболевание эпителия роговицы. Впервые описано в большой немецкой семье (127). Характеризуется интраэпителиальными кистами в передних отделах роговицы, видимыми с помощью щелевой лампы. Эти кисты наполнены внутриклеточными включениями, возможно, аггрегатами кератина (128). Начинается в раннем детстве, но может быть отсрочено до позднего детского/раннего взрослого возраста. Заболевание часто асимптомное, а зрение не нарушено, однако пациенты могут быть чувствительны к контактным линзам из-за хрупкости эпителия роговицы. Кератины К3 и К12 специфически экспрессируются в эпителиальных клетках роговицы (12, 129). У потомков немецкой семьи, впервые описанной Меесманом, ген MECD был картирован в локусе KRT12. Были обнаружены и другие мутации (131-135).

 2.6.3. Криптогенный цирроз.

     Простые эпителиальные кератины К8 и К18 экспрессируются в печени, поджелудочной железе, эпителии кишечника. Мутации К18 впервые обнаружены у трансгенных мышей с хроническим гепатитом (136). Анализировали также ДНК от пациентов с заболеваниями печени неизвестного происхождения. У одного из 28 пациентов с криптогенным циррозом была идентифицирована мутация в кератине К18 (H127L). В дальнейшем исследовали пациентов трех групп: с криптогенным заболеванием печени, не-криптогенным заболеванием печени и случайную выборку пациентов из отделения гематологии. 5 мутаций в К8 обнаружены в 1 группе. Мутации в К8 или К18 могут предрасполагать пациентов к поздно наступающим болезням печени.

 2.6.4. Кератины трихоцитов (клеток волос).

        Тип 1 и 2 трихоцитов или гены кератина волос локализуются рядом с цитокератинами на хромосомах 17 и 12 соответственно. Эти кератины образуют тесно переплетенные пучки полимеров, из которых образуются волосы, ногти и твердые окончания сосочков языка. Они имеют такую же основную структуру, как эпителиальные кератины, но  очень богаты цистеиновыми остатками, допускающими высокую степень дисульфидных кросс-связей. Предполагается, что мутации в этих генах могут продуцировать аномальные фенотипы волос.

  Монилетрикс (OMIM 158000).

        Редкое  аутосомно-доминантное заболевание с варьирующими фенотипами от мягкой потери волос до почти полного облысения. Волосы фрагильные (ломкие) и при световой микроскопии обнаруживают периодическое истончение, придающее волосам вид четок. При электронной микроскопии дефекты обнаружены в микрофибрилярной структуре волосяного ствола. Описаны цитолиз и скучивание тонофиламентов в кортикальных клетках мешочка волосяного фолликула, а также фолликулярный кератоз и аномалии ногтей, что связано с мутациями в генном кластере на хромосоме 12 (табл.2,3).

 4. БУДУЩИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

      Это касается других форм заболеваний, например EBS с мышечной дистрофией, вызванной мутацией в плектине, связанном с цитоскелетом в высокомолекулярном белке (152-153). Мутации в одном из белков десмосомы, плакофилине-1, ведут к фенотипу эктодермальной дисплазии с хрупкостью кожи (154).

 5. ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА.

        Предварительный диагноз может быть поставлен путем биопсии кожи плода для диагностики присутствия пузырей. Однако более приемлема детекция мутаций геномной ДНК. В случаях,  когда известна семейная мутация,  проведение пренатальной диагностики возможно путем получения ворсин хориона на 11-12 неделе беременности для мутационного анализа (см. табл. 2). Такие исследования проведены у пациентов с BCIE (156-157), EBS (40) и у  одного пациента с PC-1 в Великобритании и США (табл.2).

 6. БАЗА ДАННЫХ ПО МУТАЦИЯМ МЕЖУТОЧНЫХ ФЕЛАМЕНТОВ.

       Суммарное число мутаций кератинов на январь 2002 года показано в таблице 3 и основано на исследованиях международного консорциума ( www.interfil.org ).

 7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

      За последние 10 лет мутации в 18 кератиновых генах были ассоциированы с эпителиальными заболеваниями. Это привело к исправлению классификации этих болезней и диагностике их  методами молекулярной генетики в сочетании с клиническим исследованием и гистологическим анализом. Современные исследования сфокусированны на разработке лечения с целью уменьшения или полного исчезновения симптомов, вызванных этими болезнями.

References

1. Hesse M, Magin TM, Weber K. Genes for intermediate filament proteins and the draft sequence of the human genome: novel keratin genes and a surprisingly high number of pseudogenes related to keratin genes 8 and 18. JCell Sci 2001:114(Pt 14): 2569-75

2. Romano V, Bosco P, Rocchi M, et al. Chromosomal assignments of human type I and type II cytokeratin genes to different chromosomes. Cytogenet Cell Genet 1988:48: 148-51

3. Rosenberg M, RayChaudhury A, Shows T, et al. A group of type I keratin genes on human chromosome 17: characterization and expression. Mol Cell Biol 1988:8: 722-36

105. Smith FJD, Corden LD, Rugg EL, et al. Missense mutations in keratin 17 cause either pachyonychia congenita type 2 or a phenotype resembling steatocystoma multiplex. J Invest Dermatol 1997; 108 (2): 220-3

106. Ratnavel RC, Griffiths WA. The inherited palmoplantar keratodermas. Br J Der­matol 1997; 137 (4): 485-90

107. Vorner H. Zur Kenntniss des Keratoma hereditarium palmare et plantare. Arch Derm Syph 1901; 56: 3-31

108. Navsaria HA, Swensson 0, Ratnavel RC, et al. Ultrastructural-changes resulting from keratin-9 gene-mutations in 2 families with epidermolytic palmoplantar keratoderma. J Invest Dermatol 1995; 104 (3): 425-9

109. Reis A, Kuster W, Eckardt R, et al. Mapping of a gene for epidermolytic palmoplantar keratoderma to 'the region of acidic keratin gene cluster at 17ql2-q21. Hum Genet 1992:90: 113-6

110. Reis A, Hennies H-C, Langbein L, et al. Keratin 9 gene mutations in epidermolytic palmoplantar keratoderma (EPPK). Nat Genet 1994; 6: 174-9

111. Coleman CM, Munro CS, Smith FJD, et al. Epidermolytic palmoplantar ker­atoderma due to a novel type of keratin mutation, a 3 bp insertion in the keratin 9 helix termination motif. Br J Dermatol 1999; 140: 486-90

112. Hatsell SJ, Eady RA, Wennerstrand L, et al. Novel splice site mutation in keratin 1 underlies mild epidermolytic palmoplantar keratoderma in three kindreds. J Invest Dermatol 2001; 116 (4): 606-9

113. Kimonis V. DiGiovanna JJ, Yang J-M, et al. A mutation in the VI end domain of keratin 1 in non-epidermolytic palmar-plantar keratoderma. J Invest Dermatol 1994; 103 (6): 764-9

114. Sprecher E, Ishida-Yamamoto A, Becker OM, et al. Evidence for novel functions of the keratin tail emerging from a mutation causing ichthyosis hystrix. J Invest Dermatol 2001; 116(4); 511-9

115. Bonifas JM, Bare JW, Chen MA, et al. Evidence against keratin gene mutations in a family with ichthyosis hystrix Curth-Macklin. J Invest Dermatol 1993; 101 (6): 890-1

116. Shamsher MK, Navsaria HA, Stevens HP, et al. Novel mutations in keratin 16 gene underly focal non-epidermolytic palmoplantar keratoderma (NEPPK) in 2 families. Hum Mol Genet 1995; 4 (10); 1875-81

117. Smith FJD, Fisher MP, Healy E, et al. Novel keratin 16 mutations and protein expression studies in pachyonychia congenita type 1 and focal palmoplantar keratoderma. Exp Dermatol. 2000; 9: 170-7

118. Jorgenson RJ, Levin S. White sponge nevus. Arch Dermatol 1981; 117: 73-6

119. McGinnis JP, Turner JE. Ultrastructure of the white sponge nevus. Oral Surg 1975;

40(5): 644-51

120. Frithiof L, Banoczy J. White sponge nevus (leukoedema exfoliativum mucosae oris): ultrastructural observations. Oral Surg 1976; 41 (5): 607-22

121. Rugg EL, McLean WHI, Allison WE, et al. A mutation in the mucosal keratin K4 is associated with oral white sponge nevus. Nat Genet 1995; 11: 450-2

122. Richard G, DeLaurenzi V, DiDona B, et al. Keratin-13 point mutation underlies the hereditary mucosal epithelial disorder white sponge nevus. Nat Genet 1995;

11 (4): 453-5

123. Terrinoni A, Candi E, Oddi S, et al. A glutamine insertion in the I A alpha helical domain of the keratin 4 gene in a familial case of white sponge nevus. J Invest Dermatol 2000; 114 (2): 388-91

124. Terrinoni A, Rugg EL, Lane EB, et al. A novel mutation in the keratin 13 gene causing oral white sponge nevus. J Dent Res 2001; 80 (3): 919-23