Врожденная гидроцефалия: нозология и руководство по клиническому ведению и генетическому консультированию.

C.Schrander-Stumpel, J.-P.Fryns. Congenital hydrocephalus:
Nosology and guidelines for clinical approach and genetic counselling. Eur.J. Pediatr.(1998) 157,5:355-362
(e-mail: connia.schrander@gen.unimaas.nL)

Гидроцефалия-состояние характеризующееся аномальным накоплением жидкости в полости черепа, которое диагностируется путем прямого измерения давления (наложение шунта), измерением окружности черепа (на 2 стандартных отклонения выше для данного возраста и роста) или с помощью ультразвукового или компьютерного исследования (23.33.59)

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Черепно-мозговая жидкость (ЧМЖ) первично продуцируется сосудистым сплетением бокового, третьего и четвертого желудочков мозга (6), Дополнительно примерно 25% жидкости имеет внесосудистое происхождение из эндотелия капилляров паренхимы мозга. Общий объем ЧМЖ у новорожденных составляет около 50 мл (у вэрослых-150 мл), Традиционно модель гидроцефалии трактуется как дисбаланс между продуцированием и абсорбцией ЧМЖ. Современные исследования показывают, что основная роль определяется абсорбцией капиллярами мозга (26). Гемодинамический патогенез гидроцефалии (первичная и вторичная) определяется нарушением венозного оттока (обструктивная гидроцефалия) и уменьшением артериальной пульсации (сообщающаяся гидроцефалия),

Обструктивная гидроцефалия у новорожденных обычно отмечается в комбинации со стенозом водопровода. Это может быть в результате внутриутробных инфекций, кровоизлияний, травм или опухолей (например, при нейрофиброматозе 1). Примерно у 5% пациентов гидроцефалия является проявлением спектра Х-сцепленной гидроцефалии. Поражения и врожденные пороки развития задней черепной ямки ( аномалии Арнольда-Киари и Денди-Уолкера, иногда опухоли) - хорошо известные причины гидроцефалии. Сообщающаяся гидроцефалия - наиболее обычное следствие субарахноидального кровоизлияния и недоношенные дети особенно предрасположены к этому состоянию.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ЭТИОЛОГИЯ
В исследованиях 80-х годов частота врожденной и инфантильной гидроцефалии (20 недель гестации - 1 год жизни) составила 0.12-2.5 на 1000 живорожденных и мертворожденных (22.46.61.63). В группе детей из Швеции с гидроцефалией пренатального начала - токсоплазмоз являлся наиболее важной причиной (22); в группе перинатального и постнатальго начала - преобладали кровоизлияния у недоношенных детей. Дефекты невральной трубки отмечались в 25-30% (62.69) и около 25% имели аномальный кариотип (62). Ассоциированные аномалии были обнаружены в 70-80% случаев, причем основная их часть диагностировалась только после рождения (62) и 20-40% этих аномалий являлись внечерепными.

НЕСИНДРОМАЛЬНЫЕ ФОРМЫ ГИДРОЦЕФАЛИИ (Табл.1)
Гидроцефалия может быть частью дефекта невральной трубки, Полигенное наследование хорошо документировано для несиндромальных форм. Обструктивная гидроцефалия, вследствии стеноза водопровода или как часть более широкого спектра пороков ЦНС, также может иметь генетическую основу. Менее известна роль наследственности при врожденной сообщающейся гидроцефалии у недоношенных в результате субарахноидальных кровоизлияний.

Табл.1 Несиндромальные формы врожденной гидроцефалии

X-сцепленная гидроцефалия со спектром МАSA (Mental retardation, Aphasia, Shuffing gait, Adducted thumbs ) или L1 спектр.
Х-сцепленная гидроцефалия со стенозом Сильвиевого водопровода - наиболее обычная генетическая форма врожденной гидроцефалии (МсКusick 307000) с частотой примерно 1:30 000. что соответствует приблизительно 2% новорожденных с несиндромальными формами гидроцефалии (20) или 25% новорожденных мальчиков с гидроцефалией (12). В среднем эта патология составляет около 5% среди детей с несиндромальной формой врожденной гидроцефалии. Клиническая вариабельность значительна от внутриутробной летальности до выживания с наличием умственной отсталости, спастической параплегией и приведенных первых пальцев кисти (21,57). Приведенные к центру ладони первые пальцы кисти - характерный клинический симптом, который встречается у 50% новорожденных мальчиков, Стеноз водопровода - не постоянный признак этой патологии (41.67,76), Описаны многие врожденные аномалии нервной системы; агенезия или дисгенеэия мозолистого тела. гипоплазия ствола мозга, и отсутствие пирамидного тракта (70.76) . Двустороннее отсутствие пирамид - важный и почти патогномоничный признак на аутопсии и при томографическом исследовании (14), Анализ сцепления в семьях определил локус как Xq28 (34.71) . У выживших детей с этим состоянием отмечается клиника сходная с синдромом МАSА (МсКusick 303350). По-видимому, часть случаев X-сцепленной агенезии мозолистого тела является проявлением этого состояния,которое авторы предлагают называть L1 спектром или X-сцепленной гидроцефалией/МАSА спектром.

Мутации гена, кодирующего молекулу нейронов L1. ответственны как за синдром МАSА. так и за Х-сцепленный стеноз водопровода (38,53.75), Молекула L1 представляет собой "суперсемейство" адгеэивных клеточных иммуноглобулинов участвующих в процессах миграции нейронов, роста и регенераций нерных клеток (30,40.44.49.60.72.73). L1 экспрессируется в головном мозге и периферической нервной системе. Вероятно. L1 играет основную роль в формировании пирамид и кортикоспинального тракта (38), Ген. кодирующий L1 состоит из 28 экзонов в пределах 15 kb геномной ДНК. При исследовании более 130 семей определено более 40 мутаций этого гена. практически каждая семья имеет свою ("приватную") мутацию. Описаны практически все виды мутаций. но наиболее частая - missense (38),

Определение мутации у пробанда и у его матери (это наблюдается примерно в 35% семей) делает возможным пренатальную диагностику. Мутации DE NOVO редки, но известно, по крайней мере. два таких случая (35. наблюдение авторов). Для генетического консультирования важно, что на сегодня нет данных о возможности генетической гетерогенности Х-сцепленной гидроцефалии (38).

Аутосомно-рецессивная гидроцефалия.
Известно только несколько наблюдений врожденной гидроцефалии у сибсов разного пола с данными о кровном родстве родителей (1.5.15.48,56.64,66.77)

СИНДРОМАЛЬНЫЕ ФОРМЫ ГИДРОЦЕФАЛИИ (Табл.2)
Гидроцефалия может быть признаком различных синдромов и хромосомных аномалий (4.47.55). Наиболее частые хромосомные синдромы: трисомии 13.18, 9(р) и триплоидия (моэаицизм).

Табл.2 Синдромальные формы вр.гидроцефалии

КЛИНИЧЕСКИЙ ПОДХОД
В течении беременности гидроцефалия плода возникает с частотой 1 на 2000 беременностей (69), Многоводие возникает примерно в 30% случаев и часто является единственным симптомом патологии.

Частота фетальной смерти составляет 24%. неонатальной 17% (61), Наличие сопутствующих аномалий ухудшает прогноз и требует проведения цитогенетического исследования. Частота хромосомных аберраций колеблеться от 20% до 30% (62). В двух исследованиях,где гидроцефалия диагностировалась пренатально у плодов (13,31), смерть во время родов отмечалась в 10%, неонатальная смерть в течении первых 24 часов - в 20% случаев, смерть после 24 часов и до возраста 28 дней - в 6% случаев, а смерть после 28 дней жизни - в 5% случаев,25% плодов было абортировано. Из выживших (около 25%) у 40% детей индекс психо-моторного развития (Bayley mental or Stanford-Binet scores) превышал 80, у 14% детей составлял 65-80% и у 45% детей - менее 65 (31).

ПОВТОРНЫЙ РИСК РОЖДЕНИЯ РЕБЕНКА С ГИДРОЦЕФАЛИЕЙ
После рождения ребенка с гидроцефалий вероятность повторения этой патологии в семье зависит от этиологии заболевания (Табл.3) и колеблется от минимального возвратного риска (менее 1%) до высокого (50%) при моногенной форме (2,12,28,32,68).

Таблица 3. Возвратные риски при врожденной гидроцефалии

примечание: 0%* - возвратный риск в результате новой мутации у ребенка

References

• 1. Abdul-Karim R, Iliya F, Iskander G (1964) Consecutive hydrocephalus. Report of 2 cases. Obstet Gynecol 24:376-378
• 2. Adams С, Johnston WP, Nevin NC (1982) Family study of congenital hydrocephalus. Dev Med Child Neurol 24:493-498
• 3. Amato M, Hiippi P, Durig P, Kaiser G, Schneider H (1990) Fetal ventriculomegaly due to isolated brain malformations. Neuropediatrics 21:130-132
• 4. Baraitser M, Winter R (1993) The London Neurology Database. Oxford Medical Press
• 5. Barros-Nunes P, Rivas F (1993) Autosomal recessive congenital stenosis of aqueduct of Sylvius. Genet Couns 4:19-23
• 6. Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM (1996) Nelson's textbook of pediatrics, 15th edn, 1683-1685. Saunders, Philadelphia
• 7. Bianchine JW, Lewis RC Jr (1974) The MASA syndrome: a new heritable mental retardation syndrome. Clin Genet 5:298-306
• 8. Bickers DA, Adams RD (1949) Hereditary stenosis of the aqueduct of Sylvius as a cause of congenital hydrocephalus. Brain 72:246-262
• 9. Boyd E, Schwartz CE, Schroer RJ, May MM, Shapiro SD, Arena JF, Lubs HA, Stevenson RE (1993) Agenesis of the corpus callosum associated with MASA syndrome. Clin Dys-morphol 2:332-341
• 10. Bradley N, Bradley M (1996) Pregnancy and maternal hydrocephalus survey. Status report: April 1996. Hydrocephalus 1:6-7
• 11. Bromley B. et al., (1991) Mild fetal lateral cerebral ventriculomegaly: clinical course and outcome. Am J obstet Gynecol 164:863-867
• 12. Burton BK (1979) Recurrence risks for congenital hydrocephalus. Clin Genet 16:47-53
• 13. Chervenak FA, Duncan C, Ment LR, Hobbins JC, McClure M, Scott D, Berkowitz RL (1984) Outcome of fetal ventriculomegaly. Lancet 1:179-181
• 14. Chow CW, Halliday JL, Anderson RMcD, Danks DM, Fortune DW (1985) Congenital absence of pyramids and its significance in genetic diseases. Acta Neuropathol (Beri) 65:313-317
• 15. Chow CW, McKelvie RMcD, Phelan EMD, Klug GL, Rogers JG (1990) Autosomal recessive hydrocephalus with third ventricle obstruction. Am J Med Genet 35:310-313
• 16. Cochrane DD, Myles ST, Nimrod C, Still DK, Sugarman RG, Wittmann BK (1985) Intrauterine hydrocephalus and ventriculomegaly: associated anomalies and fetal outcome. Can J Neurol Sci 12:51-59
• 17. Cox PM, Gibson RA, Morgan N, Breuton LA (1997) VA-CTERL with hydrocephalus in twins due to Fanconi anemia (FA): mutation in the FAC gene. Am J Med Genet 68:86-90
• 18. Cusimano MD (1992) Management of pregnant women with cerebrospinal fluid shunts. Pediatr Neurosurg 17:10-13
• 19. Donnai D, Farndon PA (1986) Walker-Warburg syndrome. J Med Genet 23:200-203
• 20. Editorial (1962) Sex linked hydrocephalus with severe mental retardation. BMJ 1:168
• 21. Edwards JH (1961) The syndrome of sex-linked hydrocephalus. Arch Dis Child 36:486-493
• 22. Fernell E, Hagberg B, Hagberg G, Wendt L von (1986) Epidemiology of infantile hydrocephalus in Sweden. I. Birth prevalence and general data. Acta Paediatr Scand 75:975-981
• 23. Fernell E, Hagberg В, Hagberg G (1987) Epidemiology of infantile hydrocephalus in Sweden. II. Origin in infants born at term. Acta Paediatr Scand 76:411-417
• 24. Friedman JM, Santos-Ramez R (1984) Natural history of X-linked aqueductal stenosis in the second and third trimesters of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 150:104-106
• 25. Fryns JP, Spaepen A, Cassiman JJ, van den Berghe H (1991) Letter to the editor. X-linked complicated spastic paraplegia, MASA syndrome and X-linked hydrocephaly due to congenital stenosis of the aqueduct of Sylvius: a variable expression of the same mutation at Xq28. J Med Genet 28:429-432
• 26. Greitz D, Hannerz J (1996) A proposed model of cerebrospinal fluid circulation: observations with radionuclide cisterno-graphy. AJNR 17:431-438
• 27. Greitz D, Greitz T, Hindmarch T (1997) A new view on the CSF-circulation with the potential for pharmacological treatment of childhood hydrocephalus. Acta Paediatr 86:125-132
• 28. Halliday J, Chow CW, Wallace D, Danks DM (1986) X linked hydrocephalus: a survey of a 20 year period in Victoria, Australia. J Med Genet 23:23-31
• 29. Harrod MJE, Friedman JM, Santos-Ramos R, Trutledge, Weinberg A (1984) Etiologic heterogeneity of fetal hydrocephalus diagnosed by ultrasound. Am J Obstet Gynecol 150:38-40
• 30. Hiavin ML, Lemmon V (1991) Molecular structure and functional testing of human LI. Genomics 11:416-423
• 31. Hoizgreve W, Feil R, Louwen F, Miny P (1993) Prenatal diagnosis and management of fetal hydrocephaly and lissen-cephaly. Child's Nerv Syst 9:408-412
• 32. Howard FM, Till K, Carter CO (1981) A family study of hydrocephalus resulting from aqueduct stenosis. J Med Genet 18:252-255
• 33. Johnson ML, Pretorius D, CleweIl W (1983) Fetal hydrocephalus: diagnosis and management. Semin Pathol 7:83-89
• 34. Jouet M, Feldman E, Tates J, Donnai D, Paterson J, Siggers D, Kenwrick S (1993) Refining the genetic localisation of the gene for X-linked hydrocephalus within Xq28. J Med Genet 30:214-217
• 35. Jouet N, Kenwrick S (1995) Gene analysis of LI neural cell adhesion molecule in prenatal diagnosis of hydrocephalus. Lancet 345:161-162
• 36. Kaepernick LA, Legius E, Higgins J, Kapur S (1994) Clinical aspects of MASA syndrome in a large family including expressing females. Clin Genet 45:181-185
• 37. Kenwrick S, lonasescu V, lohasescu G, Searby Ch, King A, Dubowitz M, Davies KE (1986) Linkage studies of X-linked recessive spastic paraplegia using DNA probes. Hum Genet 73:264-6
• 38. Kenwrick S, Jouet M, Donnai D (1996) X-linked hydrocephalus and MASA syndrome. J Med Genet 33:59-65
• 39. Kirkinen P, Serlo W, Jouppila P (1996) Long-term outcome of fetal hydrocephaly. J Child Neurol 11:189-192
• 40. Lander AD (1989) Understanding the molecules of neural cell contacts: emerging patterns of structure and function. TINS 12:189-195
• 41. Landrieu P, Ninane J, Ferriere, Lyon G (1979) Aqueductal stenosis in X-linked hydrocephalus: a secondary phenomenon? Developm Med Child Neurol 21:637-652
• 42. Landwehr JB Jr, Isada NB, Pryde PG, Johnson MP, Evans MI, Canady AI (1994) Maternal neurosurgical shunts and pregnancy outcome. Obstet Gynecol 83:134 137
• 43. Leis MT, Hernandez E, Maya D, Garza-Morales S, Garcia-Cavazos R, Diaz-Caceres AC (1996) Multidisciplinary assessment of the fetus with hydrocephalus: study protocol and results. Ginecol obstet Мех 64:154-60
• 44. Lemmon V, Farr KL, Lagenaur С (1989) Li-mediated axon outgrowth occurs via a homophilic binding mechanism. Neuron 2:1597-1603
• 45. Macias VR, Day DW, King ТЕ, Wilson G (1992) Clasped-thumb mental retardation (MASA) syndrome: confirmation of linkage to Xq28. Am J Med Genet 43:408-414
• 46. McAllister PJ (1996) Hydrocephalus. An update on incidence and cost. Hydrocephalus 1:4-5
• 47. McKusick V (1996) Catalogue of Mendelian inheritance in man. Online version
• 48. Mehne RG (1961) Three hydrocephalic newborn - each of a successive pregnancy of a white female. Arch Pediatr 78:67-71
• 49. Miura M, Asou H, Kobayashi M, Uyemura К (1992) Functional expression of a full-length cDNA coding for rat neural cell adhesion molecule LI mediates homophilic intercellular adhesion and migration of cerebellar neurons. J Biol Chem 267:10752-10758
• 50. Mulder T, Boer K, Wolf H, Zondervan HA, Kok JH (1996) Sombere prognose bij kinderen met prenataal echoscopisch vastgestelde afwijkingen van het centrale zenuwstelsel. Ned Tijdsch Geneeskd 16:140 (11)
• 51. Pinckert TL, Golbus MS (1988) Fetal surgery. Clin Perinatol 15:943
• 52. Renier D, Sainte-Rose C, Pierre-Kahn A, et al (1988) Prenatal hydrocephalus: outcome and prognosis. Child Nerv Syst 4:213
• 53. Rosenthal A, Jouet M, Kenwrick S (1992) Aberrant splicing of neural cell adhesion molecule LI mRNA in a family with X-linked hydrocephalus. Nature Genetics 2:107-112
• 54. Salonen R, Herva R (1990) Hydrolethalus syndrome. J Med Genet 27:756-759
• 55. Schinzel A (1994) The human cytogenetic database. Oxford University Press
• 56. Schokaert R,,Janssens J (1951) Hydrocephalies congenitales repetees. Bull Fed Soc Gynec Obstet 3:560-563
• 57. Schrander-Stumpel CTRM. (1995) Clinical and genetic aspects of the X-linked hydrocephalus/MASA spectrum. Thesis, Universitaire Pers, Maastricht Datawyse
• 58. Schrander-Stumpel CTRM et al., (1990) MASA syndrome: new clinical features and linkage analysis using DNA probes. J Med Genet 27:688-692
• 59. Snijders RJM, Nicolaides KH (1994) Fetal biometry at 14-40 weeks gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 4:34-48
• 60. Sonderegger P, Rathjen FG (1992) Regulation of axonal growth in the vertebrate nervous system by interactions between glycoproteins belonging to two subgroups of the immu-noglobulin superfamily. J Cell Biol 119:1387-1394
• 61. Stein SC, Feldman JG, Stewart A, et al (1981) The epidemiology of congenital hydrocephalus: a study in Brooklyn, N.Y. 1958-1976. Child Brain 8:253
• 62. Stevenson RE, Hall JG, Goodman RM (1993) Human malformation and related anomalies, first edition. Oxford University Press, Oxford
• 63. Stoll C, Alembik Y, Dott B, Roth MP (1992) An epidemiologic study of environmental and genetic factors in congenital hydrocephalus. Eur J Epidemiol 8:797-803
• 64. Teebi AS, Naguib KK (1988) Autosomal recessive non-syndromal hydrocephalus. Am J Med Genet 31:467-470
• 65. Timor-Tritsch IE, Monteagudo A, Haratz-Rubinstein N, Levine RU (1996) Transvaginal sonographic detection of adducted thumbs, hydrocephalus, and agenesis of the corpus callosum at 22 postmenstrual weeks: the MASA spectrum or LI spectrum. A case report and review of the literature. Prenat Diagn 16:543-548
• 66. Vanlieferinghen P, Chazal J, Francannet Ch, Malpuech G, Storme В (1987) Stenose congenitale de 1'aqueduct de Sylvius a transmission recessive autosomique. J Genet Hum 35:251-258
• 67. Varadi V, Csecsei K, Szeifert GT, Toth Z, Papp Z (1987) Prenatal diagnosis of X linked hydrocephalus without aquaductal stenosis. J Med Genet 24:207-209
• 68. Varadi V, Toth Z, Torok 0, Papp Z (1988) Heterogeneity and recurrence risk for congenital hydrocephalus (ventriculome-galy): a prospective study. Am J Med Genet 29:305 310
• 69. Vintzilcos AM, Ingardia CJ, Nochimson DJ (1983) Congenital Hydrocephalus: a review and protocol for perinatal management. Obstet Gynecol 62:539-549
• 70. Willems PJ, Brouwer OF, Dijkstra I. Wilmink J (1987) X-Linked hydrocephalus. Am J Med Genet 27:921-928
• 71. Willems PJ, Dijkstra I, Van der Auwerda BJ, Vits L, Coucke P, Raeymakers P, Broeckhoven С van, Consalez GG, Freeman SB, Warren ST. Brouwer OF, Brunner HG, Renier WO, van Elasen AF, Dumon JE (1990) Assignment of X-linked hydro-cephalus to Xq28 by linkage analysis. Genomics 8:867-870
• 72. Williams EJ, Doherty P, Turner G, Reid A, Hemperly JJ, Walsh FS (1992) Calcium influx into neurons can solely account for cell contact-dependent neurite outgrowth stimulated by transfected LI. J Cell Biol 119:883-892
• 73. Williams EJ, Furness J, Walsh FS, Doherty P (1994) Activation of the FGF receptor underlies neurite outgrowth stimulated LI, N-CAM, and N-Cadherin. Neuron 13:583-594
• 74. Winter RM, Davies K, Bell MV, Huson SM, Paterson MN (1989) MASA syndrome: further clinical delineation and chromosomal location. Hum Genet 82:367-70
• 75. Wong EV, Kenwrick S, Willems P, Lemmon V (1995) Mutations in the cell adhesion molecule LI cause mental retardation. Trends Neurosci 18:168-172
• 76. Yamasaki M, Arita N, Hiraga S, Izumoto S, Morimoto K, Nakatani S, Fujitani K, Sato N, Hayakawa T (1995) A clinical and neuroradiological study of X-linked hydrocephalus in Japan. J Neurosurg 83:50-55
• 77. Zlotogora J, Sagi M, Cohen T (1994) Familial hydrocephalus of prenatal onset. Am J Med Genet 49:202-204

Реф.Солониченко В.Г.