Генетический анализ низкого роста.

 Genetic analysis of short stature.

S.G.Kant, G.M.Wit, M.H.Breuning

Hormone Research 2003; 60:157-165

( s.g.kant@lumc.nl )

 ВВЕДЕНИЕ

     Большинство людей предпочитают быть высокими. Высокий рост позитивно коррелирует с социальным статусом, а также символизирует плодовитость, здоровье, успешность, хорошее самочувствие, престиж, превосходство и красоту [1,2]. Люди низкого роста в обществе воспринимаются как менее компетентные, чем высокие индивиды, причем как в детстве, так и во взрослом состоянии [3]. Все больше и больше детей, которые имеют экстремальные значения нормальной вариации в росте и физическом развитии, обращаются в специализированные клиники [4], демонстрируя  тем самым проблемы людей низкого роста. Низкий рост – это гетерогенное состояние, и диагностика его может быть чрезвычайно трудной. Однако диагноз важен для прогноза и терапии. Лечение с помощью гормона роста детей с недостаточностью гормона роста стало возможно в начале 1970-х гг. Лечение оказалось успешным в определенных подгруппах низкого роста, таких, как недостаточность гормона роста, патология почек и синдром Тернера, но с ограниченным эффектом у детей с идиопатическим низким ростом [5]. Лечение гормоном роста требует времени и затрат и ведет к медикализации (зависимости от препаратов) пациентов. Таким образом чрезвычайно важным является установление того, является ли пациент принадлежащим к группе адекватно реагирующих на гормон роста или нет, что в свою очередь, зависит  от точного диагноза.

     В последнии несколько лет стал известен целый ряд генетических причин низкого роста. В этом сообщении приводится обзор наиболее важных категорий генетических причин низкого роста и вовлеченных в это генов. Их растущее число является целью молекулярного анализа нарушений роста различного типа.

 НИЗКИЙ РОСТ

       Низкий рост определяется как рост на два стандартных отклонения ниже среднего, скореллированный по полу и расе. Однако дети с ростом менее 1.3 стандартного отклонения ниже среднего могут выпадать из данного иссследования [6]. Также как и дети со снижением роста в процессе жизни, которые  могут иметь заболевания, приводящие к снижению роста. Было достигнуто международное соглашение по классификации низкого роста, основанное на локализации заболевания. Низкий рост классифицируется на первичные нарушения роста, вторичные  нарушения роста  и идиопатический низкий рост [6,7]. Первичные нарушения роста вызываются внутренними дефектами костей или соединительной ткани, которые являются результатом генетического дефекта или пренатального повреждения. Дети с одним из этих нарушений часто имеют дисморфические черты и диспропорциональное телосложение.  

Таблица 1. Наследственные причины низкого роста.

Первично низкий рост делится на:

• скелетные дисплазии,

• нарушение метаболизма костей,

• синдромы с числовыми хромосомными аномалиями или без них,

• внутриутробная задержка роста без прекращения роста.

Вторичные нарушения роста вызываются факторами, проявляющимися  за пределами кости и соединительной ткани. Костный возраст при этих заболеваниях часто отстает от паспортного. Вторичные нарушения роста включают различные специфические системные нарушения, эндокринные нарушения, метаболические болезни, ятрогенные и психогенные причины. Диагноз идиопатического низкого роста может быть установлен, когда ребенок имеет нормальный вес и рост при рождении, пропорциональное телосложение, не имеет эндокринных или органических нарушений, психосоциальных проблем и нормально питается. Эта категория разделяется на семейный и несемейный низкий рост. Несемейный низкий рост в сочетании с задержкой полового развития обычно называется конституциональной задержкой роста и созревания [8]. Ясно, что генетический фактор играет принципиальную роль в различных первичных и вторичных нарушениях роста и, возможно в части случаев, классифицируемых как идиопатический низкий рост.

 Таблица 2. Мутантные гены скелетных дисплазий с низким ростом.

 Примечания: гены расположены в алфавитном порядке. Гены группы множественных дизостозов не включены

 Таблица 3. Мутантные гены оси гипоталамус-гипофиз-гормон роста-инсулин-подобный фактор роста.

 Примечания: гены приведены в порядке их проявления в оси гипоталамус-гипофиз-гормон роста

 Таблица 4. Мутантные гены синдромов хромосомных разрывов.

 Примечания: гены приведены в алфавитном порядке

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ПРИЧИНЫ НИЗКОГО РОСТА.

    Нарушения роста генетического происхождения могут ассоциироваться с хромосомными аномалиями, моногенными нарушениями или синдромами неизвестного генеза [9]. В таблице 1 приведены основные группы заболеваний и их примеры. В значительной части случаев у детей с хромосомными аномалиями рост замедлен. Новорожденные с синдромом Тернера имеют среднее значение веса при рождении, равное 84% от нормального среднего веса при рождении. Для трисомии-21 этот показатель равен 80-90%, для трисомии -13 – 80%, и для трисомии-18 – только 60% [10]. Длина при рождении при этих синдромах также снижена. Средний рост при рождении доношенных детей при синдроме Тернера равен только 50 центилям для нормальной популяции девочек [11], в то время как девочки и мальчики с синдом Дауна имеют тенденцию к снижению до1,5-2,5 и 2-3 CD, соответственно, ниже популяционных средних значений до возраста 12-13 лет, и еще ниже после этого срока [12]. Кривая роста для трисомии-18 существенно ниже нормальной кривой за исключением подъема при рождении, а кривая роста для трисомии 13 может иметь превышение над нормальной кривой [13]. Другие хромосомные аномалии не расматриваются в данной работе. Большинство несбалансированных хромосомных аномалий не только демонстрируют пренатальную или постнатальную задержку роста, но могут также иметь черты дисморфии, аномалии различных органов и умственную отсталость, что позволяет поставить диагноз. Числовые и структурные аномалии хромосом, мозаицизм по этим аномалиям также могут приводить к задержке роста. Хорошо известный пример хромосомного мозаицизма, который ведет к задержке роста – это синдром Тернера. Теоретически все живорожденные дети с синдромом Тернера должны иметь мозаицизм по XX-клеткам и X0-клеткам, но это удается показать не во всех случаях [14].

       Четвертая подгруппа хромосомных аномалий, ведущая к нарушениям роста – это однородительская дисомия. Задержка роста, вызываемая однородительской дисомией, наиболее часто связана с хромосомой 7. Около 7-10 % пациентов с синдромом Сильвера-Рассела,  который в основном характеризуется пренатальной и постнатальной задержкой роста, относительной макроцефалией и треугольным лицом, имеют материнскую однородительскую дисомию по хромосоме 7. Вдобавок описано 2 случая материнской однородительсой дисомии по хромосоме 7, когда пациенты имели задержку роста без каких-либо других симптомов [15]. Однородительская дисомия по другим хромосомам в случаях низкого роста была описана для хромосом 1,2, 6, 10, 11, 14, 15, (синдром Прадера-Вилли), 16, 20, X-хромосомы [16-25]. В этих сообщениях пациенты во всех случаях имели дисморфические черты, задержку роста, хотя эти дисморфические черты могут быть малозаметными [26].

      Основные подгруппы в случае моногенных болезней: скелетные дисплазии, дефекты оси -  гипоталамус-гипофиз - гормон роста,  и синдромы хромосомных разрывов. Скелетные дисплазии, или остеохондродисплазии, относятся к группе заболеваний, при которых повреждается эпифиз, метафиз и диафиз костей, часто приводят к диспропорциональному укорочению [27]. Полная этиологическая класификация дана Международной Рабочей Группой по  Классификации Конституциональных Заболеваний Костей [28]. Молекулярные основы скелетных дисплазий были выявлены  только в результате идентификации генных локусов  скелетных дисплазий и обнаружения большого числа мутаций в этих локусах [28-32]. Из этих открытий стало ясно, что концепция семейных остохондродисплазий, которая была основана на видимом качественном сходстве клинических фенотипов, переходит на молекулярный уровень. Число генов, играющих причинную роль в скелетных дисплазиях, вероятно не так велико, как предполагалось. Более половины пациентов со скелетными дисплазиями имеют мутацию в одном из двух локусов: COL2A1 или FGFR3 [33,34]. Мутации в гене SHOX более часты, чем мутации в этих генах, но далеко не всегда дают фенотипы скелетных дисплазий [35].

     Дефекты в оси гипоталамус-гипофиз-гормон роста обычно приводят к недостаточности гормона роста, которая приводит к снижению роста. Гормон роста секретируется передним отделом гипофиза. Пульсирующая секреция регулируется двумя гипоталамическими пептидами: ГР-рилизинг гормоном, который стимулирует, и соматостатин, который ингибирует секрецию. После выделения гормон роста связывается с рецепторами гормона роста в печени и других органах - мишенях. Это повышает продукцию и высвобождение инсулин-подобного фактора роста  I. Гормон роста влияет на продольный рост костей не прямо, а путем повышения чувствительности хондроцитов к инсулиноподобному фактору роста I и увеличивает локальную продукцию этого фактора. Кроме того, гормон роста влияет на рост прямо путем стимуляции дифференциации прехондроцитов в эпифизарную ростовую пластинку [36-38].

     Комбинированная недостаточность гипофизарных гормонов сочетает нарушение роста, вызванное недостаточностью гормона роста и тиреотропного  гормона (ТТГ) с задержкой или неполным вторичным половым развитием, вызванным недостаточностью фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Степень недостаточности и вовлечения этих гормонов могут варьировать. Большинство случаев комбинированной недостаточности гипофизарных гормонов спорадические. Генетические формы комбинированной недостаточности гормонов гипофиза в большинстве случаев вызваны мутациями в гене PROP1, который является одним из генов, кодирующих факторы транскрипции, играющие роль в развитии гипофиза. Другие известные гены факторов транскрипции - это PIT1, HASX1 и LHX3 [39-42]. Фенотипы, вызываемые мутациями этих генов, перечислены в таблице 3. Фактор транскрипции PITX2 также требуется для морфогенеза гипофиза, глаз и зубов, а мутации в PITX2 были описаны только у пациентов с синдромом Ригера, но не у пациентов, имеющих сочетание гормональной недостаточности и синдром Ригера [43].

    Изолированная недостаточность гормона роста может возникать в результате мутаций в гене рецептора ГР-рилизинг-гормона или в гене гормона роста-I (таблица 3). Впоследствии недостаточность может наследоваться или аутосомно-рецессивно, или аутосомно-доминантно. Существует также X-сцепленная форма изолированной недостаточности гормона роста, иногда косегрегирующая с агамммаглобулинемией, молекулярный дефект при которой неизвестен. Нечувствительность к гормону роста, также приводящая к низкому росту, вызывается мутациями в гене рецептора ГР (синдром Ларона) и в гене инсулин-подобного фактора роста-I [37,39,44,45]. Мутации в одном из этих генов, возможно, также являются причиной нечувствительности к ГР. Мутации в одном из генов рецептора вероятно, могут быть причиной нечувствительности к ГР, как это предположил Roback [46]. Также, как и другие авторы, он описал пациента  с терминальной делецией хромосомы 15q. У этих пациентов отсутствовал один из генов рецептора к инсулин-подобному фактору роста и у них наблюдали пренатальную и постнатальную задержку роста, а также довольно часто – умственную отсталость [47,48].

     При синдромах хромосомных разрывов часто наблюдаются гематологические или иммунологические аномалии, высокий процент спонтанных хромосомных разрывов, и низкий рост. Все они являютя аутосомно-рецессивными нарушениями. Их типы приведены в таблице 4.  В большинстве случаев их фенотипы легко дифференцировать [49,50]. Для анемии Фанкони и атаксии-телангиэктазии описаны различные группы комплементации. При анемии Фанкони это всегда требует идентификации шести различных групп генов, ответственнных за комплементационные группы A, C, D2, E, F, G. Однако при атаксии-телангиэктазии единственный ген отвечает по крайней мере за 4 комплементационные группы A,C, D, E.

        Описаны и другие синдромы с хромосомной нестабильностью, такие как синдром Дубовица, пигментная ксеродерма и синдром Вернера. Однако низкий рост не является постоянным признаком ни в одном из этих синдромов. Другие примеры моногенных заболеваний могут сопровождаться низким ростом, например, как синдром Флоатинг-Харбор и синдром Секкеля. Однако при эих заболеваниях молекулярная основа неизвестна. Наконец, низкий рост может быть признаком в спорадичеких синдромах, таких, как синдром Корнелии де Ланге и синдром прогерии, при которых хромосомная или моногенная этиология не выявлена или не предполагается.

     Практическую схему диагностики предложил Brook [51]  (рис. 1).

Так, у больных необходимо провести исследование концентрации ТТГ, свободного Т4, ТСГ и инсулин-подобного фактора роста-I. В случаях недостаточности гормона роста мутации в гене гормона роста-I встречаются чаще, чем мутации в гене рилизинг гормона гормона роста. Делеции гена инсулин-подобного фактора роста-1R были обнаружены у пациентов с большой делецией хромосомы 15q6.1-qter. Наиболее трудной группой для диагностики являются дети с низким ростом, нормальным кариотипом, нормальным анализом крови, отсутствием органических поражений, отсутствием или минимальными рентгенологическими изменениями и отсутствием данных для анемии и инфекций как причины низкого роста [6]. Большинство из этих детей имеют заметный идиопатический низкий рост, что неприемлемо для пациентов, их родителей и врачей.

   Дети с диспропорционально низким ростом должны быть обследованы на ген FGFR3 и ген SHOX. У индивидов с мягкими формами гипохондроплазии необходимо исследовать мутации в кодоне FGFR3 Lys650 [53-57]. Rappold et al.,[35] исследовали 900 пациентов и пришли к выводу, что среди детей с низким ростом распространенность низкого роста, вызванная мутациями в гене SHOX такая же, как при синдроме Тернера. Однако повторное обследование этих пациентов показало наличие у них и их родственников 1 степени легкой диспропорции, сubitus valgus или деформации Маделунга.

   В исследовании 205 детей с идиопатическим низким ростом, включая 39 случаев синдрома Сильвера-Рассела, Hannula et al., [60] обнаружили однородительскую дисомию в хромосоме 7 только в 15% случаев синдрома Сильвера-Рассела. Они заключили, что анализ однородительской дисомии должен проводиться в отношении пациентов с тяжелой внутриутробной задержкой роста и признаками синдрома Силвера-Рассела. Однако для того, чтобы подтвердить однородительскую дисомию в любой хромосоме, необходим молекулярный анализ различных полиморфных ДНК-маркеров в данной хромосоме. Низкий рост также был описан у носителей как аутосомно-рецессивных форм недостаточности гормона роста, так и аутосомно- доминантных форм. Исследование генов GHR и GH1 важно у детей с пропорционально низким ростом без внутриутробной задержки развития, так как гормон роста не играет важной роли во внутриутробном развитии [66].

References

44 Cogan JD, Phillips JA 111: Growth disorders caused by genetic defects in the growth hor­mone pathway. Adv Pediatr 1998; 45:337-361.

45 Woods KA, Camacho-Hubner C, Savage MO, dark AJ: Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with dele­tion of the insulin-like growth factor I gene. N Engl J Med 1996;335:1363-1367.

46 Roback EW, Barakat AJ, Dev VG, Mbikay M, Chretien M, Butler MG: An infant with dele­tion of the distal long arm of chromosome 15 (q26.1—qter) and loss of insulin-like growth factor 1 receptor gene. Am J Med Genet 1991;38:74-79.

47 Tamura T, Tohma T, Ohta T, Soejima H, Harada N, Abe K, Niikawa N: Ring chromo­some 15 involving deletion of the insulin-like growth factor 1 receptor gene in a patient with features of Silver-Russell syndrome. Clin Dys-morphol 1993;2:106-113.

48 Rogan PK, Seip JR, Driscoll DJ, Papenhausen PR, Johnson VP, Raskin S, Woodward AL, Butler MG: Distinct 15q genotypes in Russell-Silver and ring 15 syndromes. Am J Mcd Genet 1996;62:10-15.

49 German J: The chromosome-breakage syn­dromes: rare disorders that provide models for studying somatic mutation. Birth Defects Orig Article Ser 1990;26:85-111.

50 Vesscy CJ, Norbury CJ, Hickson ID: Genetic disorders associated with cancer predisposition and genomic instability.. Prog Nucl Acid Res MolBiol 1999;63:189-221.

51 Brook CGD: A Guide to the Practice of Pediatric Endocrinology. Cambridge, Cambridge University Press, 1993,pp 181-213.

52 Kant SG, Polinkovsky A, Mundlos S, Zabel B, Thomeer RT, Zonderland HM, Shih L, van Haeringen A, Warman ML: Acromesomelic dysplasia Maroteaux type maps to human chromosome 9. Am J Hum Genet 1998;63:155-162.

53 Dawe C, Wynne-Davies R, Fulford GE: Clini­cal variation in dyschondrosteosis: A report on 13 individuals in 8 families. J Bone Joint Surg Brl982;64:377-381.

54 Rousseau F, Bonaventure J, Legeai-Mallet L, Schmidt H, Weissenbach J, Maroteaux P, Munnich A, Le Merrer M: Clinical and genetic heterogeneity of hypochondroplasia. J Med Genet 1996:33:749-752.

55 Ramaswami U, Hindmarsh PC, Brook CG: Growth hormone therapy in hypochondropla­sia. Acta Paediatr Suppi 1999;88:116-117.

56 Bellus GA, Spector EB, Speiser PW, Weaver CA, Garber AT, Bryke CR, Israel J, Rosengren SS, Webster MK, Donoghue DJ, Francomano CA: Distinct missense mutations of the FGFR3 lys650 codon modulate receptor kinase activation and the severity of the skeletal dysplasia phenotype. Am J Hum Genet 2000;67:1411-1421.

57 Schiller S, Spranger S, Schcchinger B, Fukami M, Merker S, Drop SL, Troger J, Knoblauch H, Kunze J, Seidel J, Rappold GA: Phenotypic variation and genetic heterogeneity in Leri-Weill syndrome. Eur J Hum Genet 2000:8:54-62.

58 Musebeck J, Mohnike K, Beye P, Tonnies H, Neitzel H, Schnabel D, Gruters A, Wieacker PF, Stumm M: Short stature homeobox-con-taining gene deletion screening by fluorescence in situ hybridisation in patients with short sta­ture. Eur J Pediatr 2001;! 60:561-565.

59 Ezquieta B, Cueva E, Oliver A, Gracia R: SHOX intragenic microsatellite analysis in pa­tients with short stature. J Pediatr Endocrinol Metab2002;15:139-148.

60 Hannula K, Lipsanen-Nyman M, Kristo P et al: Genetic screening for maternal uniparental disomy of chromosome 7 in prenatal and post­natal growth retardation of unknown cause. Pediatrics 2002;109:441-448.

61 Massa GG, Binder G, Oostdijk W, Ranke MB, Wit JM: De novo mutations of the growth hor­mone gene: An important cause of congenital isolated growth hormone deficiency? Eur J Pe­diatr 1998;157:272-275.

62 Leiberman E, Pesler D, Parvari R, Elbedour K, Abdul-LatifH, Brown MR, Parks JS, Carmi R: Short stature in carriers of recessive mutation causing familial isolated growth hormone defi­ciency. Am J Med Genet 2000;90:188-192.

63 Goddard AD, Dowd P, Chernausek S, Geffner M, Gertner J, Hintz R, Hopwood N, Kaplan S, Plotnick L, Rogol A, Rosenfield R, Saenger P, Mauras N, Hershkopf R, Angulo M, Attie K: Partial growth-hormone insensitivity: the role of growth-hormone receptor mutations in idiopathic short stature. J Pediatr 1997;131:S51-S55.

64 Saenger P: Partial growth hormone insensitivi-ty-idiopathic short stature is not always idio-pathic. Acta Paediatr Suppi 1999;88:194-198.

65 Johnston LB, Clark AJL, Savage MO: Molecu­lar screening of the growth hormone receptor in idiopathic short stature. Acta Paediatr 1999;(suppl428):199.

66 Mendez H: Introduction to the study of pre-and postnatal growth in humans: A review. Am J Med Genet 1985;20:63-85.

                                                                                                 Референт – Гузеев Г.Г.