Болезнь Андерсона-Фабри: клиническая манифестация и течение болезни в группе из 98 гемизиготных мужчин.

Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in cohort of 98 hemizygous males

K.D.MacDermot, A.Holmes, A.H.Miners

 J Med Genet 2001; 38:750-760

Correspondence to: Dr. MacDermot, kmacdermot@uck.rfc.ac.uk

Болезнь Андерсона-Фабри (БАФ) – второе по частоте после болезни Гоше лизосомное заболевание, сопровождающееся аккумуляцией гликосфинголипидов (1). Клиническим критерием БАФ является болевой синдром, обусловленный неврологической патологией, а также гистопатологическое обнаружение накопления липидов, которое подтверждает, что боль является результатом дегенерации нервных волокон в клетках дорзальных корешков ганглиев в сочетании с дегенерацией аксонов на пути проведения боли (2,3). Накопление липидов является результатом генетического дефекта одного из лизосомных ферментов альфа-галактозидазы, который приводит к накоплению нерасщепленного субстрата прежде всего в лизосомах, вызывая увеличение их размеров, гипертрофию клеток и нарушение функции органов. Наиболее выраженным является повреждение стенок сосудов, почечных канальцев, сердечной мышцы, проводящих волокон, ганглиев и стволовых структур мозга. Важными диагностическими признаками заболевания являются наличие ангиокератомы, а также почечная недостаточность, кардиомиопатия, множественные изменения сосудов мозга, которые могут приводить к смерти (5).

Заболевание имеет Х-сцепленное наследование, то есть больными оказываются гемизиготы, лица мужского пола. Степень клинических проявлений у гомозигот – женщин - варьирует от полного отсутствия патологических признаков заболевания до выраженной симптоматики.

Особенности клинических проявлений болезни ранее оценивали по описаниям отдельных пациентов с БАФ или в небольших группах (4,5). В настоящей работе проведено исследование на большой группе из 98 пациентов, составивших регистр подтвержденных случаев БАФ Великобритании и Ирландии. Регистр существует 15 лет и содержит демографическую, клиническую, биохимическую и молекулярно-генетическую информацию о семьях с БАФ. Целью исследования является изучение этиологии болезни, ее течения, распространения, смертности, частоты встречаемости отдельных симптомов и эффективности терапии.

Средний возраст пациентов группы составил 34,8 года с 95%-конфиденциальным интервалом 31,7-37,9 года. Возраст 16 из них был менее 18 лет. Непосредственно были обследованы 50 пациентов, они оставались под наблюдением в момент написания, четверо умерло в период работы, 44 были оценены заочно с помощью информации от лечащих врачей, телефонного опроса, анкетирования и т.д.

Диагноз подтверждался констатацией дефицита активности альфа-галактозидазы в лейкоцитах. Референсный интервал активности фермента в лейкоцитах составил 33-134 нмоль/мг белка/час (n=50), у гемизигот по БАФ активность была 0,41-5,0. Исключение составили два случая с множественными клиническими признаками заболевания, активность фермента у которых была 5,8 и 12 нмоль/мг белка/час.

Ген альфа-галактозидазы был исследован во всех, за исключением одной, семьях с идентификацией мутации в данной семье (6).

В анализ смертности были включены те случаи, когда имелись  родственники, способные дать информацию о диагнозе, причине смерти пациента, времени и месте ее с последующим подтверждением данных в медицинском учреждении.

Исследование включало в себя анализ болевого синдрома (возраст начала, тяжесть, локализация, природа, интенсивность, результаты применения лекарственных средств) с помощью анкетирования пациентов. Анализ приступов ишемической болезни, сосудистой патологии, функции почек проводили с помощью информации из медицинских учреждений.

Изучение других клинических проявлений БАФ основывалось на опросе пациентов, их анкетировании, на совместной работе с практическими врачами, на статистическом анализе данных.

В сообщениях, выполненных в 1962 и 1967 гг., среднее значение продолжительности жизни пациентов с БАФ равно 41 и 42 годам (5,14). В изучаемой группе в Великобритании этот показатель у 51 пациента оказался равным 50 годам, что однако на 20 лет ниже, чем в общей популяции мужчин. В качестве причин смерти преобладают почечная недостаточность и патология сосудов мозга. Показатель смертности начинает нарастать после 35 лет, что также значительно раньше общей популяции и на что пока не оказали влияния успехи проведения почечного диализа и трансплантации почек.

Частота заболевания оценена как 1 на 366 000 лиц мужского пола, что ниже известной частоты БАФ для новорожденных, которая составляет 1:100 000 (1).

Болевой синдром, обусловленный неврологической патологией, является самым тяжелым и истощающим симптомом БАФ. Из 93 пациентов разного возраста от 4 до 61 года, от которых получена информация по этому признаку в данной группе, 81 человек испытывал боли, 77% из них испытывает боли в настоящий период. 12 пациентов не испытывали боли никогда. Средний возраст первого появления болей 4-12 лет, но есть случаи в 17 – 51 год. Боль определяют как жгучую, в кистях и стопах, или как идиосинкразическую. 29% респондентов сообщают о наличии постоянного болевого фона, а 53% называют и постоянный болевой фон, и резкие болевые приступы.

Лечение болевого синдрома обычно осуществляется с помощью антиконвульсантов и опиатов. Существенное ослабление боли ощущают при использовании дифенилгидантоина и карбамазепина (15,16). Только в 11% случаев боль прекращается с возрастом (4). Лечение болевого синдрома при БАФ является важной, не до конца решенной проблемой.

Второй характерный для БАФ симптом, ангиокератома, встречался у 71% пациентов. У 24% пациентов отмечают наличие цереброваскулярные осложнения, а патология почек – у 30% пациентов, что согласуется с ранее опубликованными данными (21,22). Частота сенсоневральной глухоты была отмечена на 78% аудиограмм, в 62% случаев выявляли утомляемость, в 56% - гипогидроз.

30% мужчин с БАФ имеют патологию почек. Появление белка в моче начинается обычно в возрасте 10-20 лет, но в материале биопсии почек, как и в васкулярных и интерстициальных клетках, накопление гликолипидов были обнаружены и ранее этого возраста (28). 83 пациентам, которые зарегистрированы в европейском регистре почечного диализа и трансплантации почек, к возрасту 38 лет был проведен диализ или пересадка почки (27)

Деменция была ассоциирована во всех случаях с цереброваскулярной патологией и транзиторными эпизодами ишемии. У 20% мужчин этой группы отмечены тревожность, депрессии (28). Приступы головокружения связывают с вестибулярными нарушениями (26).

Около 60% мужчин с БАФ, оцениваемых в данной работе, имели разнообразную патологию сердца, что согласуется с литературными данными (4,31,33). В группе из 39 пациентов кардиомиопатия была констатирована у 88%.

Желудочно-кишечная симптоматика – сильные боли в области живота, рвоты, диаррея, потеря веса, кахексия – были отмечены в более ранних исследованиях (38). В данном исследовании эти признаки были отмечены у 69% пациентов и оценены как один из основных признаков БАФ, имеющий важное диагностическое и прогностическое значение.

Другим часто встречающимся в исследовании признаком является ангиокератома (71%), а также утомляемость (62%), гипогидроз (56%), сенсороневральная потеря слуха (78%) и звон в ушах (38%).

Поскольку ангиокератома и болевой синдром отсутствовали в 5% случаев диагноза БАФ, это затрудняло клиническую диагностику болезни. В среднем возраст подтверждения диагноза БАФ путем констатации дефицита активности альфа-галактозидазы в лейкоцитах у исследуемой группы был 19,5 лет, что на 8-10 лет позже клинического обнаружения ангиокератомы и болевого синдрома. Опоздание диагноза отрицательно оценивается пациентами и родственниками.

Социальный анализ показал, что более половины пациентов никогда не женились и живут с родителями или родственниками. Настоящие данные по Великобритании дают возможность авторам полагать, что болезнь практически не влияет на уровень образования. Однако оценка занятости, впервые приведенная в данной работе, показывает наличие трудностей с работой и продвижению по службе. Сравнение качества жизни мужчин с диагнозом БАФ с таковым для общей популяции дало более низкий показатель для БАФ, даже более низкий, чем для мужчин с гемофилией (41,42).

Что касается лечения заболевания, то обнадеживают результаты, полученные замещением дефектного фермента, что позволяет уменьшить аккумуляцию Gb3 в ткани почек и сердца, стабилизировать ренальную функцию и снизить боль (8,43). Другим перспективным подходом является снижение накопления субстрата с помощью ингибиторов синтеза гликосфинголипидов (44,45). Выполненная работа позволяет авторам подчеркнуть, что, для БАФ как и для других редких метаболических болезней, становится все более важным создание регистров и работа с ними, в частности, с целью корректирования стратегии лечения.

1.Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal disordes.    JAMA 1999; 281:249-54

2 Kahn P. Anderson-Fabry disease: a histopathological study of three cases with observations on the mechanism of pro­duction of pain. J Neurol Neurosurg  Psychiatry 1973,36:1053-62.

3 Gemignani P, Marbini A, Bragaglia MM, Govoni E. Patho­logical study of the sural nerve in Fabry's disease. EurNeu-ron984; 23:173-81.

4 Desnick RJ, lonnou Y, Eng CM. Fabry disease: alpha galactosidase A deficiency.   In: Scriver CH, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular  bases of  inherited disease. New York: McGraw Hill, 1995:2741-84.

5 Wise D, Wallace HJ, Jellinek EH. Angiokeratoma corporis diffusum. Q J Med 1962;XXXI:177-212.

6 Davies ]P, Eng CM, Hill JA, Malcolm S, MacDermot K, Winchester B, Desnick RJ. Pabry disease: fourteen alpha-galactosidase A mutations in unrelated families from the United Kingdom and other European Countries. EurJ Hum Genet    1996,4:219-24.

7 Melzack R. The short-form McGill Pain Questionnaire. Pain 1987,30:191-7.

8 Eng CM, Banikazemi M, Gordon RE, Goldman M, Phelps R, Kim L, Gass A,  Winston J, Dikman S, Pallon JT, Brodie S, Stacy CB, Mehta D, Parsons R, Norton  K, O'Callaghan M, Desnick RJ. A phase 1/2 clinical trial of enzyme replacement in  Fabry disease: pharmacokinetic, substrate clearance, and safety studies. Am J Hum  Genet 2001,68:711-22.

9 Elhadad S, Melet V, Domniez T, Cosson S, Chollet D, Vedel J. Complete atrioventricular block disclosing Fabry's disease (in French)]. Arch Mal Coeur   Vasseaux 1997,90:393-7.

10 Dickey RA, Bartuska D, Bray GW, Callaway CW, Davidson ET, Feld S. AAC/ACE  position statement on the prevention, diagnosis, and treatment of obesity (1998 revi­sion). Endocr Pract 1998,4:297-310.

11 Ashton-Prolla P, Tong B, Shabbeer J, Astrin KH, Eng CM, Desnick RJ. Fabry disease: twenty-two novel mutations in the alpha-galactosidase A gene and genotype/phenotype correlations in severely and mildly affected hemizygotes and heterozygotes. J Invest Med 2000,48:227-35.

12 Desnick RJ, loannou YA, Eng CM. Alpha-galactosidase A deficiency: Pabry disease. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D, Kinzler KE, Vogelstein B, eds. The metabolic and molecular bases of inherited diseases. New York: McGraw-№11,2001:3733-74.

13 Eng CM, Resnick-Silverman LA, Niehaus DJ, Astrin KH, Desnick RJ. Nature and frequency of mutations in the alpha-galactosidase A gene that cause Fabry disease. Am J Hum Genet 1993,53:1186-97.

14 Colombi A, Kostyal A, Bracher R, Gloor F, Mazzi R, Tholen H. Angiokeratoma corporis diffusum - Fabry's disease. Helv Med Acta 1967,34:67-83.

15 Lockman LA, Hunninghake DB, Krivit W, Desnick RJ. Relief of pain of Fabry's disease by diphenylhydantoin. Neurology 1973,23:871-5.

16 Filling-Katz MR, Merrick HF, Pink JK, Miles RB, Sokol J, Barton NW. Carbamazepine in Fabry's disease: effective analgesia with dose-dependent exacerbation of autonomic dysfunction. Neurology 1989,39:598-600.

17 Gordon KE, Ludman MD, Finley GA. Successful treatment of painful crises of Fabry disease with low dose morphine. Pediatr Neurol 1995,12:250-1.

18 Hilz MJ, Stemper B, Kolodny EH. Lower limb cold exposure induces pain and prolonged small fiber dysfunc­tion in Fabry patients. Pain 2000,84:361-5.

19 Ro LS, Chen ST, Tang LM, Hsu WC, Chang HS, Huang CC. Current perception threshold testing in Fabry's disease. Muscle Nerve 1999,22:1531-7.

20 Scott LJ, Griffin JW, Luciano C, Barton NW, Banerjee T, Crawford T, McArthur JC, Tournay A, Schiffmann R. Quantitative analysis of epidermal innervation in Fabry disease. Neurology 1999,52:1249-54.

21 Mitsias P, Levine SR. Cerebrovascular complications of Fabry's disease. Ann Neurol 1996,40:8-17.

22 Grewal RP. Stroke in Pabry's disease. J Neural 1994,241:153-6.

23 Grewal RP, Barton NW. Pabry's disease presenting with stroke. Clin Neurol Neurosurg 1992,94:177-9.

24 Tedeschi G, Bonavita S, Banerjee TK, Virta A, Schiffmann R. Diffuse central neuronal involvement in Fabry disease: a proton MRS imaging study. Neurology 1999,52:1663-7.

25 Crutchfield KE, Patronas NJ, Dambrosia JM, Frei KP, Ban­erjee TK, Barton NW,   Schiffmann R. Quantitative analysis of cerebral vasculopathy in patients with Fabry    disease. Neurology 1998,50:1746-9.

26 Grewal RP. Psychiatric disorders in patients with Fabry's disease, Int J Psychiatr Med 1993,23:307-12.

27 Tsakiris D, Simpson HK, Jones EH, Briggs JD, Elinder CG, Mendel S, Piccoli G, dos SJ, Tognoni G, Vanrenterghem Y, Valderrabano F. Report on management of renal failure in  Europe, XXVI, 1995. Rare diseases in renal replacement therapy in the ERA-EDTA Registry. Nephrol Dial Trans­plant 1996;ll (suppl 7):4-20.

28 Gubler MC, Lenoir G, Grunfeld JP, Ulmann A, Droz D, Habib R. Early renal changes in hemizygous and heterozygous patients with Fabry's disease. Kidney Int 1978,13:223-35.

29 Chatterjee S, Gupta P, Pyeritz RE, Kwiterovich PO Jr. Immunohistochemical localization of glycosphingolipid in urinary renal tubular cells in Pabry's disease. Am J Clin Pathol 1984,82:24-8.

30 Sirvent AE, Enriquez R, Antolin A, Cabezuelo JB, Teruel A, Rodriguez, Ledesma JM, Gonzalez C, Reyes A. Fabry's disease presenting with oligoanuric end-Stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 1997,12:1503-5.

31 Mehta J, Tuna N, Moller JH, Desnick RJ. Electrocardiographic and vectorcardiographic abnormalities in Pabry's disease. Am Heart J 1977,93:699-705.

32 Goldman ME, Cantor R, Schwartz MF, Baker M, Desnick RJ. Echocardiographic abnormalities and disease severity in Fabry's disease. J Am Coll Cardiol 1986,7:1157-61.

33 Iwase M, Yamauchi K, Maeda M, Aoki T, Yokota M, Hayashi H, Sotobata I. Echocardiographic nndings in a case of Fabry's disease with aortic regurgitarion and complete AV block, and in his family members (in Japanese), J Cardiol 1988,18:589-98.

34 Becker AE, Schoori R, Balk AG, van der Heide RM. Cardiac manifestations of Fabry's disease. Report of a case with mitral insufficiency and electrocardiographic evidence of myocardial infarction. Am J Cardiol 1975,36:829-35.

35 Ogawa T, Kawai M, Maisui T, Seo A, Aizawa 0, Hongo K, Shibata T, Yoshida S, Okamura T, Nishikawa T, Kasajima T. Vasospastic angina in a patient with Fabry's disease who showed normal coronary angiographic findings. Jpn Circ J 1996,60:315-18.

36 Elleder M, Dorazilova V, Bradova V, Belohlavek M, Krai V, Choura M, Budesinsky M, Harzer K. Cardiocyte storage and hypertrophy as a sole manifestation of Fabry disease. Report on a case simulating hyperirophic non-obstructive cardiomyopathy. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1990,417:449-55.

37 Nagao Y, Nakashima H, Fukuhara Y, Shimmoto M, Oshima A, Ikari Y, Mori Y, Sakuraba H, Suzuki Y. Hypertrophic cardiomyopathy in late-onset variant of Pabry disease with high residual activity of alpha-galactosidase A. Clin Genet 1991,39:233-7.

38 Sheth KJ, Weriin SL, Freeman ME, Hodach AE. Gastro-intestinal structure and function in Fabry's disease. Am J Gastroenterol 1981,76:246-51.

39 Morgan SH, Rudge P. Smith SJ, Bronstein AM, Kendall BE, Holly E, Young EP, Crawfurd MD, Bannister R. The neurological complications of Anderson-Fabry disease (alpha-galactosidase A deficiency) - investigation of symp­tomatic and presymptomatic patients. Q J Med 1990;75:491-507.

40 Tsukada N, Hanu N, Oguchi K, Yanagisawa N, Tsukagoshi H, Hattori H. Fabry's disease with malocclusion and acromegalic-appearance: clinical and electromicroscopic studies (in Japanese). No to Shinkei 1980,32:311-19.

41 Miners AH, Holmes A, MacDermot KD. Assessment of health-related quality-of-life in males with Anderson Fabry disease before therapeutic intervention. Qual Life (submit­ted).

42 Miners AH, Sabin CA, Tolley KH, Jenkinson C, Kind P, Lee CA. Assessing health-related quality-of-life in individuals with haemophilia. Haemophilia 1999,5:378-85.

43 Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA III, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, Balow JE, Brady RO. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA 2001,285:2743-9.

44 Cox T, Lachmann R, Hollak C, Aerts J, van Weely S, Hrebicek M, Plait, F, Butters T, Dwek R, Moyses C, Gow I, Elstein D, Zimran A. Novel oral treatment of Gaucher's disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000,355:1481-5.

45 Abe A, Arend LJ, Lee L, Lingwood C, Brady RO, Shayman JA, Schiffmann R, Murray GJ, Treco D, Daniel P, Sellos-Moura M, Myers M, Quirk JM, Zirzpw GC, Borowski M, Loveday K, Anderson T, Gillespie F, Oliver KL, Jeffries NO, Doo E, Liang TJ, Kreps C, Gunter K, Frei K, Cruichfield K, Selden RF, Brady RO. Glycosphingolipid depletion in Fabry disease lymphoblasts with potent inhibitors of glucosylceramide synthase. Kidney Int 2000, 57:446-54.

                                                                                            Референт Кузьмичева Н.А.