Эпидемиология и лечение митохондриальных болезней

Epidemiology and treatment of mitochondrial disorders.

P.F. Chinnery, D.M. Turnbull
Am. J. Med. Genet. (Semin. Med. Genet.) 106: 94 – 101 (2001)

Эпидемиология. Дыхательную цепь внутренней мембраны митохондрий формируют более 70 различных взаимодействующих белков, тринадцать из них кодируются митохондриальной ДНК (мтДНК), остальные синтезируются на основе транскриптов ядерных генов. Таким образом, к развитию митохондриальных болезней приводят мутации как ядерного, так и митохондриального генома [DiMauro and Schon, 2001; Munnich and Rustin, 2001; Orth and Schapira, 2001; Shoubridge, 2001; Suomalainen and Kaukonen, 2001; Triepels et al., 2001]. Частота встречаемости этих болезней зависит от многих факторов, в том числе от типа мутационных изменений и варианта клинических проявлений. Так делеции мтДНК не подлежат трансмиссии и поэтому менее распространены, чем наследуемые по материнской линии точковые мутации [Poulton et al.]. Мутация T8993G мтДНК часто является причиной тяжелой инфантильной энцефалопатии, судорог и атаксии, и родословные с передачей этой мутации немногочисленны [White et al., 1999] по сравнению с родословными, в которых сегрегирует мутация G11778A мтДНК, имеющая невысокую пенетрантность и приводящая к поражению зрительного нерва [Howell et al., 1995]. Большие родословные описаны для аутосомно-доминантной передачи мутации Ant1 ядерного генома, приводящей к множественным делециям мтДНК и хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии [Kaukonen et al., 2000; Suomalainen and Kaukonen, 2001]. Наряду с этим считают, что аутосомно-рецессивные болезни, обусловленные дефектами цитохромоксидазы с или первичными дефектами дыхательной цепи митохондрий, относительно редки [Morris et al., 1996]. Очевидно, объективные эпидемиологические данные по митохондриальным болезням могут быть получены только при исследовании популяции в целом.

Митохондриальные болезни представляют собой особую проблему для эпидемиологов, так как начало болезни имеет значительную клиническую вариабельность. До развития патогномоничных клинических симптомов, таких как офтальмоплегия и птоз, многие больные имеют неспецифические симптомы – тугоухость, кардиомиопатию, сахарный диабет и др.[Leonard and Schapira, 2000]. До недавнего времени, большинство исследований было направлено на определение частоты мутаций мтДНК у больных со специфическим фенотипом, однако в последнее время опубликованы работы по исследованию митохондриальных болезней на популяционном уровне.

Частота митохондриальных болезней среди пациентов с патогномоничными признаками болезни.Наиболее частым митохондриальным заболеванием является наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) [Chinnery et al., 2000b], которая характеризуется подострой билатеральной потерей зрения у молодых индивидов мужского пола. До наступления молекулярной эры, популяционная частота LHON оценивалась как 1:50 000. Молекулярные исследования позволили уточнить частоту заболевания на основании поиска мутаций, являющихся его причиной. LHON ассоциируется с одной из трех мутаций мтДНК: G11778A в ND4, G3460А в ND1 и T14484С в ND6 [Howell, 1997]. Mackey and Buttery [1992] сообщили, что в Австралии у 2% инвалидов по зрению была обнаружена одна из этих мутаций.

Другим, распространенным дефектом мтДНК, является мутация А3243G в гене, кодирующем тРНК лейцина [Chinnery et al., 2000b]. Получены разные оценки частоты встречаемости этой мутации среди больных сахарным диабетом – от 0,5% до 60%. Так в европейской (Северная Англия и Северная Финляндия) и японской популяции частота A3243G составляет приблизительно 1% среди всех больных сахарным диабетом. Вероятность наличия этой мутации при наследовании диабета по материнской линии оценивается разными авторами как 1,6% [Majamaa et al., 1998] и 5,5% [Kadowaki et al., 1994]. При этом развитие у больного тугоухости еще больше повышает вероятность данной мутации [Kadowaki et al., 1994]. Распространенность сахарного диабета в Западной Европе находится между 3% и 6%, при этом диабет, обусловленный мутацией A3243G, составляет 0,06% или встречается с частотой 60:100 000 индивидов популяции [Gerbitz et al., 1995].

Исследование митохондриальных болезней, основанное на изучении популяции. Для определения распространенности мутации A3243G Majamaa et al. [1998] обследовали 245201 взрослого Северной Финляндии. При этом распространенность мутации была оценена как 16,3:100 000. При анализе подгрупп установлено, что эта мутация встречается у 7,4% индивидов, страдающих нейросенсорной тугоухостью, наследуемой по материнской линии; у 6,9% индивидов моложе 45 лет с инсультом затылочной доли мозга [Majamaa et al., 1997]; и у 14% индивидов с гипертрофической кардиомиопатией.

В данной статье авторы приводят анализ выборки населения Северной Англии, сформированной на основе регистрации обращения за медицинской помощью за 10-летний период. В полученной выборке, состоящей из 1 582 584 взрослых, они идентифицировали 104 случая митохондриального заболевания, и по их расчетам распространенность дефектов мтДНК составила 12,48 на 100 000 индивидов допенсионного возраста. В ходе этого исследования также была получена относительная частота каждой мутации. Авторы статьи считают, что на распространенность отдельно взятой мутации могут влиять генетические основы и структура популяции. Например, мутация T14484C является редкой среди больных LHON в Соединенном Королевстве и Финляндии [Mackey et al., 1996], но частой в Канаде [Macmillan et al., 1998]. Это можно объяснить эффектом основателя (38), либо региональными вариациями частоты гаплотипов мтДНК, которые могут влиять на пенетрантность и экспрессивность [Howell, 1999]. Мутация A3243G является частой в Финляндии [Majamaa et al., 1997], но редкой в негроидной популяции Америки (DiMauro, персональное сообщение). На оценку частоты мутации также могут влиять принципы формирования выборки для исследования. Эпидемиологические данные могут быть пересмотрены в будущем в связи с постоянно расширяющимися знаниями о спектре клинических проявлений митохондриальной патологии.

Недавние доказательства, полученные при исследовании популяции Финляндии, подтверждают предположение о том, что дефекты мтДНК редко являются причиной болезней дыхательной цепи митохондрий у детей [Uusimaa et al., 2000]. В популяции, состоящей из 146 482 детей, за семь лет работы, Uusimaa с коллегами выявили 26 больных с дефектами окислительного фосфорилирования. Однако мутация A3243G была обнаружена только у одного больного, несмотря на высокую распространенность ее в этом регионе. Основываясь на совокупности данных всех исследований, авторы считают, что распространенность болезней дыхательной цепи митохондрий среди детей имеет тот же порядок, что и болезни мтДНК среди взрослых. Аналогичные данные получены австралийскими исследователями. Согласно их расчетам, за период наблюдения с 1987 по 1996 годы, болезни дыхательной цепи митохондрий составили 4,7:100 000 новорожденных европеоидной группы [Skladal, 2000]. С учетом возможной трансмиссии точковых мутаций мтДНК, их распространенность в популяции оценена как 11,5:100 000 населения или 1 на 8 500 человек.

Ведение больных.

Общий подход к ведению больных. Идентификация молекулярного дефекта важна не только для прогноза заболевания, но и необходима для выбора поддерживающей терапии. Например, у больных с мутацией A3243G часто развивается асимптоматическая кардиомиопатия, которая поддается традиционным методам лечения. У больных с митохондриальными болезнями, особенно обусловленными мутацией A1555G, нельзя применять антибиотики аминоглигозидного ряда из-за повышенного риска аминогликозид-индуцированной тугоухости [Estivill et al., 1998]. Внезапную смерть у больных с синдромом Керна-Сейра можно предупредить мониторингом сердечного ритма, а ранняя диагностика сахарного диабета может снизить риск микрососудистых осложнений.

Для лечения митохондриальных миопатий используют различные лекарственные вещества (таблица 1). Однако убедительные доказательства эффективности их применения до сих пор не получены. Имеются лишь отдельные сообщения о субъективном и объективном улучшении состояния. Несмотря на это, использование данных веществ теоретически обоснованно. Двойной слепой контроль был применен только для оценки действия квининовых производных убидекаринона (убиквинона, коэнзима Q10) [Bresolin et al., 1990].

Таблица 1. Лекарства, применяемые при митохондриальных болезнях.

Стратегия будущего. На линиях мышей показано, что антиоксиданты замедляют прогрессирование клинических признаков болезни [Wallace, 1999]. Исходя из центральной роли митохондрий в апоптозе [Raha and Robinson, 2001], вполне уместным для лечения могут оказаться вещества, ингибирующие работу митохондриальных пор, например аналоги циклоспорина А.

Генотерапевтические попытки ввести в клетки млекопитающих аллель мтДНК дикого типа [Kolesnikova et al., 2000; Seibel et al., 1995; Sutherland et al., 1994] пока не увенчались успехом.

Авторы данной статьи попытались изменить уровень гетероплазмии путем селективного ингибирования репликации мтДНК, несущей мутацию. Для этого они использовали сиквенс-специфические белки нуклеиновых кислот - PNAs. Эти белки ингибируют репликацию мтДНК in vitro без изменения репликации аллелей дикого типа [Taylor et al., 1997; 2000]. PNAs быстро захватываются культивируемыми клетками человека и могут быть целенаправленно доставлены в митохондрии [Chinnery et al., 1999b].

Существуют альтернативные способы изменения уровня гетероплазмии. Так олигомицин, ингибирующий синтез АТФ в митохондриях, приводит к повышению количества мтДНК дикого типа в клеточных линиях с мутацией T8993G [Manfredi et al., 1999]. Сателлитные клетки, являющиеся предшественниками мышечных клеток, почти не содержат мутантой мтДНК, и способны пролиферировать в ответ на острое повреждение мышц [Fu et al., 1996; Weber et al., 1997]. У больных с гетероплазмией мтДНК пролиферацию сателлитных клеток индуцируют продольные сокращения мышц. Это приводит к смещению нормальных митохондриальных геномов в поврежденные миофибриллы и коррекции биохимического дефекта [Clark et al., 1997; Taivassalo et al., 1999]. Эффективность этой стратеги еще не оценена.

Литература

Abe K, Fujimura H, Nishikawa Y, Yorifuji S, Mezaki T, Hirono N, Nishitani N, Karneyama M. 1991. Marked reduction in CSF lactate and pyruvate levels after CoQ therapy in a patient with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS). Acta Neurol Scand 83:356-359.

Bendehan D, Desnuelle C, Vanuxem D. 1992. -"P NMR spectroscopy and ergometer exercise test as evidence for muscle oxidative pefor-niance improvement with coenzyme Q in mitochondrial myopathies. Neurology 42:1203-1208

Uernsen PL, Gabreels FJ, Ruitenbeek W, Ham­burger HL. 1993. Treatment of complex I deficiency with riboflavin. J Neurol Sci 118:181-187.

Birky CW. 1994. Relaxed and stringent genomes:why cytoplasmic genes don't obey Mendel's laws. J Hered 85:355-365.

Bogousslavsky J, Regli F. 1987. Ischaemic stroke in adults younger than 30 years of age. Arch Neurol  44:479-482.

Bresolin N, Doriguzzi C, Ponzetto C, Angelini C, Moroni I, Castelli E, Cossutta E, Binda A, Gallanti A, Gabellini S.. 1990. Ubidecar-enone in the treatment of mitochondrial myopathies: a multi-center double-blind trial. J Neurol Sci 100:70-78.

Chinnery PF, Howell N, Andrews KM, Tunibull DM. 1999a. Mitochondrial DNA analysis: polymorphisms and pathogenicity. J Med Genet 36:505-510.

Chinnery PP, Taylor RW, Diekert K, Lill R, TurnbuU DM, Lightowlers RN. 1999b. Peptide nucleic acid delivery into human mitochondria. Gene Ther 6:1919-1928.

Chiiiiifi-y PI-, Elliot C:, C.rcrii GK, Rccs A, Coulthard A, TurnbuU DM, Griffiths TD. 2000a. The spectrum of hearing loss due to mitochondrial DNA defects. Brain 123:74-81.

Chinnery PF, Johnson MA, Wardell TM, Singh-Kler R, Hayes C, Brown DT, Taylor RW, Bindoff LA, Turnbull DM. 2000b. Epidemiology of patliogenic mitochondrial DNA mutations. Ann Neurol 48:188-193.

Clark K, BindoffLA, Lightowlers RN, Andrews RM, Griffiths PG, Johnson MA, Brierley EJ, TurnbuU DM. 1997. Correction of a mitochondrial DNA defect in human ske­letal muscle. Nat Genet 16:222-224.

Cortelh P, Montagna P, Pierangeli G, Lodi R, Barboni P, Liguori R, Carelli V, lotti, S, Zaiol P, Ludaresi E, Barbiroli B. 1997. Clinical and brain bioenergetics improve­ment with idebenone in a patient with Leber's hereditary optic neuropathy: a clinical and ^P-MRS study. J Neurol Sci 148:25-31.

Curless RG, FlynnJ, Bachynski B, GregoriosJB, Benke P, Cullen R. 1986. Fatal metabolic acidosis, hyperglycemia, and coma after steroid therapy for Kearns-Sayre syndrome. Neurology 36:872-873.

DeStefano N, Matthews PM, Ford B, Genge A, Karpati G, Arnold DL. 1995. Short-term dichloracetate treatment improves indices of cerebral metabolism in patients with mito­chondrial disorders. Neurology 45:1193— 1198.

DiMauro S, Schon EA. 2001. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Am J Med Genet (Semin Med Genet) 106.

EleffS, Kennaway NG, Buist NR, Darley-Usmar VM, Capaldi RA, Bank WJ, Chance B. 1984. 3 IP NMR study of improvement in oxidative phosphorylation by vitamins K3 and C in a patient with a defect in electron transport at complex III in skeletal muscle. Proc Nad Acad Sci USA 81:3529-3533.

Emery AEH. 1991. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases -a world survey. Neuromuscul Disord 1:19—29.

Estivill X, Govea.N. Barcelo A, Perello E, Badenas C, Romero E, Moral L, Scozzari R, D'debano L, Zevianni M, Torroni A. 1998. Familial progressive sensorineural deafness is mainly due to the mtDNA A1555G mutation and is enhanced by treatment with aminoglycosides. Am J Hum Genet 62:27-35.

Fu K, Hartien R, Johns T, Genge A, Karpati G, Shoubridge EA. 1996. A novel heteroplas-mic tRNA - mtDNA point mutation in a sporadic patient with mitochondrial encephalomyopathy segregates rapidly in muscle and suggests an approach to therapy. Hum Mol Genet 5:1835-1840.

Gerbitz K.-D, van den Ouweland JMW, Maasen JA,Jaksch M. 1995. Mitochondrial diabetes: a review. Biochem Biophys Acta 1271:253-260.

Gold R, Seibel P, Reinelt G, Schindler R, Landwehr R, Beck A, Reichmann H. 1996. Phosphorus magnetic resonance spec-troscopy in the evaluation of mitochondrial myopathies: results of a 6-month therapy study with coenzyme Q. Eur Neurol 36:191-196.

Gubbay SS, Hankey GJ, Tan NTS, FryJM. 1989. Mitochondrial encephalomyopathy with corticosteroid dependence. Med J Aust 151:100-108.

Hirano M, Ricci E, Koenigsberger MR, Defen-dini R, Pavlakis SG, DeVivo DC, DiMauro S, Rowland LP. 1992. MELAS: an original case and clinical criteria for diagnosis. Neuromuscul Disord 2:125—135.

Howell N. 1997. Leber hereditary optic neuro­pathy: mitochondrial mutations and degen­eration of the optic nerve. Vision Res 37:3495-3507.

Howell N. 1999. Human mitochondrial diseases: answering questions  and  questioning answers. Int Rev Cytol 186:49-116.

Howell N, Kubacka I, Halvorson S, Howell B, McCullough DA, Mackey D. 1995. Phylo-genetic analysis of the mitochondrial gen­omes  from  Leber  hereditary  optic neuropathy pedigrees. Genetics 140:285— 302.

Hsu CC, Chuang YH, TsaiJL,Jong HJ, Shen YY, Huang HL, Chen HL, Lee HC, Pang CY, Wei YH. 1995. CPEO and carnitine deficiency overlapping in MELAS syn­drome. Acta Neurol Scand 92:252-255.

lhara Y, Namba R, Kuroda S, Sato T, Shirabe T. 1989. Mitochondrial encephalomyopathy (MELAS): pathological study and successful therapy with coenzyme Q10 and idebe­none. J Neurol Sci 90:263-271.

Kadowaki T, Kadowaki H, Mori Y, Tobe K, . Sakuti R, Susuki Y. 1994. A subtype of diabetes mellitus associated with a mutation of mitochondrial DNA. N Engi J Med 330:962-968.

Kaukonen J, Juselius JK, Tiranti V, Kyttala A, Zevianni M, Comi GP, Keranen S, Peltonen L, Suomalainen A. 2000. Role of adenine nucleotide translocator 1 in mtDNA main­tenance. Science 289:782-785.

Kolesnikova OA, Entelis NS, Mireau H, Fox TD, Martin RP, Tarasov 1A. 2000. Suppression of mutations in mitochondrial DNA by tRNAs imported from the cytoplasm. Science 289:1931-1933.

Kurlemann G, Paetzke I, Moller H, Masur H, Schuicrer G, Wfglage J, Koch HG. 1995. Therapy of complex 1 deficiency: peripheral neuropathy during dichloracetate therapy. Eur J Pediatr 154:928-932.

Leonard JV, Schapira AVH. 2000. Mitochondrial respiratory chain disorders I: mitochondrial DNA defects. Lancet 355:299-304.

Lou HC. 1981. Correction of increased plasma pyruvate and plasma lactate levels using large doses of thiamine in a patient with Kearns-Sayre syndrome. Arch Neurol 38:598-602.

Mackey DA, Buttery RG. 1992. Leber hereditary optic neuropathy in Australia. Austr N Z J Med 20:177-184.

Mackey DA, Oostra R-J, Rosenberg T, Nikoske-lainen E, Bronte-Stewart J, Poulton J, Harding AE, Govan G, Bolhuis PA, Norby S. 1996. Primary pathogenic mtDNA mutations in multigeneration pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy. Ann J Hum Genet 59:481-485.

Macmillan C, Kirkham T, Fu K, Allison V,     Andermann E, Chitayat D, Fortier D, Gans M, Hare H, Quercia N, Zackon D, Shou­bridge EA. 1998. Pedigree analysis of French Canadian families with T14484C Leber's hereditary optic neuropathy. Neu­rology 50:417-422.

Macmillan C, Johns TA, Fu K, Shoubridge EA. 2000. Predominance of the T14484C mutation in French-Canadian families with Leber hereditary optic neuropathy is due to a founder effect. AmJ Hum Genet 66:332-335.

Majamaa K, Turkka J, Karppa M, Winqvist S, Hassinen IE. 1997. Prevalence of the base pair 3243 mutation in mitochondrial DNA in young patients with an occipital stroke. Neurology 48:A403.

Majamaa K, Moilanen JS, Uimonen S, Remes AM, Salmela PI, Karppa M, Majamaa-Voiti KAM, Rusanen H, Sorri M, Peuhkurinen KJ, Hassinen IE. 1998. Epidemiology 01 A3243G, the mutation for mitochoudri.i' encephalomyopathy, lactic acidosis, anc strokelike episodes: prevalence of the muta­tion in an adult population. Am J Hun Genet 63:447-454.

Majamma K, Turkka J, Karppa M, Winqvist S Hassinen IE. 1997. The common MELA!-mutation A3243G in mitochondrial DN/ among patients with an occipital infarct Neurology 49:1331-1334.

 Manfredi G, Gupta N, Vazquez-Memije ME Sadlock JE, Spinazzola A, De Vivo DC Schon EA. 1999. Oligomycin induces decrease in the cellular content of pathogenic mutation in the human mito chondrial ATPase6 gene. J Biol Chen 274:9386-9381.

Mashima Y, Hiida Y, Oguchi Y. 1992. Remissio of Leber's hereditary optic neuropath with idebenone [letter]. Lancet 340:368 369.

Mashima Y, Kigasawa K, Wakakura M, Oguchi '^\ 2000. Do idebenone and vitamin therap shorten the time to achieve visual recovci in Leber hereditary optic neuropathy? Neuroophthalmol 20:166-170.

Matthews PM, Ford B, Daiidurand RJ, Eidelm.i DH, D OC, Sherwin A, Karpati C Andermann F, Arnold DL. 1993. Coenzyme Q10 with multiple vitamins is generally ineffective in treatment of mitochondrial disease. Neurology 43:884-890.

 Morris AAM, Leonard JV, Brown GK, Bidouki SK, Bindoff LA, Woodward CE, Harding AE, Farrell MA, Bell JE, Mirakhur M, Turnbull DM. 1996. Deficiency of respira­tory chain complex I is a common cause  of Leigh disease. Ann Neurol 40:25—30.

Morriston PJ, Johnston WP, Nevin NC. 1995. The epidemiology of Huntington's disease in Northern Ireland. J Med Genet 32:524-530.

Mowat D, Kirby DM, Kamath KR, Kan A, Thorburn DR, Christodoulon J. 1999. Respiratory chain complex III deficiency with pruritis: a novel vitamin responsive clinical feature. J Pediatr 134:352-354.

Munnich A, Rustin P. 2001. Clinical spectrum and diagnosis of mitochondrial disorders. AmJ Med Genet (Semin Med Genet) 106.

Nagley P. Farrell LB, Gearing DP, Nero D, Meltzer S, Devenish RJ. 1988. Assembly of functional  proton-translocating ATPase complex in yeast mitochondria with cyto-plasmically synthesized subunit 8, a poly-peptide normally encoded within the organelle. Proc Nati Acad Sci USA 85:2091-2095.

NewkirkJE, Taylor RW, Howell N, Bindoff LA, Chinnery PF, Alberti KG, Turnbull DM, Walker M. 1997. Maternally inherited diabetes and deafness: prevalence in n hospital diabetic population. Diabet Med 14:457-460.

Nishikawa K, Takahashi M, Yorifuji S, Nakamura Y, Ueno S, Tarui S, Kozuka T, Nishimura T. 1989. Long-term coenzyme Q10 therapy for a mitochondrial encephalomyopathy with cytochrome c oxidase deficiency: a -^P NMR study. Neurology 39:399-403.

Odawara M, Sasaki K, Yamashita K. 1995. Prevalence and clinical characterisation of Japanese diabetes mellitus with an A-to-G mutation at nucleotide 3243 of the mitochondrial tRNA'-^¹-'""-¹ gene. J Clin Endocrmol Metab 80:1290-1294.

Ogasahara S, Nishikawa Y, Yorifuji S, Soga F, Nakamura Y, Takahashi M, Hashimoto S, Kono N, Tarui S. 1986. Treatment of Kearns-Sayre syndrome with coenzyme Q10. Neurology 36:45-53.

Ogasahara S, Engel AG, Frens D, Mack D. 1989. Muscle coenzyme Q deficiency in familial mitochondrial encephalomyopathy. Proc Nad Acad Sci USA 86:2379-2382.

Orth M, Schapira AHV. 2001. Mitochondria and degenerative disorders. Am J Med (Semin Med Genet) 106.

Otabe S, Sakura H, Shimokawa K. 1994. The high prevalence of the diabetic patients with :i mutation in the mitochondrial gene in Japan. J Clin Endocrmol Metab 79:768-771.

Papadimitiou A, Hacjigeorgiou GM, Divari R, Papagalanis N, Comi G, Bresolin N. 1996. Influence of coenzyme Q10 on total serum calcium concentration in two patients with Kearns-Sayre syndrome and hypoparathyroidism. Neuromuscul Disord 6:49—53.

Penn AM, Lee JW, Thuillier P, Wagner M, Maclure KM, Menard MR, Hall LD, Keanaway NG. 1992. MELAS syndrome with mitochondrial tRNA(Leu)(UUR) mutation: correlation of clinical state, nerve conduction, and muscle 3 IP magnetic resonance spectroscopy during treatment with nicotinamide and riboflavin. Neurol­ogy 42:2147-2152.

 Poulton J, Macaulay V, Marchington DR. 1998. Mitochondrial genetics '98: Is the bottle­neck cracked? Am J Hum Genet 62:752-757.

Raha S, Robinson BH. 2001. Mitochondria, oxygen free radicals and apoptosis. Am J Med Genet (Semin Med Genet) 106.

Rotig A, Appelkvist E-L, Geromel V, Chretien D, Kadhom N, Edery P, Ledbideau M, et al. 2000. Quinone-responsive multiple respira­tory chain deficiency due to widespread coenzyme q||) deficiency. Lancet 356:391-395.

Schon EA, Bomlla E, DiMauro S. 1997. Mitochondrial DNA mutations and patho-genesis. J Biocnerget Biomemb 29:131-149.

Seibel P, TrappeJ, Villani G, Klopstock T, Papa S, Reichmann H. 1995. Transfection of mito­chondria: strategy towards a gene therapy of mitochondri.il DNA diseases. Nucleic Acids Res 23:10-17.

Servidei S. 2000. Mitochondrial encephalomyo-pathies: gene mutation. Neuromuscul Dis­ord 10:X-XVI.

Shoffner JM, Lott MT, Voljavec AS, Souidan SA, Costigan DA, Wallace DC. 1989, Spontaneous Kearns-Sayre/chronic external ophthalmoplegia plus syndrome associated with a mitochondrial DNA deletion: a slip-replication model and metabolic ther­apy. Proc Nat Acad Sci USA 86:7952-7956.

Shoubridge EA. 2001. Cytochrome c oxidase deficiency. Am J Med Genet (Semin Med Genet) 106.

Skladal D, Bernier PP. HallidayJL, Thorburn DR. 2000. Birth prevalence of mitochondrial respiratory chain defects in children. J Inherit Metab Dis 23:138.

Sobreira C, Hirano M, Shanske S, Keller RK, Haller RG, Davidson E, Santorelli FM, Miranda AF, Bonilla E, Mojon DS, Barreira AA, King MP, D'Mauro S. 1997. Mito­chondrial encephalomyopathy with coen­zyme Q10 deficiency. Neurology 48:1238-1243.

Suomalainen A, Kaukonen J. 2001. Diseases caused by nuclear genes affecting mtDNA stability. Am J Med Genet (Semin Mod Genet) 106.

Sutherland L, Davidson J, Jacobs HT. 1994. Nuclear expression of mitochondrial genes implicated in human encephalomyopathies. Biochem Soc Trans 22:413S. Taivassalo T, Fu K, Johns T, Arnold D, Karpati G, Shoubridge EA. 1999. Gene shifting: a novel therapy for mitochondrial myopathy. Hum Mol Genet 8:1047-1052.

Tarnopolsky MA, Martin J. 1999. Creatine monohydrate increases strength in patients with neuromuscular disease. Neurology 52:854-857.

Tarnopolsky MA, Roy BD, MacDonaldJR. 1997. Randomised control trial of creatine monohydrate in patients with mitochon­drial cytopathies.  Muscle Nerve 20:1502-1509.

Taylor RW, Chinnery PF, Turnbull DM, Light-owlers RN. 1997. Selective inhibition of mutant human mitochondrial DNA replica­tion in vitro by peptide nucleic acids. Nat Genet 15:212-215.

Taylor RW, Chinnery PF, Turnbull DM, Light-owlers RN. 2000. In-vitro modification of mitochondrial function. Hum Reprod 15:79-85.

Thorburn D, Dahl HHM. 2001. Mitochondrial disorders: genetics, counseling, prenatal diagnosis and reproductive options. Am J Med Genet (Semin Med Genet) 106.

Traynor BJ, Codd MB, Corr B, Forde C, Frost E, Hardiman 0. 1999. Incidence and preva­lence of ALS in Ireland, 1995-1997: a population-based study. Neurology 52:504-509.

Triepels 1<H, van den Heuvel LP, Trijbels JM, SmeitinkJA. 2001. Respiratory chain com­plex I deficiency. Am J Med Genet (Semin Med Genet) 106.

Uusimaa J, Remes AM, Rantala H, Vianionpaa L, Herva R, Vuopala K, Nuutinen M, Majamaa K, Hassinen IE. 2000. Child­hood encephalopathies and myopathies: a prospective study in a defined population to assess the frequency of mitochondrial diseases. Pediatrics 105: 598-603. Wallace DC.  1999. Mitochondrial diseases in mouse and man. Science 283:1482-1488.

Weber K, Wilson JN, Taylor L, Brierley E, Johnson MA, Turnbul! DM, Bindoff LA. 1997. A new mtDNA mutation showing accumulation with time and restriction to skeletal muscle. Am J Hum Genet 60:373— 380.

White SL, Shanske S, McGill JJ, Mountain H, Geraghty MT, DiMauro S, Dahl H-HM, Thorburn DR. 1999. Mitochondrial DNA mutations at nucleotide 8993 show a lack of tissue of age-related variation. J Inherit Metab Dis 22:899-914.

Yanagisawa K, Uchigata Y, Sanaka M, Sakura H, Minei S, Shimizu M, Kanamuro R, Kado-waki T, Omori Y. 1995. Mutation in the mitochondrial DNA(leu) ; it posi­tion 3243 and spontaneous abortions in Japanese women attending a clinic for diabetic pregnancies. Diabetologia 38:809-815.