Новые критерии, улучшающие диагностику синдрома Барде-Бидля: результаты популяционного исследования.

 
New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedle syndrome: result of a population survey

P.L. Beales, N. Elcioglu, A.S. Woolf, D. Parker, F.A. Flinter.

J. Med. Genet. 1999; 36:437-446

 Синдром Барде-Бидля (СББ) - аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся пигментным ретинитом, постаксиальной полидактилией, ожирением центрального типа, умственной отсталостью, гипогонадизмом и дисфункцией почек (1,2). Диагностика заболевания осложняется наличием клинической вариабельности как в пределах одной семьи, так и между семьями. Для получения более четких диагностических критериев болезни авторы статьи исследовали выборку, состоящую из 109 пациентов с СББ и их родственников, проживающих в Великобритании. Авторы обнаружили новые диагностические признаки – неврологичекие симптомы, речевые и языковые нарушения, особенности поведения, лицевой диморфизм и аномалии зубов, и предлагают использовать их для ранней диагностики СББ.

Методы

Был использован подробный вопросник, охватывающий все детали онтогенетического развития, особенности фенотипа и сроки появления симптомов заболевания. Опрошены все члены семьи, включая родителей и здоровых сибсов.

Пациенты отобраны через Общество Лоуренса-Муна-Барде-Бидля Великобритании и регистр госпиталя. Для отбора больных использовали диагностические критерии, предложенные Schachat и Maumenee (10) и предполагающие наличие четырех из пяти признаков синдрома: пигментной дегенерации сетчатки, умственной отсталости, ожирения, полидактилии и гипогонадизма.

Результаты. В выборку вошли 109 пациентов в возрасте от 2-х до 60 лет, 47 женщин и 62 мужчины. Основная часть (95%) имела европеоидное происхождение. В родственном браке были рождены 8% пациентов, что отличается от данных других авторов (1, 13, 14). Средний вес при рождении составил 3370 грамм (разброс 2050-5400). Большинство беременностей протекали без осложнений. Пренатальная и постнатальная смертность не превышала популяционную. Средний возраст установления диагноза приходился на 9 лет, тогда как регистрация первых аномалий на 3 года жизни.

Обсуждение. СББ генетически гетерогенное заболевание, сцепленное с четырьмя картированными локусами – BBS1 (11q13) (4), BBS2 (16q22) (5), BBS3 (3р13) (6), BBS4 (15q21) (7). Вовлечение локуса BBS1 отмечено приблизительно у 45% европеоидных семей (8)

Облигатные критерии.

Заболевания глаз. Одним из достоверных признаков синдрома является пигментный ретинит (таблица 1), который обнаружен у 102 (93%) больных. У семи пациентов отсутствие данного признака авторы объясняют юным возрастом (младше 8 лет). Начинаясь, в среднем, в девятилетнем возрасте, пигментный ретинит быстро прогрессирует и в течение семи лет приводит к слепоте (8,13). Средний возраст развития слепоты составляет 15,5 лет (8-43).

До изменения сетчатки у многих детей развивается миопия или страбизм, и это должно настораживать в отношении диагноза СББ при наличии других признаков. Кроме того, у больных зарегистрированы астигматизм, катаракта, цветовая слепота, атрофия зрительного нерва, отек и дегенерация макулы. Изменения электроретинограммы выявляют у 90% больных, однако, диагностическую значимость они имеют только после 10 летнего возраста.

 Таблица 1. Частота встречаемости облигатных признаков при СББ.

Дефекты конечностей. Полновесным диагностическим признаком синдрома является полидактилия. Добавочные пальцы, по крайней мере, на одной из конечностей, обнаружены при рождении у 69 % больных. В большинстве случаев они были полностью сформированы и расположены с латеральной стороны кисти или стопы. Постаксиальная полидактилия на всех четырех конечностях обнаружена у 23 (21%), только на руках – у девяти (8%), и только на стопах у 23 (21%).

Интересно, что полидактилия обнаружена у 16-ти здоровых сибсов пациентов, в то время как сами пациенты не имели этого признака. Также в паре монозиготных близнецов только у одного обнаружена постаксиальная полидактилия на трех конечностях. Эти наблюдения показывают, что механизм эмбрионального развития конечностей сложен и контролируется многими средовыми и генетическими факторами.

Короткие, широкие пальцы обнаружены у 51 (46%) пациента. У многих отмечена клинодактилия V и сандалевидная щель. У 9 пациентов была неполная синдактилия, в основном между II-III пальцами. Суждение о брахидактилии во многих случаях носило субъективный характер, и ее истинная частота может быть определена только в ходе антропометрического измерения (17).

Вес и рост. Средний рост мужчин 1,73 м (SD 0.1) (разброс 1,57-1,90 м), средний рост женщин -1,62 м (SD 0.13) (разброс 1,27-1,91 м). Средний рост пациентов не отличался от среднего популяционного.

Вес 72% больных, находящихся в постпубертатном периоде, был избыточен (BMI >25 кг/м²). У 52% избыток BMI > 30 кг/м², у 16% свыше 40 кг/м². Средний BMI у пациентов мужского пола был 31,5 кг/м² (SD 5.7), у пораженных женщин 36,6 кг/м² (SD 8.1). У всех осмотренных избыточность подкожно-жирового слоя отмечена на теле и проксимальных отделах конечностей. Отличие в оценке частоты встречаемости ожирения у больных с СББ может быть объяснено использованием разных подходов к измерению этого параметра (1, 13).

Образование. Трудности обучения зафиксированы у 62% больных. Половина из них посещала специализированные школы для детей с трудностями усвоения материала и снижением зрения (1, 16). Многие пациенты имеют плохую кратковременную память, но прекрасную долговременную, у некоторых пациентов обнаруживают талант к математике и устному счету. Несколько пациентов продолжили образование после окончания средней школы и трое получили университетское образование.

Умственное развитие. Умственная отсталость отмечена у 55 пациентов (50%), задержка моторного развития - у 42% и задержка речевого развития - у 47 %.

Аномалии мочевой системы. Мочевая система обследована у 57 больных. У 35% использовано УЗИ, у 40% - изотопная ренография, у 14% - внутривенная пиелография. У 26 пациентов обнаружены следующие аномалии: одиночные и сообщающиеся кисты паренхимы почек (6/57), дольчатая почка (7/26), дисплазия почек (3/57), односторонняя агенезия почки (2/57), камни почек (1/57), пузырно-мочеточниковый рефлюкс с пиелонефритом (5/57), обструкция мочевого пузыря (2/57), гидронефроз (2/57), подковообразная почка (1/57) и эктопия почки (1/57).

Шесть пациентов страдали ХПН, четверым проведена трансплантация почки (18).

У 10% обнаружено неполное опорожнение мочевого пузыря, и недержание мочи, очевидно, нейрогенной природы, так как эти признаки сочетались со спастикой нижних конечностей различной степени выраженности (19).

Другие признаки.

Неврологические и моторные нарушения. При неврологическом осмотре четырех пациентов из двух семей выявлена гипотония средней выраженности со слабостью связочного аппарата скелетных мышц, вальгусной деформацией коленей и суставными болями. Другие двое пациентов страдали медленно прогрессирующей спастической параплегией, более свойственной больным с синдромом Лоуренса-Муна, но наличие у них полидактилии исключало данный диагноз.

Сорок три пациента (40%) имели признаки атаксии и нарушенной координации, у 36 (33%) обнаружены аномалии походки. Среди пациентов часто встречаются нарушения при исследовании диадохокинеза и пробы на мимопопадание (79%). У десяти пациентов, сделавших КТ/МРТ мозга, обнаружены структурные аномалии мозжечка.

Прогрессирующая спастическая параплегия и слабость дистальных  групп мышц характерна для синдрома Лоуренса-Муна, при котором также наблюдается пигментный ретинит, умственная отсталость и гипогонадизм (3, 19-23). Возможно, что СББ и синдром Лоуренса-Муна являются аллельными формами одного и того же заболевания, названного ранее синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля.

Поведение. У больных с СББ отмечали особенности поведения в виде эмоциональной незрелости, всплеска эмоций, разочарованности, лабильности поведения (1,13) и скудности рассуждений. Двое пациентов отличались обсессивным и обсессивно-компульсивным поведением с частыми движениями типа « мытья рук » или паническими атаками, пятеро страдали депрессией и двое – шизофренией. У нескольких пациентов отмечена тенденция к избеганию прямого взгляда, у многих – трудности абстрактного мышления. Некоторые дети отличались гиперактивностью и дефицитом внимания, в то время как другие были послушны, внимательны к интересующим их объектам. Взрослые пациенты часто несдержанны и не способны адекватно реагировать на социальные реплики.

Дефекты речи. Нарушения речи, требующие лечения, обнаружены у 59 пациентов (54%). Голос отличался высоким тембром. Движения губ и неба были не координированы. Речь медлительная с носовым оттенком голоса, с множественными нарушениями артикуляции, перестановкой слогов и слов, пропуском последнего слова или звука.

Общение и понимание было затруднено. Дети аккуратно повторяли предложения и затруднялись правильно интерпретировать сказанное.

Слух. Потеря слуха отмечена у 23 (21%) больных. В 20 случаях она была кондуктивной и ассоциировалась с хроническим отитом. Трое страдали сенсоневральной тугоухостью неизвестной этиологии.

Аномалии зубов, впервые были описаны при СББ в 1960 году (24), наиболее полно анализированы позже (25-27). Чаще других встречаются гиподонтия, уменьшение размера зубов, гипоплазия эмали, короткие корни, утолщение мандибулярного тела. В данном исследовании аномалии зубов обнаружены у 29 (27%) пациентов. Наряду с этим авторы отметили, что у больных с СББ часто встречается арковидное небо, которое выявлено у 89% осмотренных пациентов (40/45).

Астма. В данной выборке астма наблюдалась у 28 больных (25%). Диагноз астмы ставился в том случае, если регулярно применялись бронхолитики. Предварительно авторы сообщали о наличии астмы у 24% пациентов, заболевание которых было сцеплено с локусом BBS1 (8). Частота бронхиальной астмы у пациентов с СББ в три раза превышает популяционную (28). Возможно, локус BBS1 играет роль в гиперчувствительности бронхов.

Лицевые признаки. Авторы выделили подгруппу пациентов с аналогичными чертами лица – глубоко посаженными глазами, гипертелоризмом, антимонголоидным разрезом глаз, уплощенной носовой перегородкой, вывернутыми вперед ноздрями, выступающим носогубным треугольником, длинным фильтром и тонкой верхней губой. У многих пациентов с СББ отмечен высокий, выступающий лоб, а у взрослых мужчин - раннее облысение.

Гипогонадизм у мужчин был почти универсальным (у 60 из 62-х), в то время как крипторхизм обнаружен у 8 пациентов (13%). Все осмотренные взрослые имели развитые вторичные половые признаки. Средний возраст менархе у женщин 13,8 лет. В большинстве случаев отмечены нерегулярные циклы. Трое пораженных женщин (2,7%) родили нормальных здоровых детей. Мужчины, обычно, инфертильны из-за первичной несостоятельности гонад, однако, двое из обследованной выборки имели детей.

Врожденные пороки сердца отмечены у восьми пациентов, у трех – стеноз аорты, у трех – открытый артериальный проток и у двух неспецифическая кардиомиопатия.

Сахарный диабет, инсулин независимый обнаружен у семи больных (6%). Сахарный диабет, более характерен для синдрома Альстрема (недавно картирован в 2р12) при котором также встречается пигментная дистрофия сетчатки, ожирение, сенсоневральная глухота, но отсутствует полидактилия (1,31).

Родственники.

Croft и Swift (11) утверждают, что среди носителей гена СББ чаще встречается ожирение, гипертензия и заболевания почек.

Ожирение у родителей считалось признаком облигатного носительства (11, 12), однако авторы данной статьи не обнаружили повышенной частоты этого признака среди носителей мутантного гена.

Аномалии почек. Интригующей является повышенная частота дисгенезий/агенезий почек. Популяционная частота односторонней агенезии почки составляет 0,1% (37). В данном исследовании частота агенезии составила 1,6% (5 из 123 сибсов), что в 16 раз выше. У родителей также в одном случае обнаружена односторонняя агенезия одной из почек с недостаточностью функции другой, в другом случае - дупликация тазовой почки и мочеточника. Трое сибсов страдали пузырно-мочеточниковым рефлюксом.

Опухолью возрастной группы 37-52 года является аденокарцинома почки. Риск ее развития в общей популяции после 55 лет составляет 1:1041 (35). Три случая из 180 в данной выборке отражают 17-кратное повышение популяционного риска.

Основываясь на этих наблюдениях, авторы утверждают, что облигатные носители гена и сибсы должны быть обязательно обследованы для исключения опухолей почек и врожденных пороков развития мочевого тракта.

Заключение.

Поиск по Medline показал, что с 1966 года опубликовано 325 статей, посвященных синдромам Лоуренса-Муна и Барде-Бидля, в том числе обзорные статьи Green et al. (1), Schachat и Maumenee (10), Klein и Ammann (13), Bell (14). Авторы данной статьи провели еще одно наиболее исчерпывающее исследование пациентов и сделали следующие выводы.

В юном возрасте диагностика СББ несколько затруднена из-за медленного развития таких признаков как пигментный ретинит и почечная дисфункция. Кроме того, у пациентов с СББ встречаются другие изменения, не характерные для данного синдрома, например, множественные пигментные невусы, болезнь Гиршпрунга (32-34), гиперподвижность суставов, множественные дислокации локтя или колена, остеоартрит нижних конечностей.

Родственники больных – родители и сибсы, нуждаются в прицельном исследовании структуры и функций мочевыводящей системы, с целью исключения врожденных пороков развития, аденокарциномы и нарушения функции почек.

Авторы предлагают новую схему диагностики СББ, предполагающую дифференциальную диагностику с синдромом Лоуренса-Муна (таблица 2), а также схему для первичного обследования и последующего динамического наблюдения пациентов (таблица 3).

Таблица 2. Модифицированные диагностические критерии.

Для диагноза необходимо наличие четырех облигатных признаков или трех облигатных и двух факультативных.

Облигатные признаки:

Пигментная дегенерация сетчатки

Полидактилия

Ожирение

Трудности обучения

Гипогонадизм у мужчин

Аномалии почек

Факультативные признаки:

Задержка речевого развития/нарушение речи

Страбизм/катаракта/астигматизм

Брахидактилия/синдактилия

Отставание психического развития

Полиурия/полидипсия (нефрогенный несахарный диабет)

Атаксия/нарушение координации

Невыраженная спастичность, особенно, нижних конечностей

Сахарный диабет

Тесно посаженные зубы/гиподонтия/короткие корни/высокое арковидное

небо

Левосторонняя гипертрофия желудочков/врожденные пороки сердца

Фиброз печени

Таблица 3. Исследования, рекомендуемые при наблюдении больных с синдромом  Барде-Бидля

Необходимые:

Электроретинография/вызванные зрительные потенциалы

УЗИ почек

Внутривенная пиелография или сканирование

ЭКГ и ЭХО-КГ

Исключение синдрома Прадера-Вилли путем ДНК-диагностики

Возможные:

КТ/МРТ мозга /почек

Электроэнцефалография

Установление уровня образования

Регистрация слепоты

Консультация логопеда

Каждые шесть месяцев: анализ мочи

Ежегодно:

Измерение давления крови

Определение уровня мочевины и креатинина

ЛИТЕРАТУРА

1 Green JS, Parfrey PS, Harriett JD, et al. The cardinal mani­festations of Bardet-Biedl syndrome, a form of Laurence-Moon-Biedl syndrome. N Engl J Med 1989,321:1002-9.

2 Harnett JD, Green JS, Cramer BC, et al. The spectrum of renal disease in Laurence-Moon-Biedl syndrome. N Engl J Med 1988,319:615-18.

3 Laurence JZ, Moon RC. Four cases of "retinitis pigmentosa" occurring in the same family, and accompanied by general imperfections of development. Ophlhalmol Rev 1866,2:32-41.

4 Leppert M, Baird L, Anderson KL, et al. Bardet-Biedl syn­drome is linked to DNA markers on chromosome 11 q and is genetically heterogeneous. Nat Genet 1994,7:108-12.

5 Kwitek-Black AE, Carmi R, Duyk GM, et al. Linkage of Bardet-Biedl syndrome to chromosome 16q and evidence for non-allelic genetic heterogeneity. Nat Genet 1993,5:392-6.

6 Sheffield VC, Carmi R, Kwitek-Black A, et al. Identification of a Bardet-Biedl syndrome locus on chromosome 3 and evaluation of an efficient approach to homozygosity mapping. Hum Mol Genet 1994,3:1331-5.

7 Carmi R, Rokhlina T, Kwitek-Black AE, et al. Use of a DNA pooling strategy to identify a human obesity syndrome locus on chromosome 15. Hum Mol Genet 1995,4:9-13.

8 Beales PL, Warner AM, Hitman GA, et al. Bardet-Biedl syndrome: a molecular and phenotypic study of 18 families. J Med Genet 1997,34:92-8.

9  Bruford EA, Riise R, Teague PW, el al. Linkage mapping in 29 Bardet-Biedl syndrome families confirms loci in chromosomal regions llql3, 15q22.3-q23, and 16q21. Genomics  1997,41:93-9.

10  Schachat AP, Maumenee IH. Bardet-Biedl syndrome and related disorders. Arch   Ophlhalmol 1982,100:285-8.

11  Croft JB, Swift M. Obesity, hypertension, and renal disease in relatives of Bardet-Biedl  syndrome sibs. Am J Med Genet 1990,36:37-42.

12   Croft JB, Morrell D, Chase CL, et al. Obesity in heterozygous carriers of the gene for the  Bardet-Biedl syn­drome. Am J Med Genet 1995;5S:12-15.

13   Klein D, Ammann F. The syndrome of Laurence-Moon-Bardet-Biedl and allied diseases in Switzerland. Clinical, genetic and epidemiological studies. J Neurol Sci 1969,9:479-513.

14 Bell J. The Laurence-Moon syndrome. In: Penrose LS, ed. The treasury of human  inheritance. Cambridge: Cambridge University Press, 1958:51-96.

15 Bergsma DR, Brown KS. Assessment of ophthalmologic, endocrinologic and genetic findings in the Bardel-Biedl syndrome. Birth Defects 1975,11:132-6.

16 Riise R, Andreasson S, Borgastrom MK, et al. Intrafamilial variation of the phenotype in  Bardet-Biedl syndrome. BrJ Ophthalmol 1997,81:378-85.

17 Young TL, Woods MO, Parfrey PS, et al. Canadian Bardet-Biedl syndrome family reduces the critical region of BBS3 (3p) and presents with a variable phenotype. Am J Med Genet  1998,78:461-7.

18 Hurley RM, Dery P, Norady MB, et al. The renal lesion of the Laurence-Moon-Biedl  syndrome. J Pediatr 1975,87:206-9.

19 Nyska M, Mozes G, Howard C, et al. Quadriparesis in the Laurence-Moon-Biedl-Bardet   syndrome: case report. Paraplegia 1991,29:350-4.

20 Hauser C, Rojas C, Roth A, et al. A patient with features of both Bardet-Biedl and Alstrom  syndromes. Eur J Pediatr 1990,149:783-5.

21 Rizzo JFD, Berson EL, Lessell S. Retinal and neurologic findings in the Laurence-Moon-Bardet-Biedl phenotype. Ophthalmology 1986,93:1452-6.

22 Escallon F, Trabouisi El, Infante R. A family with the Bardet-Biedl syndrome and diabetes  mellitus. Arch Ophthalmol 1989,107:855-7.

23 Hutchinson J. On retinitis pigmentosa and allied affections, as illustrating the laws of heredity.  Ophlhalmol Rev 1882,1:2-7.

24 Magnusson B. Polysyndactylia and dental malformation. Odont Tidskr 1960,68:386-93.

25 Kobrin JL, Ternand CL, Knobloch WH, et al. Dental abnormalities as a component of the Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome. Ophthal Paediatr Genet 1990,11:299-303.

26 Lofterod B, Riise R, Skuseth T, et al. Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome. Nord Med 1990,105:146-8.

27 Borgstrom MK, Riise R, Tornqvist K, et al. Anomalies in the permanent dentition and other oral findings in 29 individuals with Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome. J Oral Pathol  Med 1996;25:86-9.

28 Cookson WO, Sharp PA, Faux JA, ct al. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhini­tis and chromosome 11q. Lancet 1989,1:1292-5.

29 Nadjmi B, Flanagan MJ, Christian JR. Laurence-Moon-Biedl syndrome, associated with multiple genitourinary tract anomalies. Am J Dis Child 1969,117:352-6.

30 Mehrotra N, Taub S, Covert RF. Hydrometrocolpos as a neonatal manifestation of the Bardet-Biedl syndrome. Am J Med Genet 1997,69:220.

31 Collin GB, Marshall JD, Cardon LR, et al. Homozygosity mapping of Alstrom syndrome to chromosome 2p. Hum Mol Genet 1997,6:213-19.

32 Maeda T, Okazaki K, Tachibana M, et al. A case ofHirschs-prung's disease associated with Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome. Jpn J Gastroenterol 1984,81:912-16.

33 Isiek I, Kucukoduk S, Erkan D, et al. Bardet-Biedl syndrome: delayed diagnosis in a child with Hirschsprung disease. Clin Dysmorphol 1996,5:271-3.

34 Radetti G, Frick R, Pasquino B, et al. Hypothalamic-pituitary dysfunction and Hirschsprung's disease in the Bardet-Biedl syndrome. Helv Paediatr Acta 1988,43:249-52.

35 Thames Cancer Registry. Cancer in South East England 1996. London: UMDS, 1997.

36 Swift M, Reitnauer PJ, Morrell D, et al. Breast and other cancers in families with ataxia-telangiectasia. N Engl J Med 1987;316:1289-94.

37 Kiprov DD, Colvin RB, McCluskey RT. Focal and segmental glomerulosclerosis and porteinuria associated with uni­lateral renal agenesis. Lab Invest 1982,46:275-81

                                                                            Референт – Осипова Г.Р.