Hans H. Goebel (goebel@heuropathol.klinik.uni-mainz.de )

Muscle Nerve 27: 527-548, 2003

 

Врожденные миопатии (ВМ) – обширная группа нервно-мышечных заболеваний с дебютом, в большинстве случаев, в детском и, реже в зрелом возрасте. Болезни носят преимущественно семейный и, изредка, изолированный спорадический характер. Для болезней этого класса свойственны медленно прогрессирующий тип течения и определенная морфологическая основа - структурные специфические изменения в мышечных волокнах. Для обнаружения подобных изменений необходимо использовать современный арсенал методов ферментного гистохимического анализа и электронной биомикроскопии. Одними из наиболее рано описанных и самых распространенных на сегодняшний день форм ВМ являются болезнь центрального стержня (176) и немалиновая миопатия (169).

ВМ в зависимости от типа выявляемого структурного дефекта подразделяются на «классические», «общепринятые» и «сомнительные» формы (66, 72).

 Несмотря на упоминание в литературе около 40 форм ВМ, некоторые из них, такие как «болезнь А-полосы» (135,136)  или «оболочечная болезнь» были описаны лишь одной группой авторов, что требует серьезных подтверждающих исследований в других лабораториях. При одних ВМ, например немалиновых и  десмин-зависимых миопатиях возможно поражение мышцы сердца. При других, таких как болезнь центрального стержня клинические симптомы ограничиваются лишь патологией исключительно скелетных мышц. Несовершенство современной систематизации ВМ демонстрирует следующий пример. Если иметь в виду, что уникальный структурный признак является основным критерием ВМ, тогда и синдром Маринеску-Шегрена может быть включен в эту группу заболеваний.  Хотя при данном синдроме имеет место церебральное поражение в сочетании с патологией хрусталика глаза, анализ мышечных биоптатов обнаруживает сопутствующие признаки врожденной миопатии с перинуклеарными петлями в мышечных волокнах.

 Как и при других наследственных заболеваниях можно выделить три ключевых позиции в принципах систематизации ВМ (102): (1) типы генных мутаций и детерминируемых ими аномальных белков; (2) локализация гена; (3) семейные ВМ с еще не идентифицированной молекулярной основой (Табл.1). 

Таблица 1. Молекулярно-генетическая основа врожденных миопатий

Врожденные миопатии с аномальными белками

Немалиновые миопатии. Наибольшее количество изменений претерпела систематизация немалиновых миопатий, которая в настоящее время до сих пор обсуждается и включает, по крайней мере, 5 различных генетических заболеваний (Таблица 1). Клинические проявления этой группы охватывают период от момента рождения до зрелого возраста. В настоящее время выделено 6 клинических форм немалиновых миопатий (144,160):

1. Классический тип включает проявления синдрома вялого ребенка возможно в сочетании со слабостью лицевой и дыхательной мускулатуры;

2. Тяжелая врожденная форма характеризуется утратой двигательных навыков и дыхательной недостаточностью. Изредка эта форма сочетается с контрактурами или переломами, синдромом множественного врожденного артрогипоза. Дебют этой формы может наблюдаться в периоде внутриутробного развития, что проявляется фетальной акинезией (108);

3. Промежуточная врожденная форма с тяжелыми клиническими проявлениями, выявляемыми только после периода раннего детства;

4. Легкий детский или подростковый тип является типичным и протекает без слабости лицевой мускулатуры;

5. Взрослый тип изредка может отличаться быстропрогрессирующим течением и приводить к развитию развитию дыхательной недостаточности. Изредка может наблюдается симптом свисающей головы (119);

6. Форма немалиновой миопатии со специфическими клиническими проявлениями, такими как кардиомиопатия (178),  офтальмоплегия, синдром ригидного позвоночника (194). Кардиомиопатия может носить как гипертрофический (178,197), так и дилятационный характер (96,138), в ряде случаев может потребоваться трансплантация сердца (138).

Актинопатия. Актинопатия является одним из подтипов немалиновой миопатии и характеризуется мутацией в гене АСТА1, который кодирует саркомерный актин с молекулярной массой  43 кД (142). Морфологически мышечные волокна при актинопатии содержат большое количество субмембранных внутриклеточных скоплений тонких актиновых филаментов и в них нарушена нормальная активность АТФ-азы или окислительных ферментов. В некоторых случаях у пациентов с актинопатией обнаруживаются обычные признаки, свойственные для всех немалиновых миопатий: многочисленные саркоплазматические и внутриядерные палочки. До сих пор не удалось найти никаких уникальных морфологических различий палочковидных включений при актинопатической форме немалиновой миопатии по сравнению с другими формами немалиновых миопатий.

Молекулярно-генетическими методами идентифицированно более 50 типов мутаций в гене АСТА1 (79). Все мутации являются миссенс-мутациями и обычно наследуются аутосомно-доминантно. Незначительное число мутаций наследуется аутосомно-рецессивно. У большинства пациентов мутации возникают de novo (79,146).

Небулинопатия.  Небулинопатия является еще одним довольно частым генетическим типом среди немалиновых миопатий. Ее развитие обусловлено мутацией в протяженном гене небулина, состоящем из 200 экзонов, который локализуется в хромосомном локусе 2q21-22. Типичные мутации обычно происходят на С-терминальном конце и являются нонсенс, миссенс и сплайсинговыми. Также встречаются микроделеции и инсерции (80,151,207). Продукт экспрессии гена - небулин является гигантским белком, имеющим молекулярную массу 600-800 кД (174,85).

Характерным морфологическим признаком небулинопатии является случайный тип распределения  небулин-мутантных мышечных волокон. При этом палочковидные включения имеют различные размеры, разную внутриклеточную локализацию и форму,  что может быть свидетельством экспрессии или, наоборот отсутствия небулина с различной антигенной структурой.

Тропомиозинопатии. Тропомиозины являются теми белками в поперечно-полосатых мышечных волокнах,  которые интимно связаны с нитями актина. Было установлено, что мутантный тропомиозин 1 (ТРМ1) детерминирует развитие семейной гипертрофической кардиомиопатии (101). ТПМ1 присутствует во II типе мышечных волокон (фазических), тогда как медленный α-тропомиозин (ТРМ3) численно преобладает в I типе мышечных волокон (тонических). В волокнах последнего типа кроме того содержится β-тропомиозин (ТРМ2). ТРМ3 и ТРМ2 являются актин-зависимыми белками скелетных мышечных волокон. Морфологически, и у пациентов с ТРМ3 мутациями (106,107) и в изолированных случаях с мутацией в гене ТРМ2 в мышечных препаратах выявляются палочковидные включения. Иммуногистохимические характеристики мышечных волокон и палочковидных включений с антителами против медленных α- и β-тропомиозинов у пациентов с соответствующими мутациями в генах ТРМ3 и ТРМ2 пока еще не известны.

Тропонинопатия. Тропонинопатия является пятым недавно идентифицированным подтипом инфантильной немалиновой миопатии, который наследуется аутосомно-рецессивно и эксклюзивен для евреев-амишей (98). Это заболевание детерминировано мутацией стоп-кодона в 11 экзоне гена тропонина-Т на хромосоме 19q13.4 и определяет развитие тяжелой инфантильной формы миопатии, которая часто заканчивается летальным исходом. Тропонины – компоненты тонких или актиновых филаментов поперечно-полосатых мышечных клеток миокарда и скелетной мускулатуры. Нарушение синтеза этих белков приводит к формированию изолированной кардиомиопатии и поражению скелетной мускулатуры.

Десминопатии. Среди ВМ по морфологическим признакам на сегодняшний день дифференцируются миопатии с цитоплазматическими тельцами (14,62), миопатии с саркоплазматическими тельцами (43), миопатии с шаровидными тельцами (61) , миопатии с Меллори-подобными тельцами (54) и гранулофиламентная миопатия (48). Соответствующие включения сопровождаются скоплением белка десмина, что позволило использовать обобщающие термины: десмин-зависимая миопатия (67,74), миопатия с накоплением десмина (26,91), или десминопатии (71). Десмин-зависимые миопатии могут диагностироваться как у детей (15,25,48,54,55,154,195), так и у взрослых 43,61). Взрослые чаще страдают миопатией с поражением дистальных мышечных групп конечностей. При десминопатии, сопровождаемой таким маркером как цитоплазматические тельца, одним из ведущих клинических проявлений является дыхательная недостаточность (30,54,55,97). Другими вариантами клинических синдромов при таких десминопатиях являются синдром ригидного позвоночника (158), а также асимптомная семейная гиперкреатинкеназемия (155). Для десминопатии с включением гранулофиламентного вещества характерна сопутствующая кардиомиопатия (26,48,65,191). При иммуногистохимических исследованиях внутриклеточных десмин-содержащих скоплений  кроме десмина обнаружены и другие белки, такие как дистрофин (27,28,65,89) , αβ-кристаллин (65)  и виментин (89). Скопление белков, в составе которого присутствует мутантный десмин, является важным морфологическим признаком всех десминопатий. К повышению уровня десмина может приводить недостаточность внутриклеточных белковых протеаз. Формирование мультибелковых скоплений при десминопатиях по-видимому обусловлено активным привлечением и захватом других внутриклеточных белков. Эти белковые скопления возможно являются токсичными, способными серьезно повреждать сетчатую структуру промежуточного филаментного десмина.

При десминопатиях и других миопатиях, сопровождающихся скоплением белков может развиваться энцефалопатия с внелизосомным депонированием белков в нейрональных и глиальных клетках головного мозга. Такие морфологические находки обнаружены при некоторых нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь с тельцами Леви, α-синуклеинопатиях и ряде других.

Таблица 2. Белки, обнаруживаемые в десмин-зависимых депозитах

αβ-Кристаллинопатия. αβ-Кристаллин находится в тесной агрегации с десмином и при электронно-микроскопических исследованиях мышечных волокон обнаруживается в виде  гранулофиламентного вещества. αβ-кристаллин является одним из основных структурных белков хрусталика (153). Описано наблюдение, когда у нескольких пораженных членов семьи с наследуемым дефицитом этого белка обнаруживалась катаракта (48). Присутствие αβ-кристаллина не только в скелетных мышцах, хрусталике, но и в кардиомиоцитах определяет развитие кардиомиопатии в случаях его дефицита (49).

Мутантный αβ-кристаллин может действовать подобно акцепторному «зерну», концентрируя вокруг себя другие белки, аналогично процессам, протекающим вокруг мутантного десмина при десминопатиях. Депонирование αβ-кристаллина в белковых скоплениях при десминопатиях является вторичным. При αβ-кристаллинопатии, депонирование этого белка является первичным, приводя в свою очередь ко вторичному отложению десмина и других белков, спектр которых пока полностью не установлен. Это факты объясняют очень схожие клинические и морфологические особенности десминопатий и αβ-кристаллинопатий (12). Общий патогенетический механизм, работающий при миопатиях с белковыми включениями предполагает взаимодействие мутантного белка и белка природного типа.  Этот механизм  распространяется и на другие заболевания с белковыми включениями, особенно на такие энцефалопатии как болезнь с тельцами Леви, болезнь Александера, и множественную системную атрофию, при которых αβ-кристаллин откладывается соответственно в тельцах Леви, в волокнах Розенталя, и олигодендроцитах (153).

Миозин-зависимая миопатия. Миозиновые тяжелые цепи являются компонентами миозина и образуют толстые филаменты в саркомерах мышечных волокон. Было обнаружено что Glu760Lyz миссенс мутация в гене на 17 хромосоме, который определяет синтез этих цепей, приводит к развитию аутосомно-доминантной миопатии описанной в большой шведской семье. Это пока единственный документированный случай миозин-зависимой миопатии среди нервно-мышечных заболеваний. В то же время идентифицировано другое заболевание с мутантной миозиновой тяжелой цепью, определяющей развитие одной из форм наследственной кардиомиопатии (101).

Болезни стержней. Стержни представляют собой ограниченные области внутри мышечных волокон, в которых имеется недостаточность окислительных ферментов вследствие снижения количества или полного отсутствия митохондрий и нарушений в саркотубулярной системе. Саркомерная организация мышечного волокна может быть сохранена или нарушена. В первом случае стержни носят название структурных, тогда как во-втором – безструктурных. Большие размеры стержней наблюдаются в случае болезни центрального стержня. При этом они часто расположены в центре мышечных волокон вдоль всей их длины. Если стержней много и они небольшого размера и скорее всего имеют неструктурный тип, они называются множественными стержнями или министержнями.

За последние годы было показано, что внутри стержней накапливается ряд белков (Таблица 3). Спектр таких белков столь же пестр, как при десмин-зависимых миопатиях (38,40,203). Он включает саркомерные, транссарколеммные белки и даже белки альцгеймеровского типа и белок рианодинового рецептора.

Таблица 3. Скопления белков в стержнях.

 

Подразделение болезни стержней по морфологическому принципу на болезнь центрального стержня или множественных стержней иногда является довольно трудной задачей. По-видимому, окончательная нозологическая верификация будет возможна после проведения мутационного анализа.

 Болезнь центрального стержня. Болезнь центрального стержня это наиболее известная врожденная миопатия, характеризующаяся специфическими структурными нарушениями, которую стали изучать еще до эпохи применения ферментного гистохимического анализа и электронной микроскопии (176). Ответственный генный локус расположен на хромосоме 19ql3 и кодирует белок рианодинового рецептора (156,218). Клиническое течение данного заболевания отличает статичность симптомов или умеренное прогрессирование. Однако недавно был выделен более тяжелый вариант болезни с дебютом на первом десятилетии жизни (121,123), что позволило предположить об  аутосомно-рецессивном типе наследования в таких случаях, в отличие от типичного – аутосомно-доминантного. Аутосомно-рецессивная форма была подтверждена обнаружением гомозиготных мутаций в гене RYR1 (53). При таком типе мутации болезнь центрального стержня часто сочетается с синдромом злокачественной гипертермии.

Миотубулярная и центронуклеарная миопатии.  При этом заболевании центральная локализация ядер внутри мышечных волокон напоминает их незрелую эмбриональную стадию - мышечную трубочку. Частое обнаружение таких мышечных волокон при новой форме центронуклеарной миопатии, впервые выявленной у 12-летнего мальчика, подтолкнуло к соответствующему названию болезни - "миотубулярная миопатия" (180), которая в дальнейшем стала рассматриваться в регистре центронуклеарной миопатии. Сообщения о случаях миопатии с центральным расположением ядер в дальнейшем появились в Нидерландах (198). У таких пациентов стала диагностироваться Х-сцепленная миотубулярная миопатия (ХМТМ), быстро приводящая к фатальному исходу (10). Незрелость мышечных волокон с центральными ядрами при этой форме миотубулярной миопатии (164), а также при центронуклеарной миопатии с дебютом у взрослых (132) очевидно связана с персистенцией эмбрионального виментина, неонатального миозина  и повышением десмина.

Х-сцепленная миотубулярная миопатия (ХМТМ). Обычно XСMTM быстро приводит к летальному исходу вследствие некурабельной дыхательной недостаточности в неонатальном периоде (163,211). Однако изолированная неонатальная асфиксия сама по себе не является предиктивным симптомом типа течения болезни с менее или более благоприятным прогнозом. Более благоприятный прогноз наблюдается при более легкой форме болезни при которой может происходить спонтанное улучшение дыхания. Таким образом, взрослого возраста могут достичь только пациенты с легкой формой ХМТМ (11).  У таких больных часто развиваются наружная офтальмоплегия и птоз.

ХМТМ – моногенное заболевание (84,208), обусловленное более чем 130 мутациями, включая миссенс мутации, нонсенс мутации и микроделеции (41) гена миотубуларина в хромосомном локусе Xq28 (110,111). Мутантный белок миотубуларин вероятно не способен к  взаимодействию с другими мышечными белками, что нарушает рост и дифференцировку незрелых мышечных клеток и в итоге приводит к персистенции мышечных трубочек и незрелых мышечных волокон. Клинические проявления носительства гена ХМТМ является довольно редким. Описана 56-летняя женщина из большой семьи, отягощенной случаями XMTM, у которой наблюдалась умеренно прогрессирующая слабость мышц лица и конечностей с периода раннего детства (87). Тип мутации (G186A), который был обнаружен у этой женщины, обычно определяет очень тяжелую форму ХМТМ у мужчин. Ранее бессимптомное носительство распознавали лишь с помощью тщательного обследования всех членов семьи путем изучения их мышечных биоптатов,  в которых обнаруживалось повышение числа ядер с центральным типом расположения и изменение диаметра мышечных волокон. В настоящее время такая диагностика стала возможной путем прицельного анализа мутации в гене. У гетерозиготных носительниц можно выявить небольшую слабость мимических мышц и, иногда, умеренный птоз или наружную офтальмоплегию.

 Врожденные миопатии с известными генными локусами, но не идентифицированными  мутантными белками

Десмин-связанные миопатии. Десмин-связанные миопатии определяются очаговыми или многоочаговыми скоплениями десмина внутри мышечных волокон. Отложение гранулофиламентного вещества в мышечных волокнах было связано с накопление десмина, дистрофина, γ-саркогликана и адгезией молекул клеток нейронального происхождения. В большой шведской семье, представители которой страдали миопатией с прогрессирующей мышечной слабостью и различной топографией ее распределения, было обнаружено сцепление болезни с 10 хромосомой (129). Среди других клинических проявлений в этой семье была выявлена специфическая  аритмогенная кардиомиопатия с преимущественным поражением правого желудочка сердца, морфологической основой которой была дегенерация кардиомиоцитов и замещение их жировыми и соединительно-тканными клетками. В другой большой североамериканской семье наблюдались аутосомно-доминантно наследуемые случаи заболевания связанные с 12 хромосомой. У больных обнаруживались мышечная слабость со скапулоперонеальным типом распределения мышечных атрофий и десмин-содержащие включения в мышечных биоптатах.

Актин-зависимая миопатия. Для этой формы миопатии характерен поясно-конечностный тип поражения. Морфологической основой болезни являются бляшки внутри мышечных волокон, содержащие F-актин и тонкие нити (44). Такие бляшки очень отличаются от любого другого типа скоплений, в том числе от скоплений актина при актинопатиях вследствие мутаций в ACTA1 гене. В отличие от классической актинопатии, которая дебютирует главным образом в раннем детстве, актин-зависимая миопатия развивается в подростковом возрасте или даже у взрослых и начинается с возникновения симптомов дыхательной недостаточности. Эти формы миопатии отличаются различными генетическими локусами: ACTA1 ген при актинопатии картирован на хромосоме lq22.1, тогда как при актин-зависимой миопатии - на хромосоме 2q24-31 (142). При актин-зависимой миопатии в саркомерах может обнаруживаться десмин, тогда как сами актин-содержащие бляшки его фактически лишены.

 Врожденные миопатии при которых мутантные гены и белки неизвестны

 Болезнь множественных министержней (БММС). Термин болезнь множественных министержней в настоящее время получил более широкое распространение по согласованию с Европейским Нервно-мышечным консорциумом (52). Этот консорциум отобрал более 86 пациентов из 59 семей для последующих генетических исследований. Основываясь на совокупности критериев ранее было предложено выделять 4 различных клинических формы БММС: классическая, офтальмоплегическая, форма с ранним дебютом и артрогрипозом, а также медленно прогрессирующая форма с поражением мышц верхних конечностей. Однако в последующее время стали диагностировать лишь три формы: классическую, артрогрипозную и форму с атрофией мышц рук (51). Классическая форма характеризуется слабостью аксиальных и лицевых мышц и часто развивающейся дыхательной недостаточностью (52). Распространенность этой формы превалирует над другими формами, которые являются редкими.

 Морфологически при БММС выявляется деструкция саркомеров мышечных волокон наряду с отсутствием в них митохондрий. К дополнительным характеристикам относятся гипотрофия мышечных волокон и превалирование волокон I типа. Никаких специфических морфологических особенностей, которые позволили бы дифференцировать различные клинические формы БММС, не обнаруживается. Центрально расположенные ядра является довольно частым признаком этого заболевания. Однако подобная картина может быть обнаружена и при центронуклеарной миопатии (63).

Генетические исследования установили, что БММС наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но вероятно является гетерогенной (188). Предложены два потенциальных генных локуса: один при классической форме, другой - при редкой форме с поражением мышц рук. 

Аутосомная центронуклеарная миопатия. Кроме спорадической (63) центронуклеарной миопатии (ЦНМ) существует доминантная или рецессивная форма этого заболевания (208,210). Как установлено, более ранний дебют и более тяжелое течение свойственно для аутосомно-рецессивного типа болезни, что подтверждает общее «правило» в клинической генетике. Однако очевидно, что болезнь протекает не столь тяжело как ХМТМ. Аутосомно-доминантную форму ЦНП отличает более легкое клиническое течение, чем ХМТМ, несмотря на то, что в первом случае наблюдается дебют мышечной слабости в неонатальном периоде (217), но без развития сопутствующей угрожающей жизни дыхательной недостаточности. Дифференциальный диагноз между ЦНМ и ХМТМ сложен и может потребовать проведения молекулярно-генетических исследований. Эти исследования показаны, в первую очередь, пораженным женщинам с негрубыми проявлениями болезни, так как они могут быть или носительницами  ХМТМ с легким течением или могут страдать аутосомно-доминантной ЦНМ.

Вопреки хорошо изученным гену, спектру мутаций и белковому продукту при ХMTM, генетической основы ЦНМ пока не найдено. Морфологически при ЦНМ обнаруживаются диспропорция типов мышечных волокон и центрально расположенные, главным образом, единичные и большие ядра в уменьшенных в размере мышечных волокнах. Эти особенности можно обнаружить как у детей, так и взрослых.

Врожденная диспропорция типов волокон. Преобладание волокон I типа – частый признак при некоторых врожденных миопатиях. Диспропорция типов волокон -  другой нередко наблюдаемый признак, который возможно отражает в итоге превалирование волокон того или иного типа. Диспропорция типа волокна представляет собой морфологический феномен в мышцах, в которых численное преобладание и малые размеры волокон I типа над волокнами II типа в тех же самых мышцах являются безусловными признаками патологии. Например, преобладание волокон I типа в камбаловидной мышце представляется вполне физиологичным. Признаки преобладания того или иного типа волокон не являются специфичными и обнаруживаются при многих хорошо изученных нервно-мышечных заболеваниях (170) у детей (например, немалиновая миопатия, центронуклеарная миопатия, инфантильная миотоническая дистрофия, а также болезнь Краббе и метахроматическая лейкодистрофия) и взрослых (например, миотоничекая дистрофия).

Будущие перспективы.  Кроме усовершенствования клинической систематизации уже известных врожденных миопатий, вероятным в будущем является изменение классификации врожденных миопатий по структурному принципу (64,66,68,78). В основе последнего лежит учет нарушений различных структурных компонентов миофибрилл (саркомеры, ядра, саркотубулярная система).  Предполагается создание новой нозологической классификации врожденных структурных миопатий, основанной на выявляемых белковых нарушениях, что уже достигнуто при немалиной миопатии и десминопатиях. Такая тенденция, так же как и определение новых генов, ответственных при врожденных миопатиях, улучшит понимание механизмов развития  заболеваний этого класса. Изучение белковых скоплений и их разнообразия внутри мышечных волокон при определенных врожденных миопатиях, например, при десминопатии и актинопатии, в будущем позволит лучше понять их патофизиологическую роль в развитии мышечной слабости и иных клинических симптомов. Более того, это может явиться предпосылкой к разработке методов действенной терапевтической коррекции, помимо исключительно поддерживающих паллиативных мер существующих сегодня. Расширение спектра изучаемых мутаций при врожденных миопатиях может также привести к снижению необходимости проведения мышечных биопсий для диагностики отдельных заболеваний. Например, миотубулярная миопатия может быть выявлена путем определения мутации в гене миотубуларина при анализе клеток крови пациента без изучения биоптированного материала мышцы под микроскопом. Однако, выполнив мышечную биопсию до проведения молекулярно-генетического анализа, можно извлечь ДНК из мышечной ткани или выполнить гибридизацию in situ, что позволит совместить оба метода диагностики на одной и той же ткани пациента. Безусловно возрастет роль иммуногистохимического анализа в миологии, что сделает исследование мышц более достоверным в диагностическом плане, но одновременно более продолжительным и дорогим.

                                                

REFERENCES

 

1. Abraham SC, DcNofrio D, Loh E, Minda JM, Tomaszewski JE, Pietra GG, Reynolds C. Desmin myopathy involving cardiac, skeletal, and vascular smooth muscle: report of a case with immunoelectron microscopy. Hum Pathol 1998;29:876-882.

2. Afifi AK, Smith JW, Zeilweger H. Congenital non-progressive myopathy: central core disease and nemaline myopathv in one family. Neurology 1965;15:371-381.

3. Agbulut 0, I.i Z, Perie S, Ludosky M-A, Paulin D, CartaudJ, Butler-Browne G. Lack ofdesmin results in abortive muscle regeneration and modifications in synaptic structure. Cell Motil Cytoskeleton 2001;49:51-66.

4. Amato AA, Kagan-Hallet K, Jackson CE, Lampkin HT, Wolfc GI, Ferrante M, Bigio EH, Barohn RJ. The wide spectrum of myofibrillar myopathy suggests a multifactorial etiology and pathogenesis. Neurology 1998;51:1646-1655.

5. AndersonJ, Li Z, Goubel F. Passive stiffness is increased in soleus muscle of desmin knockout mice. Muscle Nerve 24:2001;1090-1092.

6. Appel S, Reichwald K, Zimmermann W, Reis A, Rosenthal A, Hennies HG. Identification and localization of a new human myotubularin-rclated protein gene, MTMR8, on 8p22-p23. Genomics 2001:75:6-8.

7. Arbustini E, Morbini P, Grasso M, Fasani R, Verga L, Bellini 0, Dal Bello B, Campana C, Piccolo G, Febo C), Opasich C, Gavazzi A, Ferrans VJ. Restrictive cardiomyopathy, atrioven-tricular block and mild to subclinical myopalhy in patients with desmin-immunoreactive material deposits. J Am Coil Cardiol 1998;32:645-653.

8. Argov Z, Softer D. Hereditary inclusion body myopathies. In: Karpati G, editor. Structural and molecular basis of skeletal muscle diseases. Basel: ISN Neuropath Press; 2002. p 274-276.

9. Ariza A, CollJ, Fernandez-Figueras MT, Lopez MD, Mate )L, Garcia 0, Fernandez-Vasalo A, Navas-Palacios JJ. Desmin myopathy: a multisystem disorder involving skeletal, cardiac and smooth muscle. Hum Pathol 1995;26:1-6. 10. Barth PG, Van Wijngaarden GK, Bethlem J. X-linked myo-tubular myopathy with fatal neonatal asphyxia. Neurology 1975;25:531-536.

11. Barth PG, Dubowitz V. X-linked myotubular myopathy—a long-term follow-up study. EurJ Pediatr Neurol 1998; 1:49-56.

12. Bennardini F, Wrzosek A, Chiesi M. aB crystallin in cardiac tissue. Circ Res 1992;71:288-294.

13. Bergmann M, Kamarampaka M, Kuchelmeister K, Klein H, Koch H. Nemaline myopathy: two autopsy reports. Childs NervSyst 1995;11:610-615.

14. Bertini E, Ricci E, Boldrini R, Servidei S, Fusilli S, Dionisi-Vici C, Bosman C, Bonilla E. Involvement of respiratory muscles in cytoplasmic body myopathy—a pathological study. Brain Dev 1990;12:798-806.

15. Bertini E, Bosman C, Ricci E, Servidei S, Boldrini R, Sabatelli M, Salviati G. Neuropathy and restrictive cardiomyopathy with accumulation of intermediate filaments: a clinical, mor­phological and biochemical study. Acta Neuropathol (BerI) 1991;81:632-640.

16. Bertini E, Salviati G, Apollo F, Ricci E, Servidei S, Broccolini A, Papacci M, Tonali P. Reducing body myopathy and desmin storage in skeletal muscle: morphological and bio­chemical findings. Acta Neuropathol (BerI) 1994;87:106-112.

17. Blondeau F, Laporte J, Bodin S, Superti-Furga G, Payrastre B, Mandel J-L. Myotubularin, a phosphatase deficient in myotubular myopathy, acts on phosphatidylinositol 3-kinase and phosphatidylinositol 3-phosphatase pathway. Hum Mol Genet 2000;9:2223-2229.

18. Bolino A, Muglia M, Conforti M, LeGuern E, Salih MA, Georgiou DM, Kyproula C, Hausmanowa-Petrusewicz I, Mandich P, Schenone A, Gambardella A, Bono F, Quattrone A, Devoto M, Monaco AP. Charcot-Marie-Tooth type 4B is caused by mutations in the gene encoding myotubularin-related protein 2. Nat Genet 2000;25:17-19.

19. Bornemann A, Bloch Petersen M, Schmalbruch H. Fatal congenital myopathy with actin filament deposits. Acta Neu­ropathol (BerI) 1996;92:104-108.

20. Bourque PR, Lach B, Carpenter S, Rippstein P. Myopathy with hexagonally cross-linked tubular arrays: a new auloso-mal dominant or sporadic congenital myopathy. Ann Neurol 1999;45:512-515.

21. Bova RP, Yaron 0, Huang Q, Ding I-, Haley DA, Stewart PL, HorwitzJ. Mutation R120G in aB crystallin, which is linked to a desmin-related myopathy, results in an irregular struc­ture and defective chaperone-like function. Proc Nati Acad Sci USA 1999;96:6137-6142.

22. Brooke MH. Congenital fibre type disproportion. In: Kaku-las BA, editor. Clinical studies in myology. Amsterdam: Ex-cerpta Medica; 1973. p 147-159.

23. Bucher HU, Boltshauer E, BrinerJ, Gnehm HE,Janzer RC. Severe neonatal centronuclear (myotubular) myopathy: an X-linked recessive disorder. Helv PaediatrActa 1986;41:291-300.

24. Buxmann H, Schlosser R, Schlote W, Sewell A, Nowak KJ, Laing NC, Loewenich V. Congenital nemaline myopathy due to ACTA1 gene mutation and carnitine insufficiency: a case report. Ncuropediatrics 2001;32:267-270.

25. Calderon A, Becker LE, Murphy EG. Subsarcolemmal ver­miform deposits in skeletal muscle, associated with familial cardiomyopathy: report of two cases of a new entity. Pediatr Neurosci 1987;13:108-112.

26. Cameron CHS, Mirakhur M, Alien IV. Desmin myopathy with cardiomyopathy. Acta Neuropathol (BerI) 1995;89:560-566.

27. Caron A, Chapon F, Berthelin C, Viader F, Lechevalier B. Inclusions in familial cytoplasmic body myopathy are stained by anti-dystrophin antibodies. Neuromuscul Disord 1993;3:541-546.

28. Caron A, Viader F, Lechevalier B, Chapon F. Cytoplasmic body myopathy : familial cases with accumulation of desmin and dystrophin. An immunohistochemical, immunoelectron microscopic and biochemical study. Acta Neuropathol (BerI) 1995;90:150-157.

29. Caron A, Chapon F. Desmin phosphorylation abnormalities in cytoplasmic body and desmin-related myopathies. Muscle Nerve 1999,22:1122-1125.

30. Chapon F, Viader F, Fardeau M, Tome F, Daluzeau N, Berthelin C, ThenintJP, Lechevalier B. Myopathie familiale avec inclusions de type "corps cytoplasmiques» (ou «spheroides») revelee par une insuffisance respiratoire. Rev Neurol (Paris) 1989;145:460-465.

31. Corbett MA, Robinson CS, Dunglison GF, Yang N,JoyaJE, Stewart AW, Schnell C, Gunning PW, North KN, Hardeman EC. A mutation in the alpha-tropomyosin (slow) affects mus­cle strength, maturation and hypertrophy in a mouse model for nemaline myopathy. Hum Mol Genet 2001;10:317-328.

32. Cui X, De Vivo I, Slany R, Miyamoto A, Firestain R, Cleary ML. Association of SET domain and myotubularin-related proteins modulates growth control. Nat Genet 1998;18:331-337.

33. Currie S, Noronha M, Harriman D. "Minicore" disease. In: Abstracts of papers presented at the Third International Congress on Muscle Diseases (Newcastle upon Tyne). Am­sterdam: Excerpta Medica ICS; 1974. p 12.

34. Dalakas MC, Park K-Y, Semino-Mora C, Lee HS, Sivakumar K, Goldfarb LG. Desmin myopathy, a skeletal myopathy with cardiomyopathy caused by mutations in the desmin gene. N EnglJ Med 2000;342:770-780.

35. Danon MJ, Giometti CS, Manaligod JR, Swisher C. Sequen­tial muscle biopsy changes in a case of congenital myopathy, Muscle Nerve 1997;20:561-569.

36. De Angelis MS, Palmucci L, Leone M, Doriguzzi C. Centro­nuclear myopathy: clinical, morphological and genetic char­acters. J Neurol Sci 1991;103:2-9.

37. De Bleecker JL, Engel AG, Erti BB. Myofibrillar myopathy with abnormal foci of desmin positivity. II. Immunocyto-chemical analysis reveals accumulation of multiple other proteins. J Neuropathol Exp Neurol 1996;55:563-577.

38. De Bleecker JL, Erti BB, Engel AG. Patterns of abnormal protein expression in target formations and unstructured cores. Neuromuscul Disord 1996;6:339-349.

39. de Boode WP, Semmekrot BA, ter Laak HJ, van der Burgt CJAM, DraaismaJMT, Lommen EJP, Sengers RCA, van Wijk-HoekJM. Myopathology in patients with a Noonan pheno-type. Acta Neuropathol (BerI) 1996;92:597-602.

40. De Cauwer H, Heystens L, Martin J-J. Central core disease. Neuromuscul Disord 2002;12:588-595.

41. de Gouyon BM, Zhao W, Laporte J, Mandel J-L, Metzenberg A, Herman GE. Characterization of mutations in the myotu-bularin gene in twenty six patients with X-linked myotubular myopathy. Hum Mol Genet 1997;6:1499-1504.

42. Donner K, Ollikainen M, Ridanpaa M, Christen H-J, Goebel HH, de Visser M, Pelin K, Wallgren-Pettersson C. Mutations in the P-tropomyosin (TPM2) gene—a rare cause of nema­line myopathy. Neuromuscul Disord 2002;12:151-158.

43. Edstrom I,, Thornell L-E, Eriksson A. A new type of hered­itary distal myopathy with characteristic sarcoplasmic bodies and intermediate (skeleton) filaments. J Neurol Sci 1980;47:171-190.

44. Edstrom L, Thornell L-E, Albo J, Landin S, Samuelsson M. Myopathy with respiratory failure and typical myofibrillar lesions. J Neurol Sci 1990;96:211-228.

45. Engel AG, Gomez MR, Groover RV. Multicore disease—a recently recognized congenital myopathy associated with multifocal degeneration of muscle fiber. Proc Mayo Clin 1971;46:666-681.

46. Engel AG. Myofibrillar myopathy. Ann Neurol 1999;46:681-683.

47. Fanazapir L, Dalakas MC, Cyran F, Cohn G, Epstein ND. Missense mutations in the P-myosin heavy-chain gene cause central core disease in hypertrophic cardiomyopathy. Proc Nati Acad Sci USA 1993:90:3993-3997.

48. Fardeau M, Godet-GuillainJ, Tome FMS, Collin H, Gaudeau S, Boffety C. Vernant P. Une nouvelle affection musculaire familiale, definie par 1'accumulation intra-sarco-plasmique

d'un materiel granulo-filamentaire dense en microscopie electronique. Rev Neurol (Paris) 1978;134:411-425.

49. Fardeau M, Vicart P, Caron A, Chateau D, Chevalay M, Collin H, Chapon F, Duboc D, Eymard B, Tome FMS, Du-pret JM, Paulin D, Guicheney P. Myopathie familiale avec surcharge en desmine, sous forme de materiel granulo-fila­mentaire dense en microscopie electronique, avec mutation dans le gene de 1'aB-cristalline. Rev Neurol (Paris) 2000;156:497-504.

50. Fardeau M, Romero NB, Ferreiro A, Leroy |P, Chevallay M, Monnier N, Laing N. Recent advances in molecular genetics. Congenital myopathies: towards a reappraisal of their nosog-raphy. Acta Myol 2002;21:68.

51. Ferreiro A, Estournet B, Chateau D, Romero NB, Laroche C, Odent S, Toutain A, Cabello A, Fontan D, dos Santos HG, Haenggeli C-A, Bertini E, Urtizberea J-A, Guicheney P, Fardeau M. Multi-minicore disease-searching for bound­aries: phenotype analysis of 38 cases. Ann Neurol 2000;48:745-757.

52. Ferreiro A, Fardeau M. Multi-minicore disease. Neuromus-cul Disord 2002;12:60-68.

53. Ferreiro A, Monnier N, Romero NB, Leroy J-P, Bonnemann C, Haenggeli C-A, Straub V, Voss WD, Nivoche Y,Jungbluth H, Lemainque A, Voit T, LunardiJ, Fardeau M, Guicheney P. A recessive form of central core disease, transiently pre­senting as multi-minicore disease, is associated with a ho-mozygous mutation in the ryanodine receptor type 1 gene. Ann Neurol 2002;51:750-759.

54. Fidzianska A, Goebel HH, Osborn N, Lenard HG, Osse G, Langenbeck U. Mallory body-like inclusions in a hereditary congenital   neuromuscular   disease.   Muscle   Nerve 1983;6:195-200.

55. Fidzianska A, Ryniewicz B, Barcikowska M, Goebel HH. A new familial congenital myopathy in children with desmin and dvstrophin reacting plaques. J Neurol Sci 1995;131:88-95.

56. Fidzianska A, Drac H, Kaminska AM. Familial inclusion body myopathy with desmin storage. Acta Neuropathol (Beri) 1999;97:509-514.

57. Figarella-Branger D, Calore EE, BoucrautJ, Bianco N, Ro-ugon G, PellissierJF. Expression of cell surface and cytoskel-eton developmentally regulated proteins in adult centro-nuclear myopathies. J Neurol Sci 1992;109:69-76.

58. Galloway PG, Perry G, Gambetti P. Hirano body filaments contain actin and actin-associated proteins. J Neuropathol Exp Neurol 1987;46:185-199.

59. Gearing M, Juncos JL, Procaccio V, Gutekunst C-A, Marino EM, Gyure KA, Ono S, Santoianni R, Krawiecki NS, Wallace DC, Wainer BH. Aggregation of actin and cofilin in identical twins with juvenile-onset dystonia. Ann Neurol 2002;52:465-476.

60. Gerdes AM, Petersen MB, Schroder HD, Wuiff K, Brondum-Nielsen K. Congenital myopathy with fiber type dispropor­tion: a family with a chromosomal translocation t(10;17) may indicate candidate gene regions. Clin Genet 1994;45:11-16.

61. Goebel HH, Gillen HW, Merritt AD. Autosomal dominant "spheroid body myopathy." Muscle Nerve 1978;1:14-26.

62. Goebel HH, Schloon H, Lenard HG. Congenital myopathy with cytoplasmic bodies. Neuropediatrics 1981;12:166-180.

63. Goebel HH, Meinck HM, Reinecke M, Schimrigk K, Mieike U. Centronuclear myopathy with special consideration of the adult form. Eur Neurol 1984:23:425-434.

64. Goebel HH, Lenard HG. Congenital myopathies. In: Row­land LP, DiMauro S, editors. Handbook of clinical neurol­ogy, Vol 18(62). Amsterdam: Elsevier Science; 1992. p 331-367.

65. Goebel HH, Voit T, Warlo I.Jacobs K,Johannsen U, Muller CR. Immunohistologic and electron microscopic abnormal­ities of desmin and dystrophin in familial cardiomyopathy and myopathy. Rev Neurol (Paris) 1994;150:452-459.

66. Goebel HH. Congenital myopathies. Semin Pediatr Neurol 1996;3:152-161.

67. Goebel HH, Fardeau M. Familial desmin-related myopathies and cardiomyopathies—from myopathology to molecular and clinical genetics. Neuromuscul Disord 1996:6:383-388.

68. Goebel HH, Fidzianska A. Classification of congenital myop­athies. In: Lane RJM, editor. Handbook of muscle disease. New York: Marcel Dekker; 1996. p 165-175.

69. Goebel HH, Anderson JR, Hiibner C, Oexle K, Warlo I. Congenital myopathy with excess of thin myofilaments. Neu­romuscul Disord 1997;7:160-168.

70. Goebel HH, D'Agostino AN, Wilson J, Cole G, Foroud T, Roller D, Farlow M, Azzarelli B, Muller J. Spheroid body myopathy revisited. Muscle Nerve 1997;20:1127-1136.

71. Goebel HH, Fardeau M. Desminopathies. In: Emery AEH, editor. Diagnostic criteria for neuromuscular disorders, 2nd ed. London: Royal Society of Medicine Press; 1997. p 75-79.

72. Goebel HH, Anderson JR. Structural congenital myopathies (excluding nemaline myopathy, myotubular myopathy and desminopathies). Neuromuscul Disord 1999;9:50-57.

73. Goebel HH, Warlo I. Gene-related protein surplus myopa­thies. Mol Genet Metab 2000;71:267-275.

74. Goebel HH, Warlo IAP. Progress in desmin-related myopa­thies. Child Neurol 2000;15:565-572.

75. Goebe) HH, Warlo IAP. Surplus protein myopathies. Neuro­muscul Disord 2001;! 1:3-6.

76. Goebel HH, Halbig LE, Goldfarb L, Schober R, Albani M, Neuen-Jacob E, Voit T. Reducing body myopathy with cyto­plasmic bodies and rigid spine syndrome: a mixed congen­ital myopathy. Neuropediatrics 2001;32:196-205.

77. Goebel HH. Congenital fibre type disproportion. In: Karpati G, editor. Structural and molecular basis of skeletal muscle diseases. Basel: ISN Neuropath Press; 2002. p 130-131.

78. Goebel HH, Borchert A. Protein surplus myopathies and other rare congenital myopathies. Semin Pediatr Neurol 2002;9:160-170.

79. Goebel HH, Laing NG. Actinopathies. In: Karpati G, editor. Structural and molecular basis of skeletal muscle diseases. Basel: ISN Neuropath Press; 2002. p 62-64.

80. Goebel HH, Laing NG. Nemaline myopathies. In: Karpati G, editor. Structural and molecular basis of skeletal muscle diseases. Basel: ISN Neuropath Press; 2002. p 74-77.

81. Goldfarb LG, Park K-Y, Cervenakova L, Gorokhova S, Lee H-S, Vasconcelos 0, Nagle JW, Semino-Mora C, Sivakumar K, Dalakas MC. Missense mutations in desmin associated with familial cardiac and skeletal myopathy. Nat Genet 1998;19:402-403.

82. Gommans IMP, van Engelen BGM, ter Laak HJ, Brunner HG, Kremer H, I.ammens M, Vogels OJM. A new phenotype of autosomal dominant nemaline myopathy. Neuromuscul Disord 2002;12:13-18.

83. Goudeau B, Dagvadorj A, Rodrigues-Lima F, Nedellec P, Casteras-Simon M, Ferret E, Langlois S, Goldfarb L, Vicart P. Structural and functional analysis of a new desmin variant causing desmin-related myopathy. Hum Mutat 2001;I8:388-396.

84. Guiraud-Chaumeil C, Vincent MC, I.aporte J, Fardeau M, Samson F, MandelJ-L. A mutation of the MTM1 gene inval­idates a previous suggestion of nonallelic heterogeneity in X-linked myotubular myopathy. AmJ Hum Genet 1997;60:1542-1544.

85. Gurgel-Giannetti J, Reed U, Bang ML, Pelin K, Donner K, Marie SK, Carvalho M, Fireman MAT, Zantoneli E, Oliveira ASB, Zatz M, Wallgren-Pettersson C, Labeit S, Vainzof M. Nebulin expression in patients with nemaline myopathy. Neuromuscul Disord 2001;11:154-162.

86. Halbig L, Gutmann L, Goebel HH, Brick JF, Schochet S. Ultrastructural pathology in emetine-induced myopathy. Acta Neuropathol (Beri) 1988;75:577-582.

87. Hammans SR, Robinson DO, Moutou C, Kennedy CR, Den­nis NR, Hughes PJ, Ellison DW. A clinical and genetic study of a manifesting heterozygote with X-linked myotubular my­opathy. Neuromuscul Disord 2000;10:133-137.

88. Head MW, Hurwitz L, Kegel K, Goldman JE. aB-crystallin regulates intermediate filament organization in situ. Neuro-report 2000; 11:361-365.

89. Helliwell TR, Green ART, Green A, Edwards RHT. Heredi­tary distal myopathy with granulofilamentous cytoplasmic inclusions containing desmin, dystrophin and vimentin. J Neurol Sci 1994;124:174-187.

90. Hopf NJ, Goebel HH. Experimental emetine myopathy: en­zyme histochemical, electron microscopic, and immunomor-phological studies. Acta Neuropathol (Beri) 1993;85:414-418.

91. Horowitz SH, Schmalbruch H. Autosomal dominant distal myopathy with desmin storage: a clinicopathologic and elec-trophysiologic study of a large kinship. Muscle Nerve 1994;17:151-160.

92. Houlden H, King RHM, Wood NW, Thomas PK, Reilly MM. Mutations in the 5' region of the myotubularin-related pro­tein 2 (MTMR2) gene in autosomal recessive hereditary neuropathv with focally folded myelin. Brain 2001;124:907-915.

93. Ikezoe K, Yan C, Momoi T, Imoto C, Minami N, Ariga M, Nihei K, Nonaka I. A novel congenital myopathy with apo-ptotic changes. Ann Neurol 2000;47:531-536.

94. Ilkovski B, Cooper ST, Nowak K, Ryan MM, Yang N, Schnell C, DurlingJ, Roddick LG, Wilkinson I, Kornberg AJ, Collins KJ, Wallace G, Gunning P, Hardeman ED, Laing NG, North KN. Nemaline myopathy caused by mutations in the muscle a-skeletal-actin gene. AmJ Hum Genet 2001 ;68:1333-1343.

95. Imoto C, Kimura S, Kawai M, Nonaka I. Nebulin is normally expressed in nemaline myopathy. Acta Neuropathol (Beri) 1999;97:433-436.

96. Ishibashi-Ueda H, Imakita M, Yutani C, Takahasi S, Yazawa K, Kamiya T, Nonaka I. Congenital nemaline myopathy with dilated cardiomyopathy. Hum Pathol I990;21:77-82.

97. Jerusalem F, Ludin H, BischoffA, Hartmann G. Cytoplasmic body neuromyopathy presenting as respiratory failure and weight loss. J Neurol Sci 1979;41:1-9.

98. JohnstonJ], Kelley RI, Crawford TO, Horton DH, Agarwala R, Koch T, Schaffer A, Francomano CA, Biesecker LG. A novel nemaline myopathy in the Amish caused by a mutation in troponin Tl.J Hum Genet 2000;67:814-821.

99. Jungbluth H, Sewry CA, Brown SC, Nowak KJ, Laing NG, Wallgren-Pettersson C, Pelin K, Manzur AY, Mercuri F,, Dubowitz V, Muntoni F. Mild phenotype of nemaline myop­athy with sleep hypoventilation due to a mutation in the skeletal muscle a-actin (ACTA1) gene. Neuromuscul Disord 2001;11:35-40.

100. Jurkat-Rott K, McCarthy T, Lehmann-Horn F. Genetics and pathogenesis of malignant hyperthermia. Muscle Nerve 2000;23:4-17.

101. KaplanJ-C, Fontaine B. Neuromuscular disorders: gene lo­cation. Neuromuscul Disord 2002;12:214-223.

102. Karpati G, editor. Structural and molecular basis of skeletal muscle diseases. Basel: ISN Neuropath Press; 2002.312 p.

103. Kerst B, Mennerich D, Schueike M, Stoltenburg-Didinger G, von Moers A, Gossrau R, van Landeghem FKH, Speer A, Braun T, Hubner C. Heterozygous myogenic factor 6 muta­tion associated with myopathy and severe course of Bccker muscular dystrophy. Neuromuscul Disord 2000,10:572-577.

104. Kuntzer T, Lobrinus JA, Dumand M, Janzer RC, Borgous-slavsky, Davis MR, Laing NG. Genotype/phenotype correla­tion in an autosomal-dominant congenital myopathy with cores and rods associated with a novel C13910T mutation in the ryanodine receptor (RYR1) gene. ) Neurol Sci 2002;199(Suppl 1):S18.

105. Lacolley P, Challande P, Boumaza S, Cohuet G, Laurent S, Boutouyrie P, GrimaudJ-A, Paulin D, LamaziereJMD, Li Z. Mechanical properties and structure of carotid arteries in mice lacking desmin. Cardiovasc Res 2001;51:178-187.

106. Laing NG, Majda BT, Akkari PA, Layton MG, Mulley JC, Phillips H, Haan EA, White SJ, Beggs AH, Kunkel LM, Groth DM, Boundy KL, Kneebone CS, Blumberg PC, Wilton SD, Speer MC, Kakulas BA. Assignment of a gene (NEM1) for autosomal dominant nemaline myopathy to chromosome 1. AmJ Hum Genet 1992;50:576-583.

107. Laing NG, Wilton SC, Akkari PA, Dorosz S, Boundy K, Kneebone C, Blumbergs P, White S, W^atkins H, Love DR, Haan E. A mutation in the a tropomyosin gene TPM3 asso­ciated with autosomal dominant nemaline myopathy. Nat Genet 1995:9:75-79.

108. Lammens M, Moerman P, FrynsJP, Lemmens , van de Kamp GM, Goemans N, Dom R. Fetal akinesia sequence caused by nemaline myopathy. Neuropediatrics 1997;28:116-119.

109. Lamont P, Davis M, Mastaglia F, Van Engelen B, Lammens M, Gommans I, Kremer H, Laing N. Adult-onset dominant myopathy with nemaline rods, unstructured cores and desmin on muscle biopsy, linked to chromosome 15q22. J Neurol Sci 2002;199(Suppl 1):S104.

110. Laporte J, Hu IJ, Kretz C, Mandel J-L, Kioschis P, CoyJF, Klauck SM, Poustka A, Dahl N. A gene mutated in X-linked myotubular myopathy defines a new putative tyrosine phos-phatase family conserved in yeast. Nat Genet 1996;13:175-182.

111. LaporteJ, Guiraud-Chaumeil C, Vincent M-C, Mandel J-L, Tanner SM, Liechti-Gallati S, Wallgren-Pettersson C, Dahl N, Kress W, Bolhuis PA, Fardeau M, Samson F, Bertini E, and members of the ENMC International Consortium on Myo­tubular Myopathy. Mutations in the MTM1 gene implicated in X-linked myotubular myopathy. Hum Mol Genet 1997;6:1505-1511.

112. LaporteJ, Biancalana V, Tanner SM, Kress W, Schneider V, Wallgren-Pettersson C, Herger F, Buj-Bello A, Blondeau F, Liechti-Gallati S, Mandel J-L. MTM1 mutations in X-linked myotubular myopathy. Hum Mutat 2000;15:393-409.

113. LaporteJ, Blondeau F, Buj-Bello A, Mandel J-L. The myotu-bularin family: from genetic disease to phosphoinositide metabolism. Trends Genet 2001;! 7:221-228.

114. LaporteJ, Kress W, MandeIJ-L. Diagnosis of X-linked myo­tubular myopathy by detection ofmyotubularin. Arm Neurol 2001:50:42-46.

115. Li M, Dalakas MC. Abnormal desmin protein in myofibrillar myopathies caused by desmin gene mutations. Desmin pro­tein in myofibrillar myopathies. Ann Neurol 2001;49:532-536.

116. Li Z, Colucci-Gyon E, Pincon-Raymond M, Mericskay M, Pournin S, Paulin D, Babinet C. Cardiovascular lesions and skeletal myopathy in mice lacking desmin. Dev Biol 1996;175:362-366.

117. Liu HM, Gumbinas M. Axonal filamentous spheroids asso­ciated with cardiomyopathy with "targetoid fibers." Neurol­ogy 1974;24:547-554.

118. Lobrinus )A, Janzer RC, Kuntzer T, MatthieuJ-M, Pfend G, GoyJ-J, BogousslavskyJ. Familial cardiomyopathy and distal myopathy with abnormal desmin accumulation and migra­tion. Neuromuscul Disord 1998;8:77-86.

119. Lomen-Hoerth C, Simmons MI-, DeArmond SJ, Layzer RB. Adult-onset nemaline myopathy: another cause of dropped head. Muscle Nerve 1999;22:1146-1150.

120. LoweJ, McDermott H, Pike I, Spendlove I, Landon M, Mayer RJ. aB crystallin expression in non-lenticular tissues and selective presence in ubiquitinated inclusion bodies in hu­man disease. J Pathol 1992;166:61-68.

121. Lynch PJ, TongJ, Lehane M, Mallet A, Giblin L, HeffronJJ, Vaughan P, Zafra G, MacLennan DH, McCarthy TV. A mu­tation in the transmembrane/luminal domain of the ryano­dine receptor is associated with abnormal calcium release channel function and severe central core disease. Proc Nati Acad Sci USA 1999;96:4164-4169.

122. MacLennan DH, LokeJC. Malignant hyperthermia and cen­tral core disease associated with defects in Ca²⁺ channels of the sarcotubular system. In: Karpati G, editor. Structural and molecular basis of skeletal muscle diseases. Basel: ISN Neu­ropath Press; 2002. p 99-102.

123. Manzur AY, Sewry CA, ZiprinJ, Dubowitz V, Muntoni F. A severe clinical and pathological variant of central core dis­ease with possible autosomal recessive inheritance. Neuro-muscul Disord 1998;8:467-473.

124. Martin JJ, Bruyland M, Busch HF, Farriaux JR, Krivosic 1, Ceuterick C. Pleocore disease. Multi-minicore disease and focal loss of cross striations. Acta Neuropathol (Beri) 1986;72:142-149.

125. Martinsson T, Darin N, Kyllerman M, Oldfors A, Hallberg B, WahlstromJ. Dominant hereditary inclusion-body myopathy gene (IBM3) maps to chromosome region 17pl3.1. Am J Hum Genet 1999;64:1420-1426.

126. MateerJE, Farrell BJ, Chou SS, Gutmann L. Reversible ipe­cac myopathy. Arch Neurol 1985;42:188-190

127. McCarthy TV, Quanc KA, Lynch PJ. Ryanodine receptor mutations in malignant hyperthermia and central core dis­ease. Hum Mutal 2000;15:410-417.

128. Meier C, Voellmy W, Gertsch M, Zimmermann A. Geissbii-hIerJ. Nemaline myopathy appearing in adults as cardiomy-opathy. Arch Neurol 1984;41:443-445.

129. Melberg A, Oldfors A, Blomstrom-Lundqvist C, Stalberg E, Carlsson B, Larsson E, Lidell C, Eeg-Olofsson KE, Wikstrom G, Henriksson KG, Dahl N. Autosomal dominant myofibril-lar myopathy with arrhythmogcnic right vcntricular cardio-myopathy linked to chromosome lOq. Ann Neurol 1999; 46:684-692.

130. Michele DE, Albayya FP, MetzgerJM. A nemaline myopathy mutation in the alpha-tropomyosin causes defective regula­tion of striated muscle force production. J Clin Invest 1999; 104:1575-1581.

131. Milner DJ, Wcitzer G, Tran D, Bradley A, Capetanaki Y. Disruption of muscle architecture and myocardial degener­ation in mice lacking desmin. J Cell Biol 1996;134:1255-1270.

132. Misra AK, Menon NK, Mishra SK. Abnormal distribution of desmin and vimentin in myofibers in adult onset myotubular myopathy. Muscle Nerve 1992;15:1246-1252.

133. Monnier N, Romero NB, LeralcJ, NivocheY, Qi D, MacLen-nan DH, Fardau M, Lunardi J. An autosomal dominant congenital myopathy with cores and rods is associated with a neomutation in the RYR1 gene encoding the skeletal muscle ryanodine receptor. Hum'Mol Genet 2000:9:2599-2608.

134. MoraczewskaJ, Greenfield N), Liu Y, Hitchcock-DeGrcgori SE. Alteration of tropomyosin function and folding by a nemaline myopathv-causing mutation. Biophys J 2000;79:3217-3225.

135. Mrak RE, Lange B, Brodsky MC. Broad A bands of striated muscle in Leber's congenital amaurosis: a new congenital myopathy? Neurology 1993;42:838-841.

136. Mrak RE, Griebel M, Brodsky MC. Broad A band disease: a new, benign congenital myopathy. Muscle Nerve 1996;19:587-594.

137. Muller HD, Vielhaber S, Brunn A, SchroderJM. Dominantly inherited myopathy with novel tubular aggregates contain­ing 1-21 tubulofilamentous structures. Acta Neuropathol (Beri) 2001;102:27-35.

138. Miiller-HockerJ, Schafcr S, Mendel B, Lochmiiller H, Pon-gratz D. Nemaline cardiomyopathy in a young adult: an ultraimmunohistochemical study and review of the litera­ture. Ultrastruct Pathol 2000;24:407-416.

139. Munoz-Marmol AM, Strasser G, Isamat M, Coulombe PA, YangY, Roca X, Vela E, MateJL, Coil), Fernandez-Figueras MT, Navas-Palacios ]j, Ariza A, Fuchs E. A dysfunctional desmin mutation in a patient with severe generalized myop­athy. Proc Nati Acad Sci USA 1998;95:11312-11317.

140. Nakano S, Engel AG, Waclawik AJ, Emslie-Smith AM, Busis NA. Myofibrillar myopathy with abnormal foci of desmin positivity. I. Light and electron microscopy analysis of 10 cases. ) Neuropathol Exp Neurol 1996;55:549-562.

141. Nakano S, Engel AG, Akiguchi I, Kimura J. Myofibrillar myopathy. III. Abnormal expression of cyclin-dependent ki-nases and nuclear proteins. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56:850-856.

142. Nicolao P, Xiang F, Gunnarsson L-G, Giometto B, Edstrom L, Anvret M, Zhang Z. Autosomal dominant myopathy with proximal weakness and early respiratory muscle involvement maps to chromosome 2q. Am ) Hum Genet 1999;64:788-792.

143. North KN, Beggs AH. Deficiency of a skeletal muscle isoform of ff-actinin (a-actinin-3) in merosin-positive congenital muscular dystrophy. Neuromuscul Disord 1996;6:229-235.

144. North KN, Laing NG, Wallgren-Pettersson C, and the ENMC International Consortium on Nemaline Myopathy. Nema­line myopathy: current concepts. J Med Genet 1997;34:705-713.

145. North KN, Yang N, Wattanasirichaigoon D, Mills M, Easteal S, Beggs AH. A common nonsense mutation results in a-ac­tinin-3 deficiency in the general population. Nat Genet 1999;21:353-354.'

146. Nowak K, Wattanasirichaigoon D, Goebel HH, Wilce M, Pelin K, Donner K, Jacob R, Hiibner C, Oexle K, Anderson JR, Verity CM, North KN, lannaccone ST, Muller CR, Nurn-berg P, Muntoni F, Sewry C, Hughes I, Sutphen R, Lacson AG, Swoboda KJ, Vigneron J, Wallgren-Pettersson C, Beggs AH, Laing NG. Mutations in the skeletal muscle n-actin gene in patients with actin myopathy and nemaline myopathy. Nat Genet 1999;23:208-212.

147. Oldfors A, Darin N, Martinsson T. Autosomal dominant myosin heavy chain IIa myopathy. In: Karpati G, editor. Structural and molecular basis of skeletal muscle diseases. Basel: ISN Neuropath Press; 2002. p 85-87.

148. Osborn M, Goebel HH. The cytoplasmic bodies in a congen­ital myopathy can be stained with antibodies to desmin, the muscle-specific intermediate filament protein. Acta Neuro­pathol (Beri) 1983;62:149-152.

149. Park K-Y, Dalakas MC, Semino-Mora C, Lee H-S, Litvak S, Takeda K, Ferrans VJ, Goldfarb LG. Sporadic cardiac and skeletal myopathy caused by a de novo desmin mutation. Clin Genet 2000;57:423-429.

150. Park KY, Dalakas MC, Goebel HH, Ferrans VJ, Semino-Mora C, Litvak S, Takeda K, Goldfarb LG. Desmin splice variants causing cardiac and skeletal myopathy. J Med Genet 2000; 37:851-857.

151. Pelin K, Hilpela P, Donner K, Sewry C, Akkari PA, Wilton SD, Wattanasirichaigoon D, Bang M-L, Centner T, Hanefeld F, Odent S, Fardeau M, Urtizberea JA, Muntoni F, Dubowitz V, Beggs AH, Laing NG, Labeit S, de la Chapelle A, Wall­gren-Pettersson C. Mutations in the nebulin gene associated with autosomal recessive nemaline myopathy. Proc Nati Acad Sci USA 1999;96;2305-2310.

152. Perng MD, Claims L, van den IJssel P, PrescottA. Hutcheson AM, Quinlan RA. Intermediate filament interactions can be altered by HSP27 and aB-crystallin. J Cell Sci 1999;! 12:2099-2112.

153. Pcrng MD, Muchowski PJ, van den IJssel P, Wu GJ, Hutcheson AM, Clark Jl, Quinlan RA. The cardiomyopathy and lens cataract mutation in alphaB-crystallin alters its pro­tein structure, chaperone activity, and interaction with inter­mediate filaments in vitro. J Biol Chem 1999;274:33235-33243.

154. Prelle A, Moggio M, Comi GP, Gallanti A, Chcccarelli N, Bresolin N, Ciscato P, Fortunato F, Scarlato C... Congenital myopathy associated with abnormal accumulation of desmin and dystrophin. Neuromuscul Disord 1992;2:169-175.

153. Prelle A, Rigoletto C, Moggio M, Sciacco M, Comi GP, Ciscato P, Fagiolari G, Rapuzzi S, Bignotti V, Scarlato G. Asymptomatic familial hyperCKemia associated with desmin accumulation in skeletal muscle. J Neurol Sci 1996;140:132-136.

156. Quane KA, HealyJMS, Keating KE, Manning BM, Couch FJ, Palmucci LM, Doriguzzi C, Fagerlund TH, Berg K, Ording H, Bendixen D, Mortier W, Liny U, Muller CR, McCarthy TV'. Mutations in the ryanodine receptor gene in central core disease and malignant hyperthermia. Nat Genet 1993;5:51-55.

157. Rappaport L, Contard F, Samuel JL, Delcayre C, Marotte F, Tome F, Fardeau M. Storage of phosphorylated desmin in a familial myopathy. FEBS Lett 1988;231:421-425.

158. Reichmann H, Goebel HH, Schneider C, Toyka KV. Familial mixed congenital myopathy with rigid spine phenotype. Muscle Nerve 1997;20:411-417.

159. Ricoy JR, Cabello A, Goizueta G. Myopalhy with multiple minicorc.J Neurol Sci 1980;48:81-92'.

160. Ryan MM, Schnell C, Strickland CD, Shield LK, Morgan G, lannaccone ST, Laing NG, Beggs AH, North KN. Nemaline myopathy: a clinical study of 143 cases. Ann Neurol 2001;50:312-320.

161. Saavedra-Matiz CA, Chapman NH, Wijsman EM, Horowitz SH, Rosen DR. Linkage of hereditary distal myopathy with desmin accumulation to 2q. Hum Hered